KR950009366B1 - 피페리딘 화합물과 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 화합물과 이의 제조방법 및 용도
본 발명은 치료학적으로 활성인 피페리딘 화합물, 이의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 신규 화합물과 포유동물의 전뇌(forebrain) 및 해마(hippocampus)의 인식기능의 자극제 및 특히 알쯔하이머(Alzheimer)병의 치료에 유용하다.
서양에서는 일반적으로 개선된 위생조건 때문에, 노인성 질환이 과거보다 현재에 더욱 보편화 되어 있고 미래에는 더욱 더 보편화될 것이다.
노인성 질환의 증상중 하나는 인식기능의 감소이다. 이 증상은 특히 알쯔하이머 병으로 알려진 병리생리학적 질환으로 알려져 있다. 이 병은 일부가 무명질(substantia innominata)로 이루어진 연수(nucleus basalis)내 무스카린 콜린성 뉴런(muscarinic cholinergic neurons)이 90%까지 감소됨으로써 유발된다. 이러한 뉴런은 전두엽 앞쪽의 피질 및 해마로 투사되어 일반적으로 해마뿐 아니라 전뇌의 인식기능(즉, 학습, 연상, 통합 및 인지)을 자극하는 효과가 있다.
비록 콜린성 뉴런이 감소하여도, 전뇌 및 해마에 있는 후시냅스성(postsynaptic) 무스카린 수용체는 여전히 존재하는 것이 알쯔하이머 병의 특징이다. 따라서 무스카린 콜린성 길항근이 알쯔하이머 병의 치료 및 노인의 인식기능을 개선하는데 유용하다.
이러한 콜린성 길항근은 아레콜린(메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피페리딘-3-카복실레이트)으로서 익히 알려져 있다.
그러나 아레콜린은 생물학적 반감기가 매우 짧으며 중추 무스카린 작용과 말초 무스카린 작용 사이에서의 구별이 작다. 더욱이 아레콜린은 유독성 화합물이다.
따라서 본 발명의 목적은 신규의 무스카린성의 콜린성 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 하기 일반식(I)의 피페리딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R3, R4및 R5중의 적어도 하나는
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
(여기서, R'는 H, C1-8-알킬, 페닐, 티에닐, 사이클로프로필, 또는 C1-3-알콕시메틸이다)이고, 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이며, R1및 R6는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이며,
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
이다.
이러한 염들의 예에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트 같은 무기 및 유기산 부가염, 또는 약제학적으로 허용되는 유사한 무기 또는 유기산 부가염이다.
본 발명은 또한 상술한 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법은 (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가
Figure kpo00006
이고, R'가 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나, (b) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가 C(=NCH)NH2이고 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬인 일반식(Ⅱ)을 형성시키고 이 화합물(Ⅱ)을 R'-COCl 또는 (R'-CO)2O와 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가
Figure kpo00007
이고, R'가 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 형성시키는 것을 포함한다.
Figure kpo00008
R'-C(=NOH)NH2(Ⅲ)
상기식에서, R1, R6및
Figure kpo00009
은 상기에 정의한 것과 같으며 R3, R4및 R5중의 하나가 (a)단계에서는 CO2H 또는 에스테르와 같은 이의 반응성 유도체이고, (b)단계에서는 CN이며 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성은3H-QNB(3H-퀴누클리디닐 벤질레이트)의 특이적 결합을 50%까지 억제할 수 있는 이들의 능력을 측정함으로써 나타낼 수 있다. 뇌 막에3H-QNB의 결합에 대한 기질의 억제효과는 무스카린 아세틸콜린 수용체에 대한 기질의 친화력을 나타낸다[참조 : Yamamura, H.I. 및 snyder, S.H. Proc. Natl. Acad. Sci. 71, 1725-29(1979)]. 이 시험을 하기와 같이 수행한다.
