SE456502B - Aminerade derivat av 4-fenyl-4-oxo-2-butensyra, nemnda derivat till anvendning som lekemedel, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat samt sett for framstellning derav - Google Patents
Aminerade derivat av 4-fenyl-4-oxo-2-butensyra, nemnda derivat till anvendning som lekemedel, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat samt sett for framstellning deravInfo
- Publication number
- SE456502B SE456502B SE8205869A SE8205869A SE456502B SE 456502 B SE456502 B SE 456502B SE 8205869 A SE8205869 A SE 8205869A SE 8205869 A SE8205869 A SE 8205869A SE 456502 B SE456502 B SE 456502B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl group
- group
- group containing
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- PLPDHGOODMBBGN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbut-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 PLPDHGOODMBBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXGYOBICIJPEIK-BQYQJAHWSA-N (e)-4-[4-(ethoxycarbonylamino)phenyl]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical group CCOC(=O)NC1=CC=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=C1 VXGYOBICIJPEIK-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HUDYANRNMZDQGA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 HUDYANRNMZDQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC=C1 LBKPGNUOUPTQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
456 502 ß amin, dietylamin, di-n-propylamin, trialkylaminer såsom trietyl- amin. Man kan även nämna piperidin, morfolin, piperazin och pyr- rolidin.
FÖfefliH9arna med formeln (I) kan föreligga i form av geometriska isomerer E eller Z, och dessa olika isomerer faller naturligtvis inom uppfinningens ram. " När R1 eller R2 betecknar en alkylgrupp, rör det sig företrädesvis Om metyl-, etyl- eller propy1gruppen_ När R1 eller R2 betecknar en grupp CO2alk1, betecknar alk1 före- tfä5e$VíS en etyl-I propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller t.-butylgrupp.
När R1 eller R2 betecknar en grupp SO2alk2, kan alkz företrädesvis anta ett av de föredragna värdena för alk1, som angivits ovan, samt värdet metyl.
Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, de för vilka R1 betecknar en väteatom, de för vilka R2 betecknar en grupp -CO2C2H5, de för vilka R2 beteck- nar en grupp CONHZ, de för vilka R2 betecknar en grupp -SOZCH3, de för vilka R1 och R2 var och en betecknar en metylgrupp.
Bland de föredragna föreningarna enligt uppfinningen kan man i syn- nerhet nämna de föreningar, vars'framställning återges nedan i den experimentella delen och i synnerhet (E) 4-(4-karbetoxiamino- fenyl)-4-oxo-2-butensyra samt alkali-, jordalkali-, ammonium- el- ler aminsalterna därav.
Föreningarna enligt uppfinningen har mycket intressanta farmakolo- giska egenskaper och i synnerhet en betydande antiulcerös aktivi- tet vid åkommor i matsmältningsorganen. De har vidare en maganti- sektetorisk och cellskyddande aktivitet.
Dessa egenskaper, belysta närmare i den experimentella delen, be- rättigar användningen av föreningarna med formeln (I) samt deras farmaceutiskt godtagbara salter, såsom läkemedel.
/A 456 502 Uppfinningen avser sålunda användning såsom läkemedel av förenin- garna med formeln (I) samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jord- alkali-, ammonium- eller aminsalter av de föreningar med formeln (I), för vilka R betecknar en väteatom.
Uppfinningen avser i synnerhet såsom läkemedel (E) 4-(4-karbetoxi- aminofenyl)-4-oxo-2-butensyra samt dess farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter.
Läkemedlen enligt uppfinningen finner sin användning inom human- eller veterinärterapin. Man kan använda föreningarna enligt uppfin- ningen vid behandling av hyperklorhydrier, magsår och gastroduo- denala sår, gastriter, hernies hiatales, magåkommor och gastroduo- denala åkommor till följd av maghyperaciditet.
Den dagliga dosen, som varierar beroende på den använda produkten och âkomman ifråga, kan till exempel sträcka sig mellan 0,05 och 2 gram per dag hos den vuxne vid oral administrering.
Uppfinningen avser vidare de farmaceutiska kompositioner, vilka så- som aktiv huvudbeståndsdel innehåller minst ett av de tidigare nämnda läkemedlen.
Dessa kompositioner framställes så att de kan administreras via matsmältningskanalen eller parenteralt.
De kan vara fasta eller vätskor och föreligga i de farmaceutiska former, som ofta användes inom human- eller veterinärmedicinen, så- som till exempel tabletter, enkla eller överdragna, gelatinkaps- lar, granulat, suppositorier, injicerbara beredningar. De fram- ställes med de vanliga metoderna.
Den aktiva huvudbeståndsdelen eller de aktiva huvudbeståndsdelar- na kan inkorporeras däri med de utdrygningsmedel, som vanligen an- vändes i dessa farmaceutiska kompositioner, såsom talk, gummi ara- bicum, laktos, stärkelse, magnesiumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fetter av animaliskt eller vegetabiliskt ursprung, olika paraffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emulgermedel, konserveringsmedel. 4516 502 Uppfinningen avser även ett framställningsförfarande för förenin- garna med formeln (I), såsom definierats tidigare, kännetecknat av att man utsätter en förening med formeln (II): (II) vari R1 och R2 har samma betydelse som ovan, för inverkan av ma- leinsyraanhydrid, för att erhålla den motsvarande föreningen med formeln (I), vari R betecknar en väteatom, som man, om så önskas, utsätter för inverkan av en bas för att därav bilda saltet.
Uppfinningen avser även en variant av det ovan beskrivna förfa- randet, kävwtecknat av att man utsätter en förening med formeln (III): R1 \ N / 1 / ( In) R; \ cocH3 vari R1 och R2 har samma betydelse som tidigare, för inverkan av glyoxylsyra för att erhålla en förening med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
Enligt en föredragen utföringsform av förfarandet enligt uppfin- ningen äger omsättningen av föreningen med formeln (II) och ma- leinsyraanhydriden rum i närvaro av katalytiska mängder av alumi- niumklorid, eller kan alkali-, jordalkali-, ammonium- eller amin- salterna av föreningarna med formeln (I) framställas med de van- liga metoderna, till exempel genom inverkan av motsvarande baser på de föreningar med formeln (I), vari R betecknar en väteatom.
I varianten av förfarandet bildas glyoxylsyran företrädesvis "in situ" genom omsättning av ett surt medel, till exempel svavelsyra, 41 456 5,02 med vinsyra i närvaro av natriummetaperiodat.
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att begränsa den pâ något sätt.
Exempel 1 (E) 4-(4-karbetoxiaminofenyl)-4-oxo-2-butensyra Till en suspension av 25 g aluminiumklorid i'50 cm3 dikloroetan sätter man 8,25 g etylfenylkarbamat och 5,15 g maleinsyraanhydrid.
Man rör om reaktionsblandningen under'2 timmar vid rumstemperatur, bryter ned komplexen genom försiktig tillsats av is och 50 cm3 koncentrerad saltsyra. Man centrifugerar fällningen, som separe- rats, tvättar den med vatten och kristalliserar den i 50%-ig eta- nol, varvid man behandlar med aktivt kol. Man erhåller sålunda den önskade produkten, som smälter vid 210-21z°c.
Exempel 2 (E) 4-(ureido-fenyl)-4-oxo-2-butensyra Till en suspension av 25 g aluminiumklorid i 50 cm3 dikloroetan, kyld till OOC, sätter man 6,8 g fenylkarbamid och 5,15 g maleinsy- raanhydrid. Man rör om reaktionsblandningen under tre och en halv timme vid rumstemperatur, låter stå en natt och bryter ned komp- lexen försiktigt genom tillsats av is och 50 cm3 koncentrerad salt- syra. Man centrifugerar den bildade fällningen och tvättar den med vatten. Man kristalliserar den i 50%-ig etanol och erhåller 7,7 g (66%) slutprodukt, som smälter med sönderfall vid 240°C.
Exempel 3 (E) 4-(4-metylsulfonyl-aminofenyl)-4-oxo-2-butensyra Till en blandning av 25 g aluminiumklorid i 50 cm3 dikloroetan, kyld till 0°C, sätter man 8,55 g dimetylsulfonyl-anilid (J. Am. Chem.
Soc. 511272-1, 1929) och 5,15 g maleinsyraanhydrid. Efter avslutad tillsats fortsätter man omröring i 90 minuter vid rumstemperatur, bryter sedan ned komplexen genom att försiktigt tillsätta is och 50 cm3 koncentrerad saltsyra. Man centrifugerar den fasta fällnin- gen, som har fallit ut, tvättar den med vatten och omkristallise- rar den i utspädd etanol, varvid man behandlar med aktivt kol.
Man erhåller sålunda 8,5 g av den önskade produkten, som smälter vid 193-19s°c. 456 502 Exempel 4 (E) 4-(4-N,N-dimetylamino-fenyl)-4-oxo-2-butensyra Man löser 17,12 g natriummetaperiodat i en lösning innehållande 1,6 cm3 koncentrerad saltsyra och 96 cm3 vatten. Man kyler till -2 till -SOC och tillsätter 12 g vinsyra och 25 cma vatten under 5 minuter under omröring. Man fortsätter omröringen under 25 minuter vid rumstemperatur och tillsätter i ordningsföljd 13,04 g p-dime- tylamino-acetofenon, 12 g av en 0,3 N natriumhydroxidlösning, 216 cm3 vatten och 200 cm3 etanol vid 95°C. Man rör om reaktionsbland- ningen 5 timmar vid rumstemperatur, låter den stå 2 dagar vid rums- temperatur och värmer 5 minuter vid 60°C.
Man kyler, extraherar med eter, surgör vattenfasen med 2 N saltsy- ra och extraherar produkten med kloroform. Man separerar den or- ganiska fasen, torkar den och indunstar lösningsmedlet. Man erhål- ler 11 g rå produkt, som man kromatograferar på kiseldioxid under eluering med eter.
Man separerar den önskade produkten, som man omkristalliserar i iso- propanol. Man erhåller 3,5 g av den önskade produkten, som smälter vid 1s2-1s4°c.
Farmaceutiska former Exempel 5.
Tabletter Man har framställt tabletter med följande sammansättning: - produkt enligt exempel 1 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 300 mg (Exempel på utdrygningsmedel: laktos, sädstärkelse, behandlad stärkelse, risstärkelse, magnesiumstearat, talk.) Exempel 6 Qelatinkapslar Man har framställt gelatinkapslar med följande sammansättning: V) - produkt enligt exempel 1 100 mg - utdrygningsmedel q.s. för en gelatinkapsel upp till 300 mg.
(Exempel på utdrygningsmedel: talk, magnesiumstearat, aerosil.) 'ala 456 502 Farmakologisk undersökning 1) Bestämning av magantisekretorisk aktivitet Den använda tekniken är beskriven av H. Shay et al. i Gastroen- terology 5, 43, 1945, Man använder hanråttor med en vikt av ca 200 g (10 djur per grupp), som berövats födan sedan 48 timmar, men som disponerar 8%-ig gly- koslösning efter behag. Man legerar polyrus på de med eter lätt sövda råttorna, varefter man efter operationen administrerar den produkt, som skall undersökas, i olika doser, eller, för kontroll- djuren, en 0,5%-ig karboximetylcellulosalösning intra-duodenalt, varefter man suturerar buksnittet.
Tre timmar senare dödas djuren och deras magsäck tages ut efter esofagusligatur. Magsaften tages ut och centrifugeras. Man bestäm- mer därefter volymen och per 100;ul magsaft bestämmer man den to- tala aktiviteten genom titrering till pH 7 med hjälp av 0,1 N nat- riumhydroxid.
Variationsprocenten i den totala surheten i magsafterna beräknas i förhållande till de resultat, som erhålles med kontrolldjuren.
Resultaten är angivna i nedanstående tabell. 2) Bestämning av antiulcerös aktivitet Ulcera på grund av stress Förfarandet består i att på råttor inducera sår vid magsäcksni- vån genom stress (tvàngssituation och kyla).
Den använda tekniken beskrives av E.C. Senay och R.J. Levine, Proc.
Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967).
