PT94993B - Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropilamino)-androst-5-en beta-ol 4 substituido e de compostos afins uteis como inibidores de liase c17-c20 - Google Patents
Processo para a preparacao de 17 beta-(ciclopropilamino)-androst-5-en beta-ol 4 substituido e de compostos afins uteis como inibidores de liase c17-c20 Download PDFInfo
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Description
A presente invenção refere-se especificamente a 17jc-(ci clopropilamino)-androst-5-en-3 -ois substituídos na posição 4 e a outros compostos com ele relacionados e também a um método para a utilização desses compostos no tratamento de doenças depen dentes de androgenios. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um grupo de compostos que têm a seguinte fórmula geral:
R
na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou ciclopropilo; e Q representa um gru po de fórmula geral
nos quais Z representa um ãtomo de oxigénio ou um grupo -OH ou um grupo de fórmula geral ^-OZ' na qual Z' representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 átomos de carbo no ou um grupo alcanoílo C2~C4 que comporta como substituinte um grupo ciclopentano ou benzeno; Y' representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo; e Y representa um grupo metilo ou um ãtomo de halogêneo.
Na fórmula estrutural anterior, Z estã representado como sendo um grupo divalente e, nas definições de Z em que existe ape. nas um substituinte (|3), a segunda valência estã ocupada por um ãtomo de hidrogénio. São exemplos de grupos alcanoílo com 1 a 10 ãtomos de carbono os grupos acetilo, propionilo, butanoílo e decanoílo; são exemplos de grupos alcanoílo C2~C^ os grupos ciclo pentanopropionilo e benzenopropionilo. Os ãtomos de halogêneo re feridos anteriormente podem ser flúor, cloro ou bromo. Os compos^ tos preferidos são aqueles em que c símbolo Q tem a estrutura I e, mais particularmente, os compostos em que o simbolo Q tem a es trutura I e Y’ e Y representam, cada um, um ãtomo de halogêneo.
Um outro grupo de compostos mais preferidos ê aquele em que o símbolo Q tem a estrutura I e Y' e Y representam, cada um, um ãtomo de flúor.
Os sais de adição de ãcido dos compostos anteriores, de ãcidos aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, são equiva lentes ãs aminas anteriores para os objectivos da presente inven ção. São exemplos desses sais os sais obtidos com ãcidos inorgã nicos, tais como ; .por exemplo,’ os: ãcidos clorídrico- , bromidrico, sulfúrico, fosfórico e outros ãcidos semelhantes; com ãcidos orgânicos carboxilicos, tais como, por exemplo, os ãcidos acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, suc cínico, fumãrico, mãlico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico e di-hidroximaleico, benzóico, fenilacético, 4-ami nobenzóico, 4-hidroxibenzóico, antranílico, cinâmico, salicílico,
4-amino-salicílico, 2-fenoxibenzõico, 2-acetoxibenzõico , mandélico e outros ãcidos semelhantes; e com os ãcidos orgânicos sulfónicos tais como os ãcidos metano-sulfónico e £-tolueno-sulfõni co.
São exemplos de compostos específicos compreendidos no âmbito da presente invenção os seguintes:
3 -(ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-5-en-3 ^-ol;
4,4-difluoro-17 -(metilciclopropilamino)-androst-5-en-3 JÕ-ol; 3.^-acetoxi-17^ -(ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-5-eno;
4,4-difluoro-17 -[N-metil-(ciclopropilamino)]-androst-5-en-3 -ol;
ρ -(ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-5-en-3-ona;
ρ -(ciclopropilamino)-4,4-dicloroandrost-5-en-3 p-ol;
-(ciclopropilamino)-4 p -fluoroandrost-5-en-3-ol;
17^ -(ciclopropilamino)-4 p-metilandrost-5-en-3 p-ol;
p -(ciclopropilamino)-4-fluoroandrost-4-en-3-ona;
17p -(ciclopropilamino)-4-metilandrost-4-en-3-ona.
Os compostos da presente invenção são convenientemente preparados mediante redução de uma imina ou de uma enamina esteroidai adequada, em que o composto utilizado é um 3-hidroxi- ou um 3-alcanoil-hidroxi- À5- esterõide, com um agente redutor hidreto .
Quando o composto inicial é uma imina, a reacção pode ser ilustrada como se segue:
Neste caso, efectua-se a redução utilizando um agente re. dutor hidreto, de preferência o boro-hidreto de sódio, no seio de um dissolvente alcanol. Para se obter os compostos que contêm um grupo 3-hidroxi esterificado, faz-se reagir a amina, tal como se exemplificou anteriormente, com cloreto de carbobenzoxi para se obter o correspondente composto N-carbobenzoxi. Este ê então acilado, por exemplo, com anidrido acético para dar o cor. respondente esteróide 3-acetoxi. Depois remove-se o grupo protector de N-carbobenzoxi por tratamento com ãcido bromídrico e ãcido acético ou por hidrogenação por transferência catalítica. Alternativamente, o grupo 3-acetoxi ou qualquer outro grupo com um átomo de oxigénio protegido, tal como um grupo 3-(2-tetra-hi. dropiraniloxi) pode estar presente no núcleo esteróide antes do grupo 17-imino ser nele introduzido. Em todos os casos, o produ to obtido é uma amina secundária que pode ser convertida no correspondente composto N-metilo' por tratamento com formaldeído e ãcido fórmico mediante uma reacção de Eschweiler-Clarke ou reac ção com formaldeído aquoso e boro-hidreto de sódio. Quando o grupo 3-hidroxi estiver sob a forma de um éster de um éter tetra-hidropirano, estes grupos podem- ser removidos por procedimentos normalizados. Isto é, o grupo éster pode ser removido por hidró lise básica ou o éter pode ser removido por tratamento com um ãcido diluído.