수컷 위스타(Wistar) 랫트(200 내지 250g)의 신선한 전뇌의 전부를 0.32M 수크로스의 용적에서 울트라-투락스 균등기(Ultra-Turrax homogeniser : 5 내지 10초)로써 균질화시킨다. 균등질의 5분 동안 4,300Xg으로 원심분리한다. 펠렛(pellet)을 버리고 상징물(supernatant)을 15분 동안 40,000Xg로 원심분리시킨다. 최종 펠렛을 50mM KH2PO4, pH 7.1(원 조직 g당 1000㎖)에서 재균질화시키고 이 조제 막 제제를 결합 검정을 위해 사용한다. 조직 현탁액의 2.5㎖에 시험용액*25㎕ 및3H-QNB 25㎕(최종 농도 1nM)를 가한다. 시료를 완전하게 교반하고 37℃에서 20분 동안 배양시킨다. 배양후, 시료를 흡입하에 GF/C 유리섬유 필터상에 직접 붓고 즉시 0℃에서 완충액 10㎖로 2회 세척하다. 비-특히 결합을 측정하기 위해 시험기질로서 아트로핀(Atropin ; 최종 농도 1㎍/㎖)을 사용해 2회 측정한다. 필터상의 방사능 양은 통상적인 액체 신틸레이션 계수기(liquid scintilation counting)로 측정한다. 특이 결합은 총 결합에서 비특이 결합을 감한 것이다.
*시험 화합물을 0.22㎎/㎖의 농도로 96% 에탄올(필요하면, 1N HCl 25㎕로 산성화시키고 5분미만 동안 증기욕 상에서 가열한다.) 10㎖에 용해시킨다. 48% 에탄올(1.1㎍/㎖, 11㎍/㎖ 및 110㎍/㎖)로 3회 희석시킨다. 검정을 반복하기 위해 10,100 및 1000㎎/㎖(최종 농도)의 농축물을 가한다. IC50의 계산전에, 특이 결합의 25 내지 75% 억제가 달성되어야만 한다.
시험치는 IC50(3H-QNB의 특이 결합을 50% 억제하는 시험 물질의 농도 ㎍/㎖)으로 나타낸다.
IC50=(사용된 시험 물질 농도)×
Figure kpo00010
상기식에서, Co는 대조군 검정에서의 특이 결합이고 Cx는 시험 검정에서 특이 결합 계산할때는 정상적인 질량-작용의 상호작용으로 추정한다)이다.
본 발명의 몇 개의 화합물을 시험하여 수득한 시험 결과는 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure kpo00011
본 발명의 화합물과 함께, 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제 및 필요할 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량의 형태로 제조할 수도 있으며, 이러한 형태에는 경구투여용으로 정제 또는 충진 캡슐과 같은 고형제, 또는 액제, 현탁제, 유제, 엘릭시르, 또는 동일 물질로 충진시킨 캡슐과 같은 액제로서 사용될 수 있으며, 직장투여용의 좌제형태 또는 비경구(피하투여도 포함)투여를 위해 멸균 주입 액제의 형태로 사용될 수도 있다. 이러한 약제학적 조성물 및 이의 단위 용량 형태는 추가의 활성 화합물 또는 활성 성분을 함유하거나 함유하지 않고, 통상적 비율로 통상적 성분을 함유할 수도 있으며, 이러한 단위 용량 형태는 사용될 예정의 일일 용량 범위와 비례하여 적합하고 효과적인 무스카린 콜린성 효능 양의 활성 성분을 함유할 수도 있다. 따라서 정제당 활성 성분 10㎎ 또는, 더욱 광범위하게는, 1 내지 100㎎의 활성 성분을 함유하는 것이 적합한 단위 용량 형태이다.
따라서 본 발명의 화합물은 통상적인 생약 조제에 따라 사람을 포함하는 포유동물에게 약제학적 제제의 제형, 예를 들면 경구 및 비경구투여를 위해 사용될 수 있다.
통상적인 부형제는 비경구 또는 장내투여를 위해 적합하며 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질이다.
이러한 담체의 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 젤라틴, 락토스, 아말로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다.
약제학적 제제는 멸균 처리될 수 있으며, 필요할 경우, 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 유화제, 삼투압작용에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색물질 등과 혼합할 수 있다.
비경구투여를 위해서는, 주입용 액제 또는 현탁제, 바람직하게는 폴리하이드록실화 피마자유 중에 용해된 활성 화합물이 포함된 수용액이 특히 바람직하다.
앰플제(Ampoule)가 통상적인 단위 용량이다.
