PT89742B - Processo de preparacao de 24r-cimnol e de suas composicoes farmaceuticas - Google Patents
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Description
MEMORIA descritiva presente invento refere-se à preparação do composto 24R-cimnol, numa forma substancialmente pura, e ao seu uso, por exemplo no tratamento de disfunçães do fígado.
No pedido de patente internacional nS. PCT/AU87/00281 anterior, revela-se um processo de isolamento e preparação de um princípio activo por extracção de certos tecidos de tubarães. E_s te princípio activo, agora chamado isolutrol, foi isolado com bom rendimento a partir de um extracto aquoso dos fígados e/ou u_e sículas biliares de tubarões, e o componente activo foi identificado como sendo o (éster sulfato de 24R-(+)-3a(,7c(,12c(,24,26-penta^ -hidroxicaprostano-27-sódio). Verificou-se agora que o 24R-cimnol pode ser preparado a partir do componente activo revelado no ped_i do de patente internacional anterior e que o 24R-cimnol tem actividade no tratamento das disfunçães do fígado.
De acordo com um primeiro aspecto do presente invento, proporciona-se o composto de fórmula geral I, numa forma substancialmente pura:
ch2oh ch2oh
Este composto, (24R ) - ( + ) - 5^3-coles tano-3o(, 7 χ, 12<X, 24,26,2 7-hexol, tem sido designado como 24R-cimnol.
A estrutura química do cimnol foi referida por Sridgu/ater et al. (Biochem. 3, (1962) 82 : 285) como sendo a da 5f3-colestano -3 4,7 12«(, 24£, 26,27-hexol. Con tu do, a configu ração estereoquítni ca na posição 24 do cimnol não foi identificada, e há três possibilidades de configuração nesta posição, nomeadamente 24R , 24S ou
883
3791-3MS «a
-3uma mistura de 24R e 24S. Bridgujater et al. também referiram que o cimnol sintetizado quimicamente era exactamente idêntico ao cimnol derivado da bílis natural do tubarão. Isto sugere que o cimnol seja uma mistura de compostos 24R e 24S, uma vez que teori camente o cimnol sintetizado é produzido em ambas as configurações 24R e 24S por redução com NaBH^ da cetona na posição 24 do material de partida, como descrito por Bridgujater et al..
presente invento fornece um método para a preparação do composto de fórmula geral I, o qual compreende o passo de hidrólise de um éster sulfato de 24R-cimnol com um ácido inorgânico, de preferência na presença de cloreto de bário.
processo de preparação do 24R-cimnol tal como se referiu de modo geral acima é particularmente vantajoso uma vez que pode ser levado a cabo usando ácidos aquosos. De acordo com um procedimento preferido do presente invento, o 24R-cimnol foi preparado por hidrólise do sulfato sódico de cimnol com ácido clorídrico diluído na presença do cloreto de bário, de forma a dar um produto cristalino. Os dados físicos e químicos do produto são apresentados na Tabela 1:
TABELA 1 Dados físicos e químicos do 24R-cimnol
p.f. 183-184SC (1909C) (placa incolor), insol. em H^O, sol. em MeOH, EtOH , 1igeiramente sol. em AcOEt, insol. em CHCl^ (·<) 5 = 40,4 OS (0,5c, em MeOH) (34+.2S (0,9c, em EtOH))
Espectrometria de massa de alta resolução; valor calculado para
| C27H44°4des-2H2°) | 432,6493 | |
| valor encontrado | 432,3247 | |
| γ,. .KBr IV j cm : | 3400, 2950, 1480, 1380, | 1080, 1040, 980, 920 |
| max |
^H-RMN (em CD-jOD) ; S(ppm): 3,95(lH,br), 3,80-3,50(6 Η,m), 3,48(lH,m), 2,40-2,15(2Η,m), 2,10-1,10(23H,m)
1,07(3H,d,3=6,01Hz)0,91(3H,s), 0,7l(3H,s)
883
3791-JMS
-4~^C-RMN(em CD-jOD) ; δ(ppm)74,8(d), 73,5(d), 73,0(d),
| 69,8(d), 62,7(t), 62,0(t), 50,0(t), 49,0(d), 48,l(s), |
| 43,B(d), 43,6(d), 41,7(d), 41,l(t), 37,8(d), 37,2(t), |
| 36,6(s), 36,5(t), 34,C(t), 33,0(t), 31,9(t), 3D,3(t), |
| 29,5(t), 28,5(d), 25,0(t), 24,0(q), 18,9(q), 13,9(q). |
A configuração estereoquimica na posição 24 do composto foi determinada como sendo R( + ) por análise cristalográfica e por rotação óptica específica. Os dados cris talográficos e parâmetros atómicos do composto são apresentados na Tabela 2 e Figura 1, respectivamente.