Man använder honrâttor med en vikt av 150 g (5 djur per grupp) som fått fasta 48 timmar med vatten "ad libitum" och glykollösning un- der 8 timmar. Djuren får via esofagussond den undersökta produkten eller en O,5%-ig karboximetylcellulosa för kontrolldjuren. Två tim- mar senare insvepes djuren i en gallerkorsett, tassarna binds sam- man och det hela placeras i ett kylskåp vid BOC under 2 timmar.
Råttorna friges och dödas med eter. 456 502 ; Deras magsäck tages ut och öppnas utmed den stora kurvan och un- dersökes med biokulär lupp. Skadornas grad beräknas från 0 till 3 för varje magsäck.
Man beräknar för varje grupp av råttor medelintensiteten för så- ren. Man bestämmer därefter för varje grupp sârgraden i förhållan- de till kontrollerna.
Resultaten är rapporterade i följande tabell. 3) Bestämning av den akuta toxiciteten Den dödliga dosen 50 (DL50) har utvärderats efter administrering av produkterna oralt till mus.
Resultaten är rapporterade i följande tabell.
Resultat Antisekretorisk och antiulcerös Produkt enl. LD aktivitet (variations-% i för- exenpei ngåíšg hållande till kontrollerna) Doser mg/kg Konc.syra Sârbildn. 1 > 1000 10 _55 e _41 4 750 10 _58 61 fr hf
Claims (9)
1. l. Föreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln I: R1 /N fl ° 1 (I) az \ H/\/\OR 0 vari Rl och R2 är lika och betecknar en alkylgrupp inne- hållande från 1 till 4 kolatomer. en grupp CONHZ, en grupp C02alkl, vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp SO2alk2. vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 8 kolatomer, eller Rl och R2 är olika och betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från l till 4 kolatomer. en grupp CONH¿, en grupp C02alkl, vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till B kolatomer, en grupp SO2alk2. vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från l till 8 kolatomer, R betecknar en vâteatom samt alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter därav. k ä n n e - av att Rl betecknar en väteatom.
2. Föreningar med formeln I enligt krav l, t e c k n a d e k ä n - av att R2 väljs från den grupp, som utgöres av en grupp CO2C2H5, en grupp CONHZ och en grupp SOZCH3.
3. Föreningar med formeln I enligt krav l eller 2, n e t e c k n a d e
4. Föreningar med formeln I enligt krav l. av att R k ä n n e - t e c k n a d e 1 och R var och en betecknar en 2 metylgrupp. 10 15 20 25 30 35 456 502 10
5. S. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av (E) 4-(4-karbetoxiaminofenyl)-4-oxo-2-buten- syra, samt alkali-, jordalkali-. ammonium- eller aminsalter därav.
6. Föreningar med formeln I R 1\\\ 112 \ I (I) / Û 0 n/\/[\°R¿ O vari Rl och R2 är lika och betecknar en alkylgrupp inne- hållande frân l till 4 kolatomer. en grupp CONH2, en grupp C02alkl. vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp SO2alk2, vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från l till 8 kolatomer. eller är Rl och R2 olika och betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från l till 4 kolatomer. en grupp CONH2, en grupp C02alk1. vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp S02alk2, vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från l till 8 kolatomer. R betecknar en väteatom samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter därav till användning som läkemedel.
7. (E) 4-(4-karbetoxiaminofenyl)-4-oxo-2-butensyra samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali~, ammonium- eller aminsalter därav till användning såsom läke- medel.
8. Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv huvudbestândsdel innehåller minst en förening med formeln I 10 15 20 25 30 35 456 soáfifee 11 R1 \\\\N ° (I) n; / c M'\ “ OR O vari Rl och R2 är lika och betecknar en alkylgrupp inne- hållande från l till 4 kolatomer, en grupp CONH2, en grupp C02alk1, vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp SO2alk2. vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från l till B kolatomer. eller är R1 och R2 olika och betecknar en väteatom, en alkylgrupp innehållande från l till Å kolatomer, en grupp CONH2, en grupp Cøzalkl, vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp S02a1k2. vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från 1 till 8 kolatomer, R betecknar en våteatom samt farmaceutiskt godtagbara alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter därav, samt farmaceutist godtagbara ut- drygningsmedel.
9. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav l | ° (I) C/”/<šQ>/i|\\\ vari R1 och R2 är lika och betecknar en alkylgrupp inne- hållande från 1 till 4 kolatomer, en grupp CONHZ, en grupp Cøzalkl, vari alkl betecknar en alkylgrupp innehållande från 2 till 8 kolatomer, en grupp S02a1k2, vari alkz betecknar en alkylgrupp innehållande från l till 8 kolatomer. 10 15 20 25 456 502 ~- 12 R betecknar en vâteatom samt alkali-, jordalkali-, ammonium- eller aminsalter därav. k ä n n e t e c k n a t av att man utsätter en förening med formeln II (II) vari Rl och R2 har ovan angiven betydelse. för inverkan av maleinsyraanhydrid för att erhålla den motsvarande för- eningen med formeln I, vari R betecknar en väteatom, vilken förening man om så önskas utsätter för inverkan av en bas för att därav bilda saltet, eller av att man utsätter en förening med formeln III / (III) 2 COCH vari Rl och R2 har samma betydelse som 1 krav l för in- verkan av glyoxylsyra för att erhålla den förening med formeln I. vari R betecknar en väteatom. E'- In
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT49549/81A IT1171605B (it) | 1981-10-22 | 1981-10-22 | Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico farmacologicamente attivi e procedimento per la loro preparazione |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8205869D0 SE8205869D0 (sv) | 1982-10-15 |
| SE8205869L SE8205869L (sv) | 1983-04-23 |
| SE456502B true SE456502B (sv) | 1988-10-10 |
Family
ID=11270996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8205869A SE456502B (sv) | 1981-10-22 | 1982-10-15 | Aminerade derivat av 4-fenyl-4-oxo-2-butensyra, nemnda derivat till anvendning som lekemedel, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat samt sett for framstellning derav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4486429A (sv) |
| JP (1) | JPS5883664A (sv) |
| AT (1) | AT390254B (sv) |
| BE (1) | BE894767A (sv) |
| CA (1) | CA1189526A (sv) |
| CH (1) | CH655715A5 (sv) |
| DE (1) | DE3239209A1 (sv) |
| FR (1) | FR2534909B1 (sv) |
| GB (1) | GB2108500B (sv) |
| IT (1) | IT1171605B (sv) |
| LU (1) | LU84430A1 (sv) |
| NL (1) | NL8204060A (sv) |
| SE (1) | SE456502B (sv) |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB588108A (en) * | 1944-10-23 | 1947-05-14 | Roche Products Ltd | Manufacture of bacteriostatic substances |
| US2532579A (en) * | 1946-08-06 | 1950-12-05 | Du Pont | Pest control compositions containing beta-acyl acrylates |
| US2562208A (en) * | 1947-04-14 | 1951-07-31 | Schering Corp | Fungistatic composition |
| US2555955A (en) * | 1948-03-25 | 1951-06-05 | Searle & Co | Phenyl amino benzoyl alkanoic acids |
| US3046301A (en) * | 1959-10-29 | 1962-07-24 | Burroughs Wellcome Co | Method of making chlorambucil |
| DE1282644B (de) * | 1962-09-08 | 1968-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern |
| GR37790B (el) * | 1966-12-30 | 1969-07-15 | F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος. |
| DE2047806A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-06 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs |
| DE2103749A1 (en) * | 1971-01-27 | 1972-08-10 | Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach | 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv) |
| DE2112716A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2123246C2 (de) * | 1971-05-11 | 1982-11-25 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 6-[p-(β-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3) |
| US3753997A (en) * | 1971-06-07 | 1973-08-21 | A Ash | Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE795893A (fr) * | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| CH591415A5 (en) * | 1972-09-13 | 1977-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder |
| GB1392100A (en) * | 1972-09-13 | 1975-04-23 | Beecham Group Ltd | Insecticides |
| FR2270856B1 (sv) * | 1974-01-17 | 1978-07-21 | Screen | |
| US3940404A (en) * | 1974-03-06 | 1976-02-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines |
| US3953463A (en) * | 1974-03-06 | 1976-04-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| JPS5536434A (en) * | 1978-09-07 | 1980-03-14 | Sankyo Co Ltd | 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation |
-
1981
- 1981-10-22 IT IT49549/81A patent/IT1171605B/it active
- 1981-10-22 GB GB08230215A patent/GB2108500B/en not_active Expired
-
1982
- 1982-10-15 SE SE8205869A patent/SE456502B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-20 US US06/435,371 patent/US4486429A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-21 CA CA000413878A patent/CA1189526A/fr not_active Expired
- 1982-10-21 LU LU84430A patent/LU84430A1/xx unknown
- 1982-10-21 CH CH6134/82A patent/CH655715A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 FR FR8217622A patent/FR2534909B1/fr not_active Expired
- 1982-10-21 BE BE0/209296A patent/BE894767A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-21 NL NL8204060A patent/NL8204060A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-22 AT AT0388782A patent/AT390254B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-22 DE DE19823239209 patent/DE3239209A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-22 JP JP57184811A patent/JPS5883664A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE894767A (fr) | 1983-04-21 |
| DE3239209A1 (de) | 1983-05-05 |
| GB2108500A (en) | 1983-05-18 |
| IT8149549A0 (it) | 1981-10-22 |
| NL8204060A (nl) | 1983-05-16 |
| LU84430A1 (sv) | 1983-06-13 |
| CA1189526A (fr) | 1985-06-25 |
| SE8205869D0 (sv) | 1982-10-15 |
| IT1171605B (it) | 1987-06-10 |
| FR2534909A1 (fr) | 1984-04-27 |
| GB2108500B (en) | 1985-05-15 |
| US4486429A (en) | 1984-12-04 |
| FR2534909B1 (fr) | 1986-02-14 |
| JPS5883664A (ja) | 1983-05-19 |
| SE8205869L (sv) | 1983-04-23 |
| CH655715A5 (fr) | 1986-05-15 |
| AT390254B (de) | 1990-04-10 |
| ATA388782A (de) | 1989-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0149242B1 (de) | 1-(2-Hydroxyaryl)-alkan-1-on-oxime, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPS6344753B2 (sv) | ||
| US3988446A (en) | Glycerides with anti-inflammatory properties | |
| US4194045A (en) | 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds | |
| HU198018B (en) | Process for producing new 1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxaldehyd-oxim derivatives | |
| DE2856753A1 (de) | N-substituierte omega -aminoalkanoyl- omega -aminoalkansaeuren, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0057882A1 (en) | 3,5-Di-tert-butylstyrene derivatives, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0272478B1 (en) | Glycyrrhetic acid derivatives and use thereof | |
| DE2737738C2 (de) | 3-Amino-thiophen-4-carbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| US5015655A (en) | 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments | |
| US4594443A (en) | Derivatives of 4-phenyl-4-oxo-buten-2-oic acid and therapeutic use thereof | |
| AT391689B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeurederivaten und von deren salzen | |
| US3459767A (en) | Aminomethylindoles | |
| US3773936A (en) | Method of treating inflammation with substituted anilino salicylic acids | |
| JPS6246554B2 (sv) | ||
| US4036983A (en) | Ferrocene compounds and pharmaceutical composition for use in treatment of iron deficiency in an animal | |
| SE456502B (sv) | Aminerade derivat av 4-fenyl-4-oxo-2-butensyra, nemnda derivat till anvendning som lekemedel, farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat samt sett for framstellning derav | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| PL99666B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 8-aminometyloizoflawonu podstawionych w pozycji 7 | |
| JPS5883620A (ja) | 薬剤としての４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸のある種の誘導体及びそれを含有する組成物 | |
| JPS6324498B2 (sv) | ||
| JPH03503407A (ja) | ２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用 | |
| JPS6354338A (ja) | ４−フエニル−４−オキソ−２−ブテン酸の新誘導体、その製造法、薬剤としての使用及びそれを含有する組成物 | |
| US3865838A (en) | (5-Indolyloxy)-acetic acid compounds and therapeutic compositions | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8205869-4 Effective date: 19920510 Format of ref document f/p: F |