정제, 드래기제(dragees), 또는 활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 함유하는 캡슐제, 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분으로된 담체가 경구투여용으로 특히 적합하다. 시럽제, 유사한 엘릭시르는 감미된 비히클을 사용할 수 있는 몇가지 경우에 사용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체내에서 단위 용량당 1 내지 100㎎을 포함하는 단위 형태중에 분산된다.
성인 환자에게 약제로써 투여시 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 1 내지 100㎎/일, 바람직하게는 10 내지 700㎎/일이다.
통상적인 타정법에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 하기 성분을 함유한다 :
활성 화합물 5.0㎎
락토슘 67.8㎎ 유럽 약전
아비셀TM(AvicelTM) 31.4㎎
암베라이트TM 아이알피 88(AmberliteTMIRP 88) 1.0㎎
마그네시아 스테아라스(Magnesii Stearas) 0.25㎎ 유럽 약전
높은 무사카린 콜린성 수용체 효능 활성에 기인하여, 본 발명의 화합물은, 전뇌 및 해마의 인식 기능을 자극하는데 유효한 양을 투여할 경우, 포유동물의 뇌의 인식 기능의 감소와 연관된 증상의 치료에 있어 매우 유용하다. 본 발명의 화합물의 중요한 자극 활성은 정상적인 뇌기능의 퇴화뿐 아니라 병리생리학적 질환인 알쯔하이머 병에 대해서도 활성을 갖는다. 따라서 본 발명의 화합물은 전뇌 및 해마의 인식 기능을 자극시킬 필요가 있는 대상, 예를 들면 사람을 포함하는 살아있는 동물 신체에 투여될 수 있는데, 필요할 경우, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염(예 : 보통의 또는 통상적인 어떠한 방법, 예를 들어 용액중에서 산과 함께 유리염기를 증발시켜 건조시킬 경우에 제조되는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염과 같은것)을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 대개는 동시에, 수반하여, 또는 함께 특히 바람직하게는 이의 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있는데, 이는 경구적으로, 직장으로, 또는 비경구적(피하내) 경로로, 전뇌 및 해마 자극 유효량으로 및 이의 무스카린 콜린성 수용체 효능 작용성에 기인하여 포유류의 인식 기능을 개선시키는데 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 적합한 투여 용량 범위는 투여의 정확한 경로, 투여 형태, 투여할 환자 및 환자의 체중 및 담당 진료인의 선호도 및 경험에 따른 처방에 의존하여 일일 1 내지 100㎎, 일일 10 내지 100㎎, 특히 일일 30 내지 70㎎이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 1]
1-메틸-3-(3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트 나트륨 에톡사이드[나트륨으로부터 제조(180㎎ ; 7.8mmol)]의 용액에 증류 에탄올(20㎖), 분자 시이브(5g) 및 메톡시메틸카복스아미드 옥심(832㎎ ; 8mmol)을 가한다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. 그후 아레콜린, HBr(1.0g ; 4.23mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 여과 및 진공하 증발시킨다. 이 잔사에 물(10㎖)을 가하고 혼합물을 에테르로(25㎖로 3회) 추출한다. 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 증발시킨다. 에탄올(99.9%)(5㎖)에 잔사를 용해시키고 에탄올(99.9%)(10㎖)중 옥살산(350㎎ ; 3.3mmol)의 용액을 가한다. 에테르를 첨가하여 분석적으로 순수한 생성물(융점 153 내지 154℃) 500㎎(40%)을 수득한다.
[실시예 2]
1-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸카복스아미드 옥심 대신에 아세트아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술된 것처럼 합성한다. 결정화시켜 표제 화합물(융점 159 내지 160℃)을 44% 수율로서 수득한다.
[실시예 3]
Figure kpo00012
-1-메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 대신에 디하이드로 아레콜린, HBr[참고문헌 ; Cloge et al., Br. J. Pharmac Chemother. 27. 185(1966)]를 사용하여 상기 실시예 2에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 44% 수율로서 표제화합물(융점 132 내지 133℃)을 수득한다.
[실시예 4]
Figure kpo00013
-1-메틸-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아세트아미드 옥심 대신에 프로피온 아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 3에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 33% 수율로서 분석적으로 순수한 표제 화합물(융점 145 내지 146℃)을 수득한다.
[실시예 5]
Figure kpo00014
-1-메틸-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아세트아미드 옥심 대신에 사이클로프로필카복스아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 3에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 42% 수율로서 표제 화합물(융점 108 내지 109℃)을 수득한다.
[실시예 6]
1-메틸-4-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 디하이드로 아레콜린 대신에 1-메틸-4-에톡시카보닐-피페리디늄 클로라이드[참고문헌 ; Lambrecht 및 Mutschler, Arzneimittel Forsch(Drug Res) 23, 1427(1973)]를 사용하여 상기 실시예 5에 기술된 것처럼 합성한다. 결정화시켜 50% 수율로서 표제 화합물(융점 168 내지 169℃)을 수득한다.
[실시예 7]
1-메틸-4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 사이클로프로필카복스아미드 옥심 대신에 아세트아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 6에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 53% 수율로서 표제화합물(융점 173 내지 174℃)을 수득한다.
[실시예 8]
1-메틸-4-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-피페리디늄 옥살레이트
이 화합물은 부탄아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 6에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 33% 수율로서 표제 화합물(융점 117 내지 118℃)을 수득한다.
[실시예 9]
1-메틸-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸카복스아미드 옥심 대신에 부탄아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 32% 수율로서 표제 화합물(융점 153 내지 154℃)을 수득한다.
[실시예 10]
1-메틸-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸카복스아미드 옥심 대신에 프로피온아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 25% 수율로서 표제 화합물(융점 168 내지 169℃)을 수득한다.
[실시예 11]
1-메틸-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸카복스아미드 옥심 대신에 사이클로프로필카복스아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 34% 수율로서 표제 화합물(융점 169 내지 172℃)을 수득한다.
[실시예 12]
1-메틸-3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸카복스아미드 옥심 대신에 벤즈아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 16% 수율로서 표제 화합물(융점 185 내지 186℃)을 수득한다.
[실시예 13]
a : 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복스아미드 옥심
메탄올(30㎖)중의 나트륨(575㎎ ; 25mmol)으로부터 제조된 나트륨 메톡사이드의 용액에, 하이드록실암모늄 클로라이드(1.74g ; 25mmol)를 가한다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 여과한다. 여액에 메탄올(20㎖)중의 1-메틸-3-시아노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘[참조 : Liberatore et al., Tetrahedron Letters 46, 4735, (1968)](1.65g ; 13.4mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔사를 에탄올(50㎖)로 추출하고, 여과 및 증발시킨 후 25% 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
b : 1-메틸-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
아세트산 무수물(5㎖)중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복스아미드 옥심(200㎎ ; 1.29mmol)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 가열한다. 진공하에서 증발시킨 후 잔사를 4N NaOH(5㎖)에 용해시켜 에테르(25㎖로 3회)로 추출한다. 이 에테르 상을 건조(MgSO4), 여과 및 진공중 증발시킨다. 잔사를 에탄올(99.9%)(5㎖)에 용해시키고 에탄올(99.9%)(5㎖)중의 옥살산(100㎎ ; 1.1m㏖)의 용액에 가한다. 에테르의 첨가로 52% 수율로서 표제 화합물(융점 173 내지 174℃)을 수득한다.
[실시예 14]
1-메틸-3-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물을 사용하여 상기 실시예 13b에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 38% 수율로서 표제 화합물(융점 181 내지 182℃)을 수득한다.
[실시예 15]
1-메틸-3-(5-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아세트산 무수물 대신에 부티르산 무수물을 사용하여 상기 실시예 13b에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 65% 수율로서 표제 화합물(융점 170 내지 171℃)을 수득한다.
[실시예 16]
a : 1-메틸-4-카바모일-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드
수중의 암모니아 용액(25%)(50㎖)에 1-메틸-4-에톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드[참조문헌 : Lambrecht ＆ Mutschler, Arzeimittel Forsch.(Drug Res) 23. 1427(1973)](4.5g ; 21.9mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한다. 진공중에서 증발시킨 후, 잔사를 메탄올 및 에테르로부터 결정화시킨다(융점 191 내지 192℃).