Os compostos em que R' representa um grupo alquilo C^-C^. podem ser obtidos a partir de um esteróide 17-ciclopropilamino. Faz-se reagir este composto, por exemplo, com cloreto de acetilo, para se obter a correspondente acetamida que é depois reduzida com cianoboro-hidreto de sódio para dar o correspondente com
-6·
posto N-etilo.
Nos casos em que a reacção anteriormente descrita com cloreto de acetilo também dá o 3-éster , o grupo éster pode ser removido, após redução, por hidrólise básica utilizando , por exemplo, uma associação de carbonato de potássio, metanol e te tra-hidrofurano, ou por hidrólise ácida , por exemplo com ãcido clorídrico. No ultimo caso, obtêm-se o cloridrato.
composto 3-hidroxi- Δ5 obtido anteriormente pode ser a 5 opcionalmente convertido no correspondente composto 3-ceto-A z por uma oxidação de Oppenauer utilizando c isopropõxido de alumínio.
composto inicial imina utilizado neste processo pode ser obtido mediante reacção de um composto androst-5-en-17-ona apropriadamente substituído na posição 4 e oxigenado na posição 3 com uma ciclopropilamina apropriada sob refluxo em metanol. A reacção é efectuada na presença de um agente de desidratação pa ra remover a ãgua da mistura reaccional ã medida que ela se for ma. A expressão oxigenado na posição 3 relativa ao composto inicial significa que este pode conter um grupo hidroxi livre na posição 3 ou que o grupo hidroxi na posição 3 pode estar pre. sente sob a forma de um éster de um ãcido alcanóico com até 6 ãtomos de carbono ou que o grupo hidroxi na posição 3 pode estar presente sob a forma de um grupo ãlcool protegido tal como um grupo tetra-hidropiraniloxi.
A 17-cetona referida no parágrafo precedente pode ser ob
-Ί-
tida a partir do correspondente álcool por oxidação com clorocromato de piridínio no seio de cloreto de metileno . Especificamente, a oxidação do composto 4,4-difluoro-3 p-(2-tetra-hi dropiraniloxi)-androst-5-en-17 P-ol’pelo procedimento anterior dã a 4,4-difluoro-3 p-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-en-17P-ona. Para se obter o 4,4-difiuoro-3 p-(2-tetra-hidropira niloxi)-androst-5-en-17P -ol, faz-se reagir a 4,4-difluoro-17
-hidroxi-androst-3-ona com cloreto de acetilo no seio de cloreto de metileno na presença de trietilamina para se obter o correspondente éster 17-acetato que é então reduzido utilizando bo ro-hidreto de sódio em etanol , para dar o composto 3 |3-hidroxi correspondente. Faz-se então reagir este composto 3p-hidroxi com di-hidropirano e ãcido clorídrico em cloreto de metileno , para se obter o composto 3-(2-tetra-hidropiraniloxi) correspondente, o qual é então hidrolisado utilizando-se hidróxido de lí tio numa mistura de dioxano e ãgua, para dar o composto 4,4-difluoro-3 p-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-en-17p -ol desejado. Podem ser utilizados procedimentos semelhantes para se obter compostos que comportem apenas um substituinte metilo ou halogéneo na posição 4.
Quando a redução referida inicialmente ê efectuada numa enamina, o agente de redução utilizado é o borano ou um boro-hi dreto tal como o boro-hidreto de sódio. A enamina necessária como composto inicial é obtida mediante condensação de desidroepiandrosterona com uma amina secundária apropriada, tal como a diciclopropilamina. 0 produto final álcool obtido neste proce,s so pede ser aciiado com anidrido apropriado, tal como o anidrido acético, para se obter o composto 3-acetoxi correspondente
ou pode ser oxidado por uma oxidação de Oppenauer para dar o composto 3-ceto-Zi?, correspondente.
Os compostos da presente invenção são úteis como inibidores da esteróide (0^^-02θ)-liase. A enzima esteróide (C^7-C2Q)-liase catalisa a conversão dos esterõides pregnenolona e progesterona em esterõides C^g desidroepiandrosterona e androstenodiona? que são os precursores dos androgénios tais como a testosterona e a 5<<-di-hidrotestosterona. A androstenodiona e a testosterona, por seu turno, são os precursores dos estrogénios, estrona e estradiol. Assim, a inibição liase C17-C2Q pelos com postos da presente invenção pode reduzir a formação dos estrogénios, bem como dos androgénios. Consequentemente, os presentes ccm postos são úteis para tratar várias doenças dependentes de androgénios. Deste modo, a presente invenção engloba um método para tratar as doenças que dependem dos androgénios, que consiste em administrar a um indivíduo que sofra de uma doença desse tipo , uma quantidade eficaz de um dos compostos da presente invenção. Mais particularmente, os presentes compostos são úteis no trata mento do carcinoma prostãtico, da hiperplasia prostática benigna, da calvície de tipo masculino e do virilismo e do hirