JPH03503407A - ２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用 - Google Patents
２４ｒ‐スキムノールならびにその製造および使用Info
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- JPH03503407A JPH03503407A JP1502524A JP50252489A JPH03503407A JP H03503407 A JPH03503407 A JP H03503407A JP 1502524 A JP1502524 A JP 1502524A JP 50252489 A JP50252489 A JP 50252489A JP H03503407 A JPH03503407 A JP H03503407A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
２４Ｒ−スキムノールならびにその製造および使用本発明は化合物２４Ｒ−スキ
ムノール（ｓｃｙｍｎｏｌ） 、実質的に純枠形のこの化合物の製造、およびそ
の、例えば、肝機能障害の治療における使用に関する。
国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ８７１００２８１号において、サメの特定組織か
らの抽出による有効成分の単離および製造方法が開示されている。「イソルトロ
ール（ｉｓｏｌｕｔｒｏｌ） Ｊと称される、この有効成分は、サメの肝臓およ
び／または胆嚢の水性抽出液から高収宇にて単離され、その活性成分は２４ Ｒ
−（＋）−３α、７α、１２α。
２４．２６−ペンタヒドロキンコブロスタン−２７−ナトリウムサルフエートエ
ステル（ナトリウム２４Ｒ−スキムノールサルフェート）と同定された。今回、
２４Ｒ−スキムノールが、前記国際特許出願に開示されている活性成分から製造
することかでき、該２４Ｒ−スキムノールがＩＩ−Ｔ−機能障害の治療にて活性
を有することが見いだされた。
本発明の第１の態様によれば、実質的に純粋形の一般式Ｉ・で示される化合物を
提供する。
この化合物、（２４Ｒ）−（＋）−５β−コレスタン−３α、７α、１２α。
２４．２６．２７〜ヘキソールを２４Ｒ−スキムノールト称スル。
スキムノールの構造は、ブリフジウォーターら（Ｂ ｒｉｄｇｖａｔｅｒ ｅｔ
６．２７−ヘキツールと報告されている。しかしながら、スキムノールの２４−
位での立体配置は同定されておらず、この位置での配置には３つの可能性、すな
わち、２４Ｒ１２４Ｓまたは２４Ｒと２４Ｓのｌ物の可能性がある。ブリ２．；
ウォーターらはまた、化学き成されたスキムノールが天然のサメの胆汁から誘導
されたスキムノールと全く同一であることを報告した。このことは、プリツノウ
ォーターらにより記載されているように、理論的には、合成スキムノールが、出
発物質の２４−位におけるケトンのＮ ａ Ｂ Ｈ４還元で２４Ｒおよび２４Ｓ
配置の両方にて得られるため、該スキムノールは２４Ｒと２４Ｓ化合物の混合物
であることを示唆している。
本発明は、２４Ｒ−スキムノールサルフェートエステルを、好ましくは塩化バリ
ウムの存在下、無機酸を用いて加水分解する工程からなる一般式Ｉの化合物の製
造方法を提供する。
前記に該略した２４Ｒ−スキム７−ルの製造方法は、水性酸を用いて実施するこ
とができるため、特に有利である。本発明の好ましい方法によれば、塩化バリウ
ムの存在下、ナトリウムスキムノールサルフェートを希塩酸で加水分解すること
により２４Ｒ−スキムノールを製造して結晶生成物を得た。該生成物の物理的お
よび化学的データを表１に示す：
