JPS6377877A - ピペリジン化合物、それらの製造法及び使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なピペリジン化合物、それらの製造
法及びそれらの化合物から成る薬学的な組成物に関する
。これらの新規化合物は哺乳動物の前脳及び海馬の認識
機能の刺激剤として、特にアルツハイマー病の治療に有
用でちる。

西側世界における一般的に改善された衛生状態のために
、中年すぎに関係のある病気は現在、以前よりも非常に
人々に共通の病気となっているが、今後一層この傾向が
強くなるだろう。

中年すぎに関係のある症状の一つに認識機能の低下があ
る。この症状は特にアルンノ・イブ−病として知られて
いる病態生理学上の疾病において著しい。この疾病は神
経核の基底部−実買上無名の部分である−にあるムスカ
リン作用コリン作動性ニューロンの９０％までの退化に
結びついており、またこの退化によってたいてい引き起
こされているようである。これらのニューロンは、前頭
葉前部にある大脳皮質と海馬に突出しており、前脳及び
海馬の認識作用、即ち学習、連想、統合及び認知に対し
全般的な刺激作用を有している。

アルツハイマー病の特徴の一つにコリン作動性ニューロ
ンは退化するが、その時前脳及び海馬ＫＩ）るシナプス
後部のムスカリン作用受容体は未だ存在していることが
ある。それ故ムスカリン様作用コリン作動薬がアルツハ
イマー病の治療に、そして中年すぎの人々の認識機能の
改善に有用である。

アレコリン（メチル−１−メチル−１，２，％６−チト
ラヒドロピベリジンー３−カルボキシラード）ハこのよ
うなコリン作動薬であることはよく知られている。

しかし、アレコリンの生物学的半減期は非常に短く、か
つ中枢と末梢のムスカリン様作用の間で選択性が小さい
。さらにアレコリンはかなン作動性化合物を提供するこ
とである。

本発明の新規化合物は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ３，Ｒ４及びＲｓの少なくとも一つ（但し、
Ｒ′はＨ１炭素原子数１〜Ｂのアルキル基、フェニル基
、チェニル基、シクロプロピル基又は炭素原子数１〜３
のアルコキシメチル基である。） であり、残りは互いに無関係１ｃＨ又は炭素原子数１〜
６のアルキル基であり、Ｒ１及びＲ・は互いに無関係に
Ｈ又は炭素原子数１〜６のアルキル基であり、 る。〕 で示されるピペリジン化合物及びこれらの化合物と薬学
的に妥当な酸との塩である。

このような塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、アセタート、フマラート、マレアート
、シトラード、ラフタート、タルトラード、オキサラー
トのような無機酸及び有機酸の付加塩、又は同様の薬学
的に妥当な無機酸及び有機酸の付加塩が挙げられる。

本発明＃′ｉまた上述した化合物の製造方法にも関する
。この方法は ａ）一般式（ＩＩ） 〔式中、Ｒ１、ＨＳ　及び＋−上述した意味ヲ有シ、Ｒ
”　ｅ　Ｒ’　及Ｄ　Ｒ’　Ｏ−ツカＣＯ宜■又はそれ
の反応的な誘導体、例えばエステルであり、残りは互い
に無関係にＨ又は炭素原子数１〜６のアルキル基である
。〕で示される化合物の反応性誘導体と式Ｑｌｌ）Ｒ’
　−ｃ　（−ｎｏＨ）ＬＨ！　　　　　　＠）〔式中、
Ｒ′ハ上述の意味を有する。〕で示される化合物とを反
応させて、Ｒ３、Ｒ４及びＲＳ　の一つが （但しＲ′は上述した。を味を有する。、）である一般
式（＋）の化合物を形成させるｂ）一般式（ｎ） 〔式中、Ｒ１，Ｒ−及びＹパは上述した意味を有し、Ｈ
Ｓ　、　Ｒ４及びＲＡ　の一つがａｎであり残りは互い
に無関係にＨ又に炭素原子数１〜６のアルキル基である
。〕 で示される化合物とＨＨ，ＯＨとを反応させ、Ｒ３、Ｒ
４及びＲ６の一つがｃｃ−ｎｏＨ）ｎＨ！であり、残り
が互いに無関係に■又は炭素原子数１〜６のアルキル基
である一般式（■）の化合物を形成させ、この化合物と
Ｒ’−ｃｏｃｚ　　又は（Ｒ’−００）雪０とを反応さ
せ、式中、Ｒ３、Ｒ４及びＨＳ　の一つが （Ｒ’は上述した意味？有する） である一般式（Ｉ）の化合物を形成させることから成る
。

本発明の化合物の薬学的な特性は”Ｈ−ＱＮＢ（ＳＨ−
キヌクリジニルベンジラード）の特異的な結合を５０係
阻害する能力を決定することにより説明できる。脳の膜
に結合するＡ　Ｈ−ＱＮＢに対するある物質の阻害効果
にその物質のムスカリン作用アセチルコリン受容体に対
する親和力を反映している〔ヤマムラ（ｙａｍａｍｕｒ
ａ　）　ｍ　Ｈ−Ｌ及びスナイダ（５ｎｙｄｅｒ　）　
、　８．Ｈ，、Ｐｒｏｃ。