TABELA 2 Dados cristaloqrâficos do 24R-cimnol
Cn„H 0 .CH OH.H 0, M=518,71, Ortonômbico, Grupo espacial 2 i 4o 6 4 2 ç, q
Ρ 212χ2, a=18,571(1), b=19,927(2), c=7,984(l)A, V=2954,8A ,
Z = 4, F(000) = 1144, Dc = l,19 g/cm\ D0=l,22 g/cm3, Ã(Cu-K^) = 1,54180 A, jil(Cu-Kú<) = 7,9 cm\ tamanho do cristal 0,2x0,2x0,4 mm.
A actividade do 24R-cimnol no tratamento das disfunçães do fígado foi investigada. No pedido de patente internacional nS. PCT/AU87/00281 anterior, foram seleccionados dois testes para identificar as actividades farmacológicas caracteristicas da substância, o isolutrol. 0s biotestes, designados por (A) e (θ), foram baseados nas seguintes actividades:
(A) o princípio activo evitou as lesães do fígado, em ratinhos, causadas por tetracloreto de carbono; e (θ) o princípio activo aumentou a velocidade respiratória, em ra tinhas, quando uma substância tóxica, tal como a nicotina, era administrada.
Estes testes são úteis para determinar a existência de actividade, contudo verificou-se que por vezes eles são pouco fi_á veis e não reprodutíveis, o que indica que não são adequados para medir o grau de actividade. 0 24R-cimnol apresenta alguma activ_i dade nestes dois biotestes, mas é difícil fazer uma comparação eri tre o grau de actividade do isolutrol e a do 24R-cimnol. Como tal, foi concebido um novo teste para medir com reprodutibilidade o grau de actividade. Este bioteste referido como bioteste (C),
883 3791-3MS
-5mede a actividade da tirosina aminotransferase (TA) nos fígados de ratinhos. A TA é uma das enzimas importantes do fígado.
TESTE (C)
Administrou-se oralmente o princípio activo da bílis de tubarão (MD) (10 mg/kg), 24R-cimnol (10 mg/kg), ou água (às 18 h do dia anterior e às 9 h do próprio dia) a ratinhos (5 semanas de idade). Uma hora após a última administração, os ratinhos foram forçados a nadar em água a 359C. Após 4 horas de natação, os rat_i nhos foram sacrificados por decapitação e os fígados foram p erf u_n didos com KC1 0,145 M para remoção do sangue. Homogeneizou-se meia grama de fígado em HCi 0,145 M e centrifugou-se a 10 OOOxg durante 30 minutos medíndo-se a actividade da TA no sobrenadante pelo método de Diammonds tone'1 A actividade é apresentada como a quantidade de ácido p-hidroxifenilpirúvico (p-HPP) produzida pela reacção enzimática durante 10 minutos.
0s resultados da comparação das actividades do princípio activo e do 24R-cimnol, pelo teste (C), são os seguintes:
Actividade da TA (n-mole p-Hpp/rg proteína/lOmin. )
Controlo
MD
24R-c imnol
1007M9,6 1 32 2+_6 3 , Oxx 135te2 9,2xxx xx : P <0,01, xxx : p <0,001
Os resultados acima indicam que o 24R-cimnol tem quase a mesma actividade que o princípio activo da bílis do tubarão.
presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que compreende o 24R-cimnol, juntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o 24R-cimnol pode ser formulado na forma de comprimidos estáveis após ser misturado sob a forma de um pó com um veículo conhecido ou um agente espessante. Tais composições farmacêuticas podem ser usadas, por exemplo, para a activação da função do fígado no tra,·? ·€
883 3791-3MS
-6tamento das doenças do figado tais como a hepatite, nefrite, disi betes , etc..
Outros pormenores deste invento serão evidentes a partir dos exemplos seguintes os quais ilustram o invento sem o limitar de nenhuma forma.
EXEMPLO 1 - Preparação de 24R-cimnol princípio activo da bílis de tubarão (500 mg) foi dissolvido em 7 ml de HCl 1% contendo 400 mg de BaCl^ e a mistura foi aquecida durante 5 h a 100SC. Após arrefecimento, a solução resultante foi extraída tr&s vezes com 50 ml de AcOH-BuOH (l:l).
A camada orgânica foi lavada duas vezes com H20. A remoção do solvente deu um óleo amarelo. 0 resíduo resultante foi dissolvido em MeOH e tratado em HPLC de fase reversa. Obtiveram-se 50 mg de 24R-cimnol.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de 24R-cimnol de Fórmula geral I63 8833791-OMS caracterizado por compreender o passo de hidrolisar um éster de sulfato de 24R-cimnol com um ácido inorgânico.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por a referida hidrólise ser realizada na presença de cloreto de bário.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por a referida hidrólise ser realizada com ácido clorídrico.
- 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o referido éster de sulfato de 24R-cimnol ser sulfato de 24R-cimnol e sódio (éster sulfato de 24R-(+) - 3<Ύ, 7 o<, 12<\,24,26-penta-hidroxicoprostano-27-sódio) .
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza do por o composto preparada estar numa forma substancialmente pura.
- 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar 24R-cimnol, preparado de acordo com as reivindicaçães anteriores, com um seu veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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