b : 1-메틸-4-시아노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘
나트륨하이드록사이드(4N)(30㎖)중의 1-메틸-4-카바모일-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드(3.6g ; 20.4mmol)의 용액을 메틸렌클로라이드(50㎖로 3회)로 추출한다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과하여 50㎖로 증발시킨다. 추출물에 메틸렌클로라이드(150㎖)중의 트리페닐포스핀(15.7g ; 60mmol), 브롬(3.3㎖ ; 65mmol) 및 트리에틸아민(11㎖)의 용액을 가한다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 물(50㎖)중에 용해시키고 메틸렌클로라이드(75㎖로 3회)로 세척한다. 수 상에 수산화나트륨(4N)(30㎖)을 가하고 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한다. 추출물을 합하여 건조, 여과 및 진공중 증발시켜 표제 화합물을 수득한다.
c : 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-카복스아미드 옥심
이 화합물은 1-메틸-3-시아노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘 대신에 1-메틸-4-시아노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 상기 실시예 13a에 기술한 것처럼 합성한다.
d : 1-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복스아미드 옥심 대신에 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-카복스아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 13b에 기술한 것처럼 합성한다 결정화시켜 13% 수율로서 표제 화합물(융점 204 내지 205℃)을 수득한다.
[실시예 17]
1-메틸-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이소프로필카복스아미드 옥심 816㎎(8.0mmol)을 증류 에탄올 20㎖중의 나트륨 에톡사이드(7.8mmol)의 용액 및 분자체 5g에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후 아레콜린, HBr의 1.0g(4.23mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하고, 여과 및 진공 상태에서 증발시킨다. 물 10㎖를 잔사에 가하고 혼합물을 에테르(50㎖로 3회)로 추출한다. 추출물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 진공하 증발시킨다. 이 잔사를 99.9% 에탄올의 5㎖중에 용해시키고 99.9% 에탄올 10㎖중의 옥살산 380㎎(4.23mmol)의 용액을 가한다. 에테르로부터 결정화시켜 37% 수율로서 표제 화합물(융점 133 내지 134℃)을 수득한다.
[실시예 18]
1-메틸-3-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 이소프로필카복스아미드 옥심 대신에 펜탄아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 121 내지 123℃).
[실시예 19]
3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필카복스아미드 옥심 대신에 노르아레콜린, HCl 및 프로피온아미드 옥심을 각각 사용하여, 상기 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 161 내지 163℃).
하기 화합물은 부탄아미드 옥심, 펜탄아미드 옥심, 사이클로프로필카복스아미드 옥심 및 메톡시메틸카복스아미드 옥심을 각각 사용하여 똑같은 방법으로 합성한 것이다.
3-(3-프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 162 내지 163℃).
3-(3-브틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 207 내지 208℃).
3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 169 내지 171℃).
3-(3-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 188 내지 190℃).
[실시예 20]
a : 1-에틸-3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드
에틸 요오드화물 0.509㎖(6.2mmol)을 노르아레콜린 1.0g(5.6mmol)과 아세톤 20㎖중의 탄산칼륨 2.1g의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 16시간동안 환류시키고, 여과 및 진공하 증발시킨다. 잔사를 4N 수산화나트륨 수용액 10㎖에 용해시킨 후 에테르(50㎖로 3회)로 추출한다. 에테르 상을 합하여 MgSO4로 건조, 여과 및 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 에테르중의 2.3N 염산 10㎖를 가한다. 에테르로 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
b : 1-에틸-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 표제 화합물을 아레콜린, HBr 및 이소프로필 카복스아미드 옥심 대신에 1-에틸-3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드 및 프로피온아미드 옥심을 각각 사용하여 상기 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 150 내지 151℃).
[실시예 21]
1-에틸-3-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 프로피온아미드 옥심 대신에 펜탄아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 20b에 기술한 것처럼 합성한다.(융점 102 내지 104).
[실시예 22]
a : 1-프로필-3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드
이 화합물은 에틸 요오드화물 대신에 프로필 브롬화물을 사용하여 상기 실시예 20a에 기술한 것처럼 합성한다(융점 173 내지 174℃).
b : 1-프로필-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필카복스아미드 옥심 대신에 1-프로필-3-메톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로 피리디늄 클로라이드 및 아세트아미드 옥심을 각각 사용하여 상기 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 64 내지 66℃).
[실시예 23]
1-프로필-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아세트아미드 옥심 대신에 프로피온아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 22에 기술한 것처럼 합성한다(융점 71 내지 78℃).
[실시예 24]
a : (RS)-3-메톡시카보닐-5-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
포화된 메탄올성 염산중의 (RS-)-3-카복시-5-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 브로마이드[참고문헌 ; Krogsgaard-Larenet al., Acta Chem, Scand, B32, 327-334(1978)]을 실온(RT)에서 17시간 동안 교반시키고 진공하에서 증발시킨다. 이 잔사를 수성 수산화나트륨(4N)에 용해시키고 에테르로 추출한다. 유기 상을 합하여 MgSO4로 건조, 여과 및 진공하에서 증발시킨다. 이 잔사를 에탄올에 용해시키고 에탄올중 옥살산 용액을 가한다. 에테르로부터 결정화시켜 표제 화합물(융점 184 내지 185℃)을 수득한다.
b : (RS)-5-메틸-3-(3-에틸-1,2,4-옥시다아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필카복스아미드 옥심 대신에 (RS)-3-메톡시카보닐-5-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로 피리디늄 옥살레이트 및 프로피온아미드 옥심을 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 188 내지 189℃).
[실시예 25]
(RS)-5-메틸-3-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 프로피온아미드 옥심 대신에 펜탄아미드 옥심을 사용하여 실시예 24b에 기술한 것처럼 합성한다(융점 189 내지 191℃).
[실시예 26]
(RS)-1,6-디메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사이아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필카복스 아미드 옥심 대신에 1,6-디메틸-3-에톡시카보닐-1,2,5,6-테트라하이드로 피리디늄 옥살레이트[참고문헌 ; Bishop. Z. Naturforsch. 25b. 1249-1251(1970)] 및 아세테아미드 옥심을 각각 사용하여, 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 115 내지 117℃).
하기 화합물은 프로피온아미드 옥심 및 펜탄아미드 옥심을 각각 사용하여 동일한 방법으로 합성한 것이다.
(RS)-1,6-디메틸-3-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 148 내지 149℃).
(RS)-1,6-디메틸-3-(3-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트(융점 141 내지 142℃).
[실시예 27]
1-메틸-3-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
사이클로프로필카복실산 클로라이드 0.182㎖(2.0mmol) DMF 8㎖중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-3-카복스 아미드 옥심 200㎎(1.29mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 55℃에서 4시간동안 교반시키고 진공하에서 증발시킨다. 이 잔사를 아세트산으로 16시간 동안 환류시킨다. 진공하에서 증발시킨 후 잔사를 4N 수성 수산화나트륨 5㎖중에 용해시키고 에테르로 추출한다. 에테르 상을 합하여 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 표제 화합물 및 1-메틸-3-시아노-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘을 함유한다. 크로마토그라피 분리후, 표제 화합물(융점 172 내지 173℃)을 옥살산을 사용하여 에탄올 및 에테르로부터 결정화한다.
[실시예 28]
1-메틸-4-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로 피리디늄 옥살레이트
프로피온산 무수물(5㎖ ; 39mmol)중의 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-카복스아미드 옥심(200㎎ ; 1.0mmol)의 용액을 80℃에서 20시간동안 교반시킨다. 진공 상태에서 증발시킨 후, 잔사를 수성 수산화나트륨(4N)(5㎖)에 용해시키고 에테르(25㎖로 4회)로 추출한다. 에테르 상을 합하여 건조(MgSO4), 여과 및 에탄올(5㎖)중의 옥살산(90㎎ ; 1.0mmol)의 용액을 가한다. 에테르로 결정화시켜 표제 화합물(융점 190 내지 191℃)을 수득한다.
[실시예 29]
1-메텔-4-(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄-3-카복스아미드 옥심 대신에 1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-카복스아미드 옥심을 사용하여 실시예 27에 기술한 것처럼 합성한다(융점 173 내지 174℃).
[실시예 30]
(RS)-3-메틸-5-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필카복스아미드 옥심 대신에 (RS,RS,RS)-4-하이드록시-5-메틸-3-메톡시카보닐 피페리디늄 클로라이드[참고문헌 ; Krogsgaard-barsen et al., Acta Chem. Scand, B32, 327-334(1978)] 및 프로피온아미드 옥심을 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 방법으로 합성한다(융점 186 내지 187℃).
[실시예 31]
1-메틸-3-(3-(2-티에닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸 카복스아미드 옥심 대신에 2-티오펜 카복스아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 46% 수율로서 표제 화합물(융점 149 내지 150℃)을 수득한다.
[실시예 32]
1-메틸-3-(3-옥틸-1,2,4-옥사이아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸 카복스아미드 옥심 대신에 노난아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 19% 수율로서 표제 화합물(융점 122 내지 123℃)을 수득한다.
[실시예 33]
1-메틸-3-(3-펜틸-1,2,4-옥사이아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸 카복스아미드 옥심 대신에 헥산아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 40% 수율로서 표제 화합물(융점 149 내지 150℃)을 수득한다.
[실시예 34]
1-메틸-3-(3-헵틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 메톡시메틸 카복스아미드 옥심 대신에 헥산아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 1에 기술한 것처럼 합성한다. 결정화시켜 33% 수율로서 표제 화합물(융점 94 내지 95℃)을 수득한다.
[실시예 35]
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필 카복스아미드 옥심 대신에 노르아레콜린, HCl 및 아세트 아미드 옥심을 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 172 내지 173℃).
[실시예 36]
3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 대신에 노르아레콜린, HCl를 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 199 내지 200℃).
[실시예 37]
3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필 카복스아미드 옥심 대신에 노르아레콜린, HCl 및 벤즈아미드 옥심을 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 208 내지 209℃).
[실시예 38]
3-(3-(2-티에닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 아레콜린, HBr 및 이소프로필 카복스아미드 옥심 대신에 노르아레콜린, HCl 및 2-티오펜카복시아미드 옥심을 각각 사용하여 실시예 17에 기술한 것처럼 합성한다(융점 199 내지 200℃).
[실시예 39]
1-메틸(4-(3-에틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
프로피온아미드 옥심(440㎎ ; 5.0mmol), 디사이클로 헥실카보디이미드(1030㎎, 5.0mmol) 및 4-카복시-1-메틸-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 클로라이드(886㎎ : 5.0mmol)를 증류된 DMF중에서 혼합시킨다. 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시키고 진공하에서 증발시킨다. 잔사에 물(50㎖)을 가하고 혼합물을 톨루엔(75㎖로 3회)을 추출한다. 4N NaCH로 pH가 10이 되도록 조정하고 톨루엔(100㎖ 3회)으로 추출한다. 합한 추출물을 합하여 건조(NaSO4)시키고 진공 상태하에서 증발시킨다. 에탄올(99.9%)(5㎖)중에 잔사를 용해시켜 에탄올(99.9%)(5㎖)중의 옥살산 용액(360㎎ ; 4mmol)을 가한다. 결정화시켜 15% 수율로서 표제 화합물(융점 170 내지 171℃)을 수득한다.
[실시예 40]
1-메틸(4-(3-페닐-1,2,4-옥살다이졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리디늄 옥살레이트
이 화합물은 프로피온아미드 옥심 대신에 벤즈아미드 옥심을 사용하여 상기 실시예 39에 기술한 것처럼 합성한다(융점 172 내지 173℃).

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)의 피페리딘 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염.
    Figure kpo00015
    상기식에서, R3, R4및 R5중의 적어도 하나는
    Figure kpo00016
    (여기서, R'는 H, C1-8-알킬, 페닐, 티에닐, 사이클로프로필, 또는 C1-3-알콕시메틸이다)이고, 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이며, R1및 R6는 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
    Figure kpo00017
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 1-메틸-3-(3-사이클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘인 화합물.
  3. (a) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가
    Figure kpo00018
    이고, R'가 후술하는 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 형성시키거나, (b) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 NH2OH와 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가 C(=NOH)NH2이고 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬인 일반식(Ⅱ)화합물을 형성시키고 이 화합물(Ⅱ)을 R'-COCl 또는 (R'-CO)2O와 반응시켜 R3, R4및 R5중의 하나가
    Figure kpo00019
    이고, R'가 후술하는 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 형성시킴을 특징으로 하여, 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1, R6, Ro및
    Figure kpo00023
    은 제1항에서 정의한 바와 같으며, R3, R4및 R5중의 하나는 (a)단계에서는 CO2H 또는 에스테르와 같은 이의 반응성 유도체이고 (b)단계에서는 CN이며, 다른 것은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이다.
  4. 포유동물의 전뇌 및 해마의 자극 또는 알쯔하이머병의 치료에 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유함을 특징으로 하는, 사람을 포함하는 포유동물의 전뇌 및 해마의 인식기능을 자극하고, 알쯔하이머 병을 치료하는데 사용하기 적합한 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성 화합물 1 내지 100㎎을 함유하는 경구 단위투여형 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders
GB8714789D0 (en) * 1987-06-24 1987-07-29 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
IE63906B1 (en) * 1987-11-13 1995-06-14 Novo Nordisk As Azabicyclic compounds and their preparation and use
EP0322034A3 (en) * 1987-12-22 1991-01-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Methyl tetrahydropyridyl oxadiazoles
IL88846A0 (en) * 1988-01-08 1989-07-31 Merck Sharp & Dohme Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK162892C (da) * 1988-07-04 1992-05-11 Novo Nordisk As 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5260311A (en) * 1989-02-22 1993-11-09 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
US5043345A (en) * 1989-02-22 1991-08-27 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their preparation and use
US5264444A (en) * 1989-02-22 1993-11-23 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and use
US5328925A (en) * 1989-02-22 1994-07-12 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds and their use
EP0459568A3 (en) * 1990-05-31 1992-09-30 Merck Sharp & Dohme Ltd. Substituted oxadiazoles and thiadiazoles for use in the treatment of glaucoma and novel compounds having such use
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
DK198490D0 (da) * 1990-08-21 1990-08-21 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE69129203T2 (de) * 1990-11-29 1998-12-03 Allergan Inc Verwendung von pyridine derivate zur behandlung der okulären hypertomie
US5175166A (en) * 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
EP0619814A1 (en) * 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
US5424301A (en) * 1993-02-01 1995-06-13 Warner-Lambert Company Starch stabilized o-substituted tetrahydropyridine oxime cholinergic agents
DE69418789T2 (de) * 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
US5753683A (en) * 1993-08-19 1998-05-19 Novo Nordisk A/S Antipsychotic method
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5605908A (en) * 1994-10-24 1997-02-25 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
US5821370A (en) * 1994-10-24 1998-10-13 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their preparation and use
US5726193A (en) * 1994-10-31 1998-03-10 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5488056A (en) * 1994-10-31 1996-01-30 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
JP2002500651A (ja) 1997-05-29 2002-01-08 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ 精神分裂病及び精神病の治療方法
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
US7332508B2 (en) 2002-12-18 2008-02-19 Novo Nordisk A/S Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives
AU2005214378A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Polyheterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA2556589A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
US8084473B2 (en) 2007-04-24 2011-12-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2150543A2 (en) * 2007-04-24 2010-02-10 Solvay Pharmaceuticals B.V. Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
EP2296471A4 (en) 2008-05-15 2012-03-14 Univ Toledo MUSCARIC ACID AGONISTS AS COGNITIVE ENHANCERS
WO2012149524A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The University Of Toledo Muscarinic agonists as enhancers of working memory and cognitive flexibility
US10149856B2 (en) 2015-01-26 2018-12-11 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10857157B2 (en) 2015-01-26 2020-12-08 BioAxone BioSciences, Inc. Treatment of cerebral cavernous malformations and cerebral aneurysms with rho kinase inhibitors
US10106525B2 (en) 2015-01-26 2018-10-23 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US11198680B2 (en) 2016-12-21 2021-12-14 BioAxone BioSciences, Inc. Rho kinase inhibitor BA-1049 (R) and active metabolites thereof
US10537567B2 (en) 2017-07-11 2020-01-21 BioAxone BioSciences, Inc. Kinase inhibitors for treatment of disease
WO2020206410A1 (en) * 2019-04-04 2020-10-08 University Of Maryland, Baltimore Methods of using muscarinic antagonists in the treatment of depression

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966748A (en) * 1975-05-08 1976-06-29 American Cyanamid Company Para-fluorophenyl-N-heterocyclic substituted butanes
US4518601A (en) * 1982-06-16 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation 2-(3-Pyridyl)-1,3,4-oxadiazoles and use thereof in pest control
NZ219646A (en) * 1986-03-27 1990-10-26 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders

Also Published As

Publication number Publication date
ES2043624T3 (es) 1994-01-01
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