Ｐｌａｔ：Ｌ、Ａｃａｄ、、Ｓｃｉ、　７１　、１７２
５−２９　（Ｉ９７９）　］。

試験は次のように行う： 雄ウィスターラット（２００〜２ｓｏｒ）の新鮮な全前
脳を、ウルトラートラックス（Ｕ’１ｉｔｒａ−Ｔｕｒ
ｒａｘう　ホモジエナイザー（５〜１０Ｂ）を用いて多
量の１３２Ｍサッカロースの中で均質化する。均質化物
ｋ　４．３００　Ｘ　ｆで５分間遠心分離する。ベリッ
ト’に捨て、遠心上１ｔ−４ｃＬＯＯＯＸＩで１５分間
遠心分離する。最終ベリットｊｚ５０ｍＭのＫＨ，ＰＯ
，、ｐＨ７，１（最初の組織１２あたり１０００−）の
中で再び均質化し、この粗膜調整物を用いて結合の分析
を行う。組ｗｔ懸濁液２．５−に試験溶液０２５μを及
び’Ｈ−ＱＮＢ　（最終濃度１ｎＭ）を加える。試料を
充分に混合し、３７℃で２０分間インキュベートする。

インキュベートした後、試料を直接吸引下にあるＧＦ／
Ｃガラス繊維のフィルター上に注ぎ、直ちに０℃の緩衝
液１０−で２回洗浄する。非特異的結合は試験物質とし
てアトロビン（最終ａ度１μ２／−）を用いて同様に行
って決定される。フィルター上の放射能の量は通常の液
体シンチレーション計数器により決定される。特異的結
合は、（全結合）−（非特異的結合少である。

※　試験化合物？濃度ａ、２２ｑ／−になるように９６
％エタノール１０−に溶解する（必要があれば、１Ｎの
ＨＣｌ　２５μｔで酸性化し、水蒸気浴上で５分以内加
熱する）。

３種の希釈物を４８係濃度エタノールを用いて作成する
（Ｉ．１μｆ／ｇｄ、　１１μ２／−及び１１０ｐり／
、ｊ　）。濃度１０．１００及び１０００μ２／−（最
終濃度）になるように−双の分析物に加える。ＩＣ，２
計算する前ＩＣ特異結合の２５〜７５憾の阻害が得られ
る必要がある。

試験の数値は”Ｈ−Ｑ、ＮＢの特異的結合を５０％阻害
する試験物質の工０％０　　（濃度μ２／−）として示
す。

〔式中、Ｃｏ　Ｆｉ対照分析における特異的結合であり
、　Ｃｘ　は試験分析における特異的結合である（計算
は通常の質量作用の相互作用を想定している）］で計算
する。

本発明のいくつかの化合物を試験して得られた試験結果
２次の表１で明らかにする。

表　　１ 表　１（続き） 本発明の化合物は通常のアジュバント、基剤又は希釈剤
と共に、そして所望ならばそれらの化。物量４学的、妥
うヶ、。ヶヵ。、。ヤア、４学的組成物およびその投与
単位の形にすることができる。そして、それらの化合物
は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形体、又は溶液
剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤又はこれらを充填し之
カプセル剤のような液体の形で、経口投与の際に使用す
ることができ、また酸剤の形で直腸投与の際に使用する
ことができる。また無菌の注射用溶液の形で非経口投与
（皮下投与を含む）に使用することができる。このよう
な本発明の化合物を含む薬学的組成物及びその投与単位
は、通常の割合で通常の成分から成り、付加的な有効成
分又は主要成分を含有する場合と含まない場合があり、
このような投与単位剤形には使用すべき予定された一日
分の投与量の範囲に比例して、ムスカリン作用コリン作
動に有効ないかなる適当な有効成分量をも含有させ得る
。

従って一鋺あたり１０ミリグラムの有効成分を含む、又
はより広範囲に１〜１００ミリグラムの有効成分を含む
錠剤は適当な代表的投与単位剤型である。

このように本発明の化合物は、ガＶヌス薬学の常法に従
って、例えば、人を含む１福乳動物に対する経口及び非
経口投与の為の薬学的製剤の調合に使用できる。

通常の賦形剤は、有効成分と有毒な反応を起こさない非
経口投与及び腸内投与に適当な、薬学的に妥当な有機及
び無機の基剤物質である。

このような基剤には例えば水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール％ホｌ／ヒ）”０キシエトキシラ
ート化したひまし油、ゼラチン、ラクトース、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪
酸のモノグリセリド類及びジグリセリド類、ペンタエリ
トリク）　Ｊｌ肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセル
ロース及びポリビニルピロリドンがある。

薬学的製剤は滅菌し、所望ならば有効成分と有害な反応
を起こさない補助剤、乳化剤浸透圧に影４５を与えるた
めの塩、緩衝剤及び／又は着色物質及び同様のものと混
合し得る。

非経口投与においては注射用溶液及び懸濁剤が特に適し
ており、ポリヒドロキシル化したひまし油に溶解し九有
効成分の水溶液が特に好ましい。

アンプルは便利な投与単位である。

錠剤、糖衣錠又はカプセル剤−タルク及び／又は炭水化
物の基剤又は結合剤又は同様のもの？有しており、基剤
はラクトース及び／又はコーンスターチ及び／又はポテ
トスターチが好ましい−は特に経口投与に適している。

同様のもののシロップ剤、エリキシル剤は甘味を与える
ビヒクルが使用できる場合に用いられる。

一般的に、本発明の化合物は薬学的に妥当な基剤の中に
１投与単位あたり１〜１００１１ｉを含む単位形態に調
剤される。

本発明による化合物の投与量は医薬品として患者、例え
ば人に投与する場合、１日あたり１〜１００ｊＩｖ、好
ましくは１０〜７０ｇ９である。

一般的な製錠法により製造され得る典型的な錠剤の一錠
には次の成分が含まれる： 活性化合物　　　　　ｓ、ｏｑ ラクトース（Ｌａｃｔｏａｕｍ）６７．８■（ヨーロッ
パ薬局方） アビセル（Ａｖｉｃａｌ：商標）　　　５１．４１１９
アンペルリテ（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ：商標）工ＲＰ８Ｂ
Ｏｊ９ ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｉ　５ｔｅ
ａｒａｓ）（Ｌ２５ｑ （ヨーロッパ薬局方） ムスカリン作用コリン作動性受容体に対し高い作用活性
を有するため本発明の化合物は、前脳及び海馬の認識機
能を刺激するために有効な量で投与する場合、哺乳動物
の脳の認識機能の低下に関係のある症状の治療に有用で
ある。本発明の化合物の重要な刺激活性は、病態生理学
上の病気であるアルンノ・イマー病に対する活性と通常
の脳機能の退化に対する活性の両方を含む。従って本発
明の化合物は前脳及び海馬の認！機能を刺激する必要が
ある場合治療を受ける対象、例えば人を含む生体に投与
することができる。この場合、化合物は所望ならば薬学
的に妥当な塩（例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸
塩、これらはとにかく通常の又は慣習的な方法、岡えば
酸と共に溶液中にある遊離塩基を乾燥状態にするために
蒸発乾燥する方法で製造される）の形で、通常、薬学的
に妥当な基剤又は希釈剤と同時に又は共に、特にそして
好ましくはそれらの薬学的組成物の形で、経口、直腸又
は非経口（皮下投与を含む）の経路により、前脳及び海
馬を有効に刺激する量で、即ちとにかくムスカリン作用
コリン作動性受容体に対する化合物の作用活性によって
哨乳動物の認識機能を改善するのに有効でおる量で投与
することができる。適当な投与量範囲は１日あたり１〜
１００ミリグラム、好ましくは１０〜１００ミリグラム
、特に好ましくは３０〜７０ミリグラムであり、これは
通常通り、正確な投与方法、投与に対する指示、関係の
ある対象及びその体重並びに担当医又は獣医の好みや経
験に依存している。

本発明を次の実施例によってさらに詳細に説明する。

実ｍ例１ １−メチル−３−（３−メトキシメチＡ／　−１，２゜
４−オキサジアゾール−５−イル）　−１，２，５，６
−チトラヒドロビリジニウムーオキサラートナトリウム
エトキシドの溶液〔ナトリウム１８０ｖ（ｚａミリモｌ
ｖ）から製造］に、蒸留シ念エタノール（２００）、モ
レキューラ−シーブ（５ｆ）及びメトキシメチルカルボ
キサミド−オキシム８３２ａｚ（８ミリモル）ｔ−加え
る。

この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで臭化水素酸
アレコリンｔｏｆ（４１５ミリモル）を加える。この混
合物を８０℃で１２時間加熱し、炉遇しそして真空内で
蒸発させる。残留物に水（Ｉｏ−）を加え、この混合物
をエーテル（２５−づつ３回）で抽出する。抽出物を一
緒にして、Ｍ　ｇ１３０４で乾燥し、真空状態で蒸発さ
せる。残留物をエタノール（９９，９％濃度）（５ｄ）
に溶解させ念ら、クユク酸ｓ　ｓ　ａｑ（五９ミリモル
）をエタノール（９９，８％）（Ｉｏｓｔ）に溶解した
溶液を加える。エーテルの添加により分析的に純粋な生
成物が収量ｓ　ｏ　ｏｑ（収率４０憾）で得られた。融
点に１５３〜１５４℃であった。

実施例２ １−メチル−６−（３−メチＮ−１，２，４−オキサジ
アゾ−）ｖ　−５−イル）−１，２，５，６−チトラヒ
ドロビリジニウムーオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりに７セトアミドオキシムを用いて上記実施列１に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は収率
４４％で得られた。

融点は１５９〜１６０℃であつ７２：。

実施例３ （ＵＳ）−１−メチル−３−（３−メチル−１゜２．４
−オキサジアゾ−／Ｉ／）　−５−イル）−ピペリジニ
ウム−オキサラート この化合物は臭化水素酸アレコリンの代わりに臭化水素
酸ジヒドロアレコリン〔プローゲ（ＧＩＯｇｅ　）ら、
Ｅｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａａ、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　　
２７．１８５、（Ｉ９６６）〕　　を用いて上記実施例
２に記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は
収率４４憾で得られ北。融点Ｆｉ１５２〜１３３℃であ
つ走。

実施例４ （Ｒ８）−１−メチル−３−（３−エチル−ｔ２．４−
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジニウム−オキ
サラート この化合物はアセトアミドオキシムの代わりにプロピオ
ンアミドオキシムを用いて上記実施例３に記載のように
合成する。結晶化により分析的に純粋な表題の化合物が
収率３３％で得られた。融点は１４５〜１４６℃であつ
九。

実施例５ （ＲＳ　）−１−メチル−３−（５−シクロプロピル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジ
ニウム−オキサラート この化合物はアセトアミドオキシムの代わりにシクロプ
ロピルカルボキサミドオキシムを用いて上記実施例３に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は収率
４２％で得られた。

融点は１０８〜１０９℃であった。

実施例６ １−メチル−４−（３−シクロプロピル−１，２゜４−
オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジニウム−オキ
サラート この化合物はジヒドロアレコリンの代わりに１−メチル
−４−エトキシ力ルポニルービベリジニウムクロライド
〔ランブレヒト（Ｌａｍｂｒｅ−ａｈｔ　）とムラシュ
ラ−（Ｍｕｔａｃｈｌｅｒ　）、アルツナイミツテＡ／
−７オルシユ（Ａｒｓｓｎｅｉｍｉｔｔｅｌｙｏｒｓａ
ｈ、）　　（ドラッグレス（Ｄｒｕｇ　Ｒｏｅ、　）”
＞　２３．１４２７　（Ｉ９７３）　］を用いて上記実
施例５に記載のように合成する。結晶化によりこの化合
物は収率５０係で得られ念。融点は１６８〜１６９℃で
あった。

実施例７ １−メチル−４−（３−メチルー−２，４−オキサジア
ゾ−Ａ／　−５−イル）−ピペリジニウム−オキサラー
ト この化合物はシクロプロビル力ルポキサミトオキシムの
代わりに７セトアミドオキシムを用いて上記実施例６に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は収率
５３％で得られた。

融点に１７３〜１７４℃であった。

実施例８ １−メチル−４−（３−プロピル−１，乙４−オキサジ
アゾ〜ルー５−イル）−ピペリジニウム−オキサラ一ト この化合物にブタンアミドオキシムを用いて上記実施列
６に記載のように合成する。結晶化によりこの化合物に
収率３３壬で得られた。融点は１１７〜１１８℃であっ
た。

実り布［タリ　９ １−メゾルー３−（３−プロピル−先２．４−オキサジ
アゾールー５−イル）　−１，２，翫６−チトラヒドロ
ビリジニウムーオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにブタンアミドオキシムを用いて上記実施例１に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は３２
％の収率で得られた。融点は１５５〜１５４℃であった
。

実施例１０ １−メチル−３−（３−エチル−を乙４−オキサジアゾ
ールー５−イル）　−１，２，翫６−チトラヒドロビリ
ジニウムーオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにプロピオンアミドオキシムを用いて実施列１に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は収率
２５％で得られた。

融点は１６８〜１６９℃であっ念。

実施例１１ １−メチル−３−（３−シクロプロピル−１，２゜４−
オキサジアゾール−５−イル）　−１，２，５，６−テ
トラヒドロビリジニウムーオキサラートこの化合物はメ
トキシメチルカルボキサミドオキシムの代わりにシクロ
プロピ′ルカルボキサミドオキシムを用いて上記実施例
１に記載のように合成する。結晶化によりこの化合物に
収率３４俤で得られた。融点は１６９〜１７２℃でちっ
た。

実施例１２ １−メチル−３−（３−フェニル−ｔ２．４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジニウムーオキサラート この化合物にメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにベンズアミドオキシムを用いて上記実施例１に
記載のように合成する。結晶化によりこの化合物は収率
１６％で得られた。

融点は１８５〜１８６℃であった。

実施列１３ ａ＝１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジ
ン−３−カルボキサミドオキシム ナトリウムメトキシドの溶液−ナトリウム５７５■（２
５ミリモル）をメタノール（３０ｄ）に溶解して作る−
にヒドロキシルアンモニラムクミライドＬ７４？（２５
ミリモル）を加える。この混合物を室温で３０分間攪拌
し、濾過する。Ｐ液に１−メチル−５−シアノ−１゜２
．５．６−テトラヒドロビリジン〔リベラトール（Ｌｉ
ｂｅｒａｔｏｒｅ　）　　等、テトラヘトａン−ｖタ−
ズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｓｔｔａｒｓ　）　４
６．４７３５、（Ｉ９６Ｂ）］　　Ｌ６５　ｔ　（ＩＮ
５ミリモル）をメタノール（２０ｍ）に溶解した溶液を
加える。この反応混合物を室温で２０時間攪拌した後蒸
発させる。残留物をエタノール（５０ｄ）で抽出し、テ
過した後蒸発させると表頌の化合物が収率２５％で得ら
れたつ ｂ＝１−メチル−５−（５−メチル−１，λ４−オキサ
ジアゾールー３−イル）−Ｌ　２．５．６−テトラヒド
ロビリジニウムーオキサラート １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−
３−カルボキサミドオキシム２００η（Ｉ，２９ミリモ
ル）を無水酢酸（５−）に溶解した溶液ｔ−８０℃で２
４時間加熱する。真空内で蒸発した後、残留物ｔ−４Ｎ
　Ｎａ０１’ｉ　　（５ａｄ　）　Ｋ溶解した後、エー
テル（２５−づ５３回）で抽出する。エーテル相をＭ　
ｇＳ　０４で乾燥させ、濾過し之後真空状態で蒸発させ
る。残留物をエタノール（９９，９憾）（５ｄ）に溶解
し、シュウ酸１００ｍｇ（Ｉ，１ミリモル）をエタノー
ル（９９，９１）（５ｓｔ／）に溶解した溶液に加える
。エーテルの添加により表題の化合物が収率５２％で得
られ念。融点は１７３〜１７４℃であった。

実施例１４ １−メチル−５−（５−エチル−ｔ２．４−オキサジア
ゾール−３−イル）　−１，２，５＋　６−テトラヒド
ロピリジニウムーオキサラート この化合物に無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使
用して上記実施例１３ｂＫ記載のように合成する。結晶
化によりこの化合物は収率３８％で得られた。融点は１
８１〜１８２℃であった。

実施例１５ １−メチル−３−（５−プロピルー−２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−Ｌ２．翫６−チトラヒドロビリ
ジニウムーオキサラート この化合物は無水酢酸の代わりに無水酪酸を用いて実施
Ｆ！ＡＪｊ５ｂＶｃ記載のように合成する。

結晶化によりこの化合物は収率６５％で得られた。融点
は１７０〜１７１℃であった。

実７１ｉｉ列１６ き：１−メチル−４−カルバモイル−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジニウムクロライドアンモニア水溶ｇ
！Ｌ（２５係濃度）（５０ｄ）Ｋ１−メチル−４−エト
キシカルボニル−１，２゜＼６〜テトラヒドロピリジニ
ウムクロライド〔ランブレヒト（Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ　
）とムラシュラ−（Ｍｕｔｓａｈｌｓｒ　）、アルツナ
イミンチル・７オルシ：ｘ−（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ
ＩＦｏｒｅｃｈ、　）　（ドラッグ・レス（ＤｒｕｇＲ
ｅｓ、　）　）　２５．１４２７　（Ｉ９７３）　：）
　４．５　ｔｐ（２１，９ミリモ／ｖ）＋ｔ−加え、こ
の混合物を室温で２０時間攪拌する。真空状態で蒸発後
、残留物をメタノールおよびエタノールにて再結晶処理
する。ｍ点は１９１〜１９２℃であった。

と：１−メチル−４−シアノ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロビリジン １−メチル−４−カルバモイル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジニウムクロライド五６２（２０，４ミリ
モル）を水酸化ナトリウム（４Ｎ）（５０ｄ）に溶解し
た溶液をメチレンクロライド（５０−づつ３回）で抽出
する。抽出物を一緒にして乾燥し濾過し蒸発させて５０
−にする。

この抽出物にトリフェニルホスフィン（Ｉ５，７？；６
０ミリモル）、臭素（五５　ｗｔ　；　６５ミリモル）
及びトリエチルアミン（Ｉ１ｓｄ）ｉメチレンクロライ
ド（Ｉ５０ｄ）に溶解した溶液を加える。この反応混合
物を室温で２０時間撹拌しｔ後真空状態で蒸発させる。

残留物上水（５〇−）に溶解し、メチレンクロライド（
７５−づつ３回）で洗浄する。水相に水酸化ナトリウム
（ａｌ）（３０ｄ）を加え、この混合物をメチレンクロ
ライドで抽出する。抽出物を一緒にして乾燥しｐ遇しそ
して真空状態で蒸発させると標題の化合物が得られる。

Ｃ：１−メチル−Ｌ２．５．６−テトラヒドコピリジン
ー４−カルボキサミドオキシム この化合物は１−メチル−３−シアノ−ｔ２゜５．６−
テトラヒドロビリジンの代わりＶこ１−メチル−４−シ
アノ−１，２，５，６−テトラヒドロビリジンを用いて
実施例１３ａに記載のように合成する。

１：１−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−１，２，５，６＝テトラヒ
ドロピリジニウム−オキサラート この化合物は１−メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ａピリジンー３−カルボキサミドオキシムの代わりに１
−メチ／Ｉ／−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン
−４−カルボキサミドオキシム？用いて実施ｆ！ＡＪ１
３１）に記載のように合成する。結晶化によりこの化合
物は収率１３％で得られた。

融点＃２２０４〜２０５℃であつ九。

実施例１７ １−メチル−３−（５−イソプロピル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）　−ｆ、　２．５．６−ナ
トリウムエトキシド（７，８ミリモル）を蒸留したエタ
ノール２０−に溶解した溶液にインプロピルカルボキサ
ミドオキシム８１６ＩＭｉ（ＥＬＯミリモル）とモレキ
ューラ−シーブ５２を加える。この混合物を室温で１０
分間攪拌した後、臭化水素酸アレコリンｔｏｆＣ４２５
ミリモル）を加える。この混合物を８０℃で１２時間加
熱し戸遇しそして真空状態で蒸発させる。残留物に水１
０−を加え、この混合物をエーテル（５〇−づつ３回）
で抽出する。抽出物を一緒にしＭｇＳＯ４で乾燥した後
、真空状態で蒸発させる。

残留物を９９．９係エーテル５ＴＩｄに溶解し念後オレ
イン酸３ａｏＪＩＰ（ｔ２ｓミリモル）を９９．９優エ
タノール１０ｄに溶解し九溶液を加える。

エーテルからの結晶化により標題の化合物は収率３７悌
で得られ九。融点は１３３〜１３４℃であった。

実施例１８ １−メチル−３−（３−ブチル−ｊ、　２．　ａ−オキ
サジアゾール−５−イル）　−１，２，翫６−チトラヒ
ドロビリジウムーオキサラート この化合物はイノプロピルカルボキサミドオキシムの代
わりにペンタンアミドオ中シムを使用し上記実施Ｆｌｒ
Ｊｔ７に記載のように合成する。

融点は１２１〜１２３℃であつな。

実施例１９ ３−（３−エチル−−２，４−オキサジアゾール−５−
イル）−ｔｚｓ＋６−テトラヒドロピリジニウムーオキ
サラート この化合物は臭化水素酸アレコリン及びイソプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれ塩酸ノルアレ
コリン及びプロピオンアミドオキシムを用いて実施例１
７に記載のように合成する。融点は１６１〜１６３℃で
あった。

次の化合物は各々ブタンアミドオキシム、ペンタンアミ
ドすキシム、シクロプロピルカルボキサミドオキシム及
びメトキシメチルカＡ／ボキサミドオキシムを用いて全
く同様の方法で合成する。

・３−（３−プロピルー−２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−Ｌ２．翫６−チトラヒドロビリジニウムー
オキサラート、融点１６２〜１６３℃ ・５−（３−ブチル−１，ｚ４−オキサジアゾール−５
−イル）−Ｌ２．５６−テトラヒドロビリジニウムーオ
キサラート、融点２０７〜２０８　℃　　　　、 ・３−（３−７クロプロビルー１．２．４−オキサジア
ゾール−５−イル）　−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジニウムオキサラート、融点１６９〜１７１℃ ・３−（３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）−ＬＺ翫６−テトラヒドロピリジニ
ウムオキサラート、融点１８８〜１９０℃ 実施例２０ ａ、１−−１１−チル−３−メトキシカルボニル−１゜
２、へ６−テトラヒドロービリジニウムクロライド ヨウ化エテル（Ｌ５０９ｄ（４２ミリモ／Ｉ／）をノル
アレコリンｔｏｆ（５，ｔＳミリモル）及び炭酸カリウ
ム２．１　ｆｔアセトン２０−に溶解した混合物に加え
る。この反応混合物を１６時間還流した後−過し真空状
態で蒸発させる。残留物を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１０−中に溶解させ次いでエーテル（５（ｌｊづつ３回
）で抽出する。エーテル相を一緒にした後ＭｇＳＯ４で
乾燥し戸遇しそして真空状態で蒸発させる。残留物をメ
タノールに溶解しエーテルに溶解した２、３Ｎ塩化水素
１０−を加える。エーテルを用いた結晶化により標題化
合物が得られる。

ｂ、１−エチル−３−（３−エチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）　−１，２，５，にの化合物
は臭化水素酸アレコリン及びイソプロピルカルボキサミ
ドオキシムの代わりにそれ（’れ１−エチル−３−メト
キシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジ
ニウムクロライド及びプロピオンアミドオキシムを用い
実施列１７に記載のように合成する。融点は１５０〜１
５１℃であつ九。

実施例２１ １−エチル−３−（３−ブチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−Ｌ２．ａ６−テトラヒドロピリ
ジニウム−オキサラート この化合物はプロピオンアミドオキシムの代わりにペン
タンアミドオキシムを用いて上記の実施例２０１）に記
載のように合成する。融点は１０２〜１０４℃であった
。

実施例２２ ａ、１−７’ロビルー３−メトキシカルボニル−１、２
，５，６−テトラヒドロービリジニウムクロライド この化合物はヨウ化エチルの代わりに臭化プロピルを用
いて実施例２０ａに記載のように合成する。融点は１７
３〜１７４℃でちった。

）、１−プロピル−３−（３−メチル−ｔ２．４−オキ
サジアゾール−５−イル）−Ｌ２．翫６−チトラヒドロ
ビリジニウムーオキサラート この化合物は臭化水素酸アレコリン及びイソプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれ１−プロピル
−３−メトキシカルボニル−１，２，’＆６−チトテト
ドクピリジニクムクａライド及びアセトアミドオキシム
を用いて実施例１７に記載のように合成する。融点は６
４〜６６℃であった。

実施例２３ １−プロピ／Ｉ／−５−（３−エチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イ／Ｉ／）−ｆ、２．氏６−チト
ラヒドロピリジニウムーオキサラート この化合物はアセトアミドオキシムの代わりにプロピオ
ンアミドオキシムを用いて上記実施例２２に記載のよう
に合成する。融点は７１〜７８℃であった。

実施例２４ ａ、（Ｒ８）−５−メトキシカルボニル−５−メチル−
１，２，５，６−テトラヒドロピリジエウムーオキサラ
ート （ＲＳ）−３−カルボキシ−５−メチル−ｔ２、翫６−
チトラヒドロビリジニウムブロマイド〔クログスガード
ーラルセン（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ　−Ｌａｒｓθｎ）
　ら、ムｃｔａ　ｃｈｅｍ、　８ｃａｎｄ、　Ｂ　Ｓ２
．３２７−５５４　（Ｉ９７Ｂ）コ　を塩酸飽和のメタ
ノール溶液に溶解した溶液を室温で１７時間攪拌し、真
空状態で蒸発させる。残留物を水酸化ナトリウム水溶液
（４Ｎ）中に溶解しエーテルで抽出する。

有機相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、戸遇しそして
真空状態で蒸発する。残留物をエタノールに溶解しオレ
イン酸のエタノール溶液を加える。

エーテルがらの結晶化により標題の化合物が得られた。

融点は１８４〜１８５℃でおった。

ｂ、（Ｒ８）−５−メチＮ−５−（ｓ−エチル−Ｌ２．
４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロビリジニウムーオキサラート この化合物は臭化水素酸アレコリン及びインプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれ（ＲＢ　）−
３−メトキシカルボニル−５−メチル−ｉ、２．５．６
−テトラヒドロビリジニウムオキサラート及びプロピオ
ンアミドオキシムを用いて実施９１１７に記載のように
合成する。

融点は１８８〜１８９℃であった。

実施例２５ （ＲＢ　）−５−メチル−３−（３−ブチル−ｔ２．４
−オキサジアゾール−５−イル）−１艶ハローテトラヒ
ドロピリジニウム−オキサラートこの化合物はプロピオ
ンアミドオキシムの代わりにペンタンアミドオキシムを
用いて実施例２４１）に記載のように合成する。融点は
１日９〜１９１℃であった。

実施例２６ （Ｒ８）−１，６−シメチルー３−（３−メチル−Ｌ２
．４−オキサジアゾール−５−イル）−先２、翫６−チ
トラヒドロビリジニウムオキサラ〜ト この化合物は臭化水素酸アレコリン及びイソプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれｔ６−ジメテ
ルー３−エトギシカルボニルー１．２．５．６−テトラ
ヒドロビリジニウムオキサラート〔ビショップ（Ｂ１５
ｈｏｐ　）、２．ネーテヤーフオーシュ（Ｎａｔｕｒ　
ｆｏｒａｃｈ、　）　２５ｂ　、　１２４９〜１２５１
　（Ｉ９７０）　］及びアセトアミドオキシムを用いて
実施例１７に記載のように合成する。融点に１１５〜１
１７℃であった。

次の化合物はそれぞれプロピオンアミドオΦシム及びペ
ンタンアミドオ中シム？用いて合成する。

−（ＲＳ　）　−１，６−ジメチＡ／−３−（３−ｘチ
ルー−２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ｔ、、
Ｓ、ｄ−テトラヒドロピリジニウムオキサラート、融点
１４８〜１４９℃ ・（ＲＢ　）　−１，６−ジメチ＃−５−（３−ブチル
−ｔ２．４−オキサジアゾ−／Ｌ／−５−イル）−１２
，へ６−テトラヒドロピリジニウムオキサラート、融点
１４１〜１４２℃ 実施例２７ １−メチル−３−（５−シクロプロピル−ｔ２゜４−オ
キサジアゾール−３−イル）−１，２，！ｌｉ、６−チ
トラヒテトビリジニウムーオキサラートシクｑプロピル
カルボン酸クロライドα１８２ｇｃｚ、ｏミリモ／ｖ）
を１−メチル−１，２，翫６−チトラヒドロビリジンー
５−カルボキサミドオキシム２００岬（ｔ２９ミリモル
）をＤＭ！Ｐ８ｄに溶解した溶液に加える。混合物を５
５℃で４時間攪拌し、真空状態で蒸発する。残留物を酢
酸と共に１６時間還流する。真空状態で蒸発後残留物を
４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５Ｗ１を中に溶解しエーテ
ルで抽出する。エーテル相を一緒にしてＭ　ｇＳ　０４
で乾燥し真空状態で蒸発する。

残留物ハ標題の化合物と１−メチル−３−シアノ−１，
２，５，６−テトラヒドロビリジンの両方を含有してい
る。クロマトグラフィーによる分離後標題の化合物はエ
タノールとエーテルからシュウ酸と共に晶出した。融点
は１７２〜１７３℃であった。

実フイ自８２１２８ １−メチ／Ｉ／−４−（５−エチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イｙｖ　）　−１，２，ｓ、　６−
テトラヒドロビリジニウムーオキサラート １−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−
４−カルボをサミドオキシム（２００４；１、　Ｄミリ
モル）を無水プロピオン酸（５−；３９ミリモル）に溶
解した溶液を８０℃で２０時間攪拌した。真空状態で蒸
発後、残留物を水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）（５ｍ
）に溶解し、エーテル（２５−づつ４回）で抽出した。

エーテル相を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｐ遇しそ
して真空状態で蒸発した。残留物をエタノール（５ｄ）
に溶解した溶液に、シュウ酸（９０キ；１．０ミリモル
）をエタノール（５ｄ）に＠解した溶液を加える。エー
テル全用いて結晶化すると標題の化合物が得られる。融
点は１９０〜１９１℃であった。

実施例２９ １−メチル−４−（５−シクロプロピル−Ｌ２゜４−オ
キサジアゾ−／ｌ／　−３−イル）　−１，２，５，６
−テトラヒドロビリジニウムーオキサラートこの化合物
１ｊ１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリジ
ン−３−カルポキサミドオ中シムの代わりに１−メチル
−１，２，５，６−テトラヒドロビリジン−４−カルボ
キサミドオキシムを用いて実施例２７に記載のように合
成する。融点は１７３〜１７４℃であった。

実施例３０ （ＲＳ）−３−メチル−５−（５−エチル−１゜シ４電
オキサジアゾールー５−イル”）　−１，２，へこの化
合物は臭化水素酸７レコリン及びイソプロピルカルボキ
サミドオキシムの代わりにそれぞれ（ＲＢ、　Ｒｓ、ｐ
ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−メトキシカル
ボニル−ピペリジニウムクロライド〔クログスガードー
ラルセン（ＫｒＯｇｓｇａａｒｄ　−Ｌａｒｇｅｎ　）
ら、Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ。

８ｃａｎｄ、Ｂ３２　、５２７〜３３４　（Ｉ９７８）
　］　　及びプロピオンアミドオキシムを用い実施例１
７に記載のように合成する。融点に１８６〜１８７℃で
あった。

実施列３１ １−メチル−５−（５−（２−チェニル）−１゜２．４
−オキサジアゾール−５−イル）　−１，２，５゜６−
テトラヒドロビリジニウムーオキサラートこの化合物ｔ
ｉメトキシメチルカルボキサミドオキシムの代わりに２
−一オ７エンカルボキテミドオキシムを用い、上記実＃
ｉ列１に記載のように合成する。結晶化によりこの化合
物は収率４６係で得られた。融点に１４９〜１５０℃で
らった。

実施例３２ １−メチル−３−（３−オクチル−ｔ２．４−オキサジ
アゾール−５−イル）　−１，２，５，６−テトラヒド
ロビワジニウムーオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにノナンアミドオキシムを用い、上記実施例１に
記載のように合成する。結晶化により標題の化合物は収
率１９係で得られた。融点は１２２〜１２３℃であった
。

実施例６３ １−メチル−３−（５−ベンチＡ／　−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル）　−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジニウムオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにヘキサンアミドオキシムを使用して、上記実施
例１に記載のよりに合成する。結晶化によＶ標題の化合
物は収率４０壬で得られた。融点は１４９〜１５０℃で
あった。

実施列３４ １−メチル−３−（３−へブチル−ｔ２．４−オキサジ
アゾール−５−イル）−Ｌ２．５６−テトラヒドロピリ
ジニウムオキサラート この化合物はメトキシメチルカルボキサミドオキシムの
代わりにオクタンアミドオキシムを使用して、上記実施
例１に記載のように合成する。結晶化により４厘の化合
物は収率３３％で得られた。融点は９４〜９５℃であつ
之。

実施列３５ ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イＮ）−ｔ２．ｓ、、ｓ−テトラヒドロピリジニウム
オキサラート この化合物に臭化水素酸アレコリン及びイソプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれ塩酸ツルアン
コリン及びアセトアミドオキシムを使用して、上記実施
例１７に記載の二うに合成する。融点は１７２〜１７３
℃でろつた。

実施例３６ ５−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル）　−１，２，へ６−テトラヒドロピリジ
ニウムオキサラート この化合物に臭化水素酸アレコリンの代わりに塩酸ノル
アレコリンを使用して、上記実施例１７に記載のように
合成する。融点は１９９〜２００℃であった。

実施例３７ ３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニウ
ムオキサラート この化合物は臭化水素酸アレコリン及びイノプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそれぞれ塩酸ノルアレ
コリン及びベンズアミドオキシムを使用して、上記実施
例１７に記載のように合成する。融点は２０８〜２０９
℃であった。