表１２４Ｒ−スキムノールの物理的および化学的データ融点１８３〜１８４℃（
１９０°Ｃ）
（無色プレート）、水不溶解性、メタノール、エタノール溶解性、酢酸エチル弱
溶解性、クロロホルム不溶解性（α） ｐ””” ４０−４０ ’ （０、５ｃ
＋ メタノール中）（３４±２°（０，９ｃ、 エタノール中））高分解
能質量分析； Ｃ，、Ｈ４，Ｏ，（ｄｅｓ−２８，Ｏ）として計算値 ４３２．
６４９３
測定値 ４３２．３２４７
Ｉ ＲＩ／ｗａｘ ＫＢｒ ｃｍ−’ ： ３４００．２９５０．１４８０．１
３８０゜１’０８０，１０４０．９８０，９２０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ中）
；δ（ｐｐｍ）： ３，９５ （ＩＨ，ｂｒ）。
３．８Ｃ１−３，５０（６Ｈ，ｍ）、３．４８ （ＩＨ，ｍ）、２．４０〜２゜
１５ （２Ｈ，ｍ）、 ２．１０〜１．１０ （２３Ｈ，ｍ）、 １．０７
（３Ｈ，ｄ、Ｊ・６．０１セ）、０．９１ （３Ｈ，ｓ）、０．７１ （３
Ｈ，ｓ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ中）：δ（ｐｐｍ）： ７４．８ （ｄ）
。
７３．５（ｄ）、’ ７３．０ （ｄ）、６９．８ （ｄ）、６２．７ （ｔ）
。
６２．０ （ｔ）、 ５０．０ （ｔ）、４９．０ （ｄ）、４８．１
（ｓ）。
４３．８ （ｄ）、４３．６ （ｄ）、４１．７ （ｄ）、４１．．１
（ｔ）。
３７．８ （ｄ）、 ３７．２ （ｔ）、 ３６．６ （Ｓ）、、３６．５（ｔ
）。
３４．０ （ｔ）、３３．０ （ｔ）、３ ］、、９ （ｔ）、３０．３
（ｔ）。
２９．５ （ｔ）、２８．５ （ｄ）、２５．０ （ｔ）、２４．０
（Ｑ）。
１８．９ （ｑ）、 １３．８ （（１）該化合物の２４−位での立体配
置は、その結晶学的分析および比旋光度によってＲ（＋）と決定された。該化合
物の結晶データおよび原子パラメーターを、各々、２表および第１図に示す。
２表 ２４Ｒ−スキムノールの結晶データＣ，，Ｈ４，Ｏ，，ＣＨ，ＯＨ，Ｈ，
Ｏ１Ｍ＝５１８．７１、斜方晶系、空間群Ｐ２．２．２．ａ＝１８．５７１ （
］、）、ｂ＝１９．９２７ （２）。
ｃｍ７．９８４ （１）人、Ｖ＝２９５４．８人３、Ｚ＝４、Ｆ （０００）＝
１１４４、Ｄ ｃ ＝ １．１９ ｇ／ｃｍ’、Ｄｏ＝１．２２ｇ ／ ｃｍ
’、λ （Ｃｕ−にα）＝１５４１８０人、μ（Ｃｕ−にα）＝７．９ｃｍ−’
、結晶サイズ０．２Ｘ０．２Ｘ０．４ｍｍ肝機能障害の治療における２４Ｒ−ス
キムノールの活性が研究されてきた。前記国際特許出願番号ＰＣＴ／ＡＵ ８７
１０ Ｏ２８１号において、物質、イソルトロールの特徴的な薬理活性を同定す
るのに２つのアッセイを設計した。（Ａ＞および（Ｂ）と称されるバイオアッセ
イは以下の活性に基づいている（Ａ）有効成分は、四塩化炭素により引き起こさ
れたマウスにおける肝臓障害を防止する：および
（Ｂ）有効成分は、ニコチンのような毒性物質を投与したマウスにおいて呼吸数
を増加させる。
これらのアッセイは活性の存在を確認するのに有用であるが、それらは、時々、
信頼できず、再現不能であることが判明し、それらアッセイは活性度を測定する
のに好適なアッセイでないことを示している。２４Ｒ−スキムノールはこれら２
つのバイオアッセイにていくらかの活性を有しているが、イソルトロールと２４
Ｒ−スキムノールの開の活性度を比較することは困難である。従って、再現的に
活性度を測定するのに新たなアッセイを設計した。・パイオア、セイ（Ｃ）と称
されるこのバイオアッセイは、マウスの肝臓におけるチロシン０．アミノトラン
スフェラーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ａｍｉｎｏｔ、ｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）（Ｔ
Ａ）活性を測定する。ＴＡは肝臓における重要な酵素の一つである。
７ノセイ （Ｃ）：
マウス（５週齢）に、サメ胆汁の有効成分（ＭＤ）（１０■／ｋｇ）、２４Ｒ−
スキムノール（１０■／ｋｇ）または水（前日の６：０ＯＰＮ４、当日の９：Ｏ
ＯＡＭ）を経口投与した。最終投与から１時間後、マウスを強制的に３５°Ｃの
水中で泳がせた。４時間泳いだ後、マウスを首を切断することにより殺し、肝臓
を０．１４５Ｍ塩化カリウムで潅流して血液を除去した。肝臓０．５８を０１１
４５Ｍ塩化カリウム中に均質化し、１００００Ｘｇにて３０分間遠心分離に付し
、その上澄液のＴＡ活性をダイヤモンドストーン（Ｄ ｉａｍｍｏｎｄｓｔｏｎ
ｅ）法によって測定した。該活性は、１０分間の酵素反応により生成されるｐ−
ヒドロキシフェニルピルビン酸（ｐ−ＨＰＰ）の量で示される。
アッセイ（Ｃ）による有効成分と２４Ｒ−スキムノールの活性度の比較結彎は以
下のとおりである：
ＴＡ活性（ｎ−モルｐ−ＨＰＰ／１１ｇタンパク質／１’Ｏ分間）
対象 ｘｏｏ７ｉ４９．ｓＭＤ
１３２２±６３．０＊＊２４Ｒ−スキムノール １３５１±２９，２
＊＊＊＊＊ ：ｐ＜０．０１
＊＊＊：ｐ＜０．００１
該結果は、２４Ｒ−スキムノールがサメ胆汁の有効成分とほとんど同じ活性を有
することを示している。
本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と共に、２４Ｒ−スキムノー
ルとからなる医薬組成物を提供する。実施例を介して、２４Ｒ−スキムノールは
、公知担体または増量剤と共に粉末として混合した後、安定した錠剤として処方
することができる。かかる医薬組成物は、例えば、肝炎、腎炎、糖尿病等のよう
な肝臓疾患の治療における肝機能の活性化に用いてもよい。
本発明のさらなる詳細は、以下の実施例から明らかであり、それは何ら本発明を
限定するものではない。
実施例１−２４Ｒ−スキムノールのＨ造すメ胆汁の有効成分５００ｍｇを、塩化
バリウム４００．含有の１％塩酸７−に溶かし、該混合物を１００℃にて５時間
加熱した。冷却後、得られた溶液を酢酸−ブタ／−ル（１： １）５０−で３回
抽出した。有機層を水で２回洗浄した。溶媒を除去して黄色油を得た。
得ちれた残渣をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣに付した。２４、 Ｒ−スキ
ムノール５０ｍｇを得た。
国際調査報告
ＡＮＮＥＸ Ｔｏ ＴＦＥ ］］ｎ−廿スＴＩα％ＳりζΣＲＥＰゴσＯＮ二汀
ロ廿仄貫αＧ己Ｍ乙工σぼ工ＯＮ圏、Ｋπ、′ＡＵ８９０００６４
Claims (7)
- １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ で示される２４Ｒ−スキムノール。
- ２．実質的に純粋形の請求項１記載の化合物。
- ３．２４Ｒ−スキムノールサルフェートエステルを無機酸で加水分解する工程か らなる請求項１記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
- ４．加水分解を塩化バリウムの存在下にて実施する請求項３記載の方法。
- ５．加水分解を塩酸を用いて実施する請求項３または請求項４記載の方法。
- ６．２４Ｒ−スキムノールサルフェートエステルがナトリウム２４Ｒ−スキムノ ールサルフェートである請求項３〜請求項５記載のいずれか１つの方法。
- ７．医薬上許容される担体または希釈剤と共に、２４Ｒ−スキムノールとからな る医薬組成物。
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