実施例３８ ３−（５−（２−チェニル）−１，ム４−オキサジアゾ
ールー５−イ／ｌ／）−ｔ　２．　ｓ、　６−テトラヒ
ドロピリジニウムオキサラート この化合物は臭化水素酸アレコリン及びイノプロピルカ
ルボキサミドオキシムの代わりにそレソレ塩酸ノルアレ
コリン及び２−チオフエン力ルポキサミドオキクムを使
用して、上記実施％Ｊ１７に記載のように合成する。融
点は１９９〜２００℃であった。

実施例３９ １−メチル−４−（３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）−１，２，５，＋５−テトラヒド
ロピリジニウムオキサラート プロピオンアミドオキシム（４４０η；５０ミリモル）
、ジシクロへキシルカルボジイミド（Ｉ０３０岬；５０
ミリモル）及び４−カルボキン−１−メチル−１，２，
５，６−テトラヒドロビリジニウムクロライド（８Ｂ６
ｑ；５．０ミリモル）ヲ、蒸留したＤ）ＩＦ中で混合す
る。この混合物ｒｃ６ｏ℃で１．５時間攪拌し真空状態
で蒸発させる。残留物に水（５０ｍＺ）を加え、この混
合物をトルエン（７５−づつ３回）で抽出する。

ｐＨ１４Ｎ　ＮａＯＨｆ用いて１０に調整し、トルエン
（Ｉ００−づつ５回）で抽出する。抽出物を一緒にして
Ｎ　ａｌＳ０４　　で乾燥し真空状態で蒸発させる。残
留物をエタノール（９９，９％）（５ｓｇ）に溶解させ
たら、オレイン酸（３６０ｑ；４０ミリモル）をエタノ
ール（９９，９％）（ｓ−）に溶解した溶液を加える。

結晶化により標題の化合物は収率１５％で得られた。融
点は１７０〜１７１℃であった。

実施例４０ １−メチル−４−（３−フェニル−−２，４−オキサジ
アゾール−５−イル）　−１，２，５，６−テトラヒド
ロビリジニウムオキサラート この化合物はプロピオンアミドオキシムの代わりにベン
ズアミドオキシムを使用しτ上記実施例５９ＶＣ記載の
ように合成する。融点は１７２〜１７５℃であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の少なくとも一つは
   ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （但し、Ｒ′はＨ、炭素原子数１〜８のア ルキル基、フエニル基、チエニル基、シ クロプロピル基又は炭素原子数１〜３の アルコキシメチル基である。） であり、残りは互いに無関係にＨ又は炭素 原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ＾１及びＲ＾６は
   互いに無関係にＨ又は炭素原子数１〜６のアルキル基で
   あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼で ある。］ で示されるピペリジン化合物及びそれらの化合物と薬学
   的に妥当な酸との塩。 ２、１−メチル−３−（３−シクロプロピル−１，２，
   ４−オキサジアゾール−５−イル）−１，２，５，６−
   テトラヒドロピリジンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の少なくとも一つは
   ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （但し、Ｒ′はＨ、水素原子数１〜８のア ルキル基、フエニル基、チエニル基、シ クロプロピル基又は炭素原子数１〜３の アルコキシメチル基である） であり、残りは互いに無関係にＨ又は炭素 原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ＾１及びＲ＾６は
   互いに無関係にＨ又は炭素原子数１〜６のアルキル基で
   あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であ る〕 で示されるピペリジン化合物の製造法において、 ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は上に定義した意味を有し、Ｒ＾３、Ｒ＾４及
   びＲ＾５一つがＣＯ＿２Ｈ又はそれの反応性誘導体、例
   えばエステルであり、残りは互いに無関係にＨ又 は炭素原子数１〜６のアルキル基である。］で示される
   化合物の反応性誘導体と式（III）Ｒ′−Ｃ（＝ＮＯＨ
   ）ＮＨ＿２　（III） 〔式中、Ｒ′は上に定義した意味を有する。］で示され
   る化合物とを反応させて、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の
   一つが ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ′は上に定義した意味を有する。）である一
   般式（ I ）の化合物を形成させる、ｂ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾６及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼は上に定義した意味を有し、Ｒ＾３、Ｒ＾４及
   びＲ＾５の一つがＣＮであり残りは互いに無関係にＨ又
   は 炭素原子数１〜６のアルキル基である。］ で示される化合物とＮＨ＿２ＯＨとを反応させて、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つがＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ＿２
   であり、残りが互いに無関係にＨ又は炭素原子数１〜６
   のアルキル基である一般式（II）の化合物を形成させて
   、この化合物とＲ′−ＣＯＣｌ又は（Ｒ′−ＣＯ）＿２
   Ｏとを反応させて、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の一つが ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒは上に定義した意味を有する。）である式（
   I ）の化合物を形成させる ことを特徴とする上記化合物の製造法。 ４、哺乳動物の前脳及び海馬を刺激する、即ちアルツハ
   イマー病を治療するのに有効であるある量の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５の少なくとも一つは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （但し、Ｒ′はＨ、炭素原子数１〜８のア ルキル基、フエニル基、チエニル基、シ クロプロピル基又は炭素原子数１〜５の アルコキシメチル基である） であり、残りは互いに無関係にＨ又は炭素 原子数１〜６のアルキル基であり、Ｒ＾１及びＲ＾６は
   互いに無関係にＨ又は炭素原子数１〜６のアルキル基で
   あり、 ▲数式、化学式、表等があります▼は▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼であ る］ で示されるピペリジン化合物又はそれらの化合物と薬学
   的に妥当な酸との塩を薬学的に妥当な基剤又は希釈剤と
   共に含有する、人を含む哺乳動物の前脳及び海馬の認識
   機能を刺激するアルツハイマー病用治療薬。 ５、一回の経口投与量が有効成分１〜１００ｍｇを含有
   する特許請求の範囲第４項記載のアルツハイマー病用治
   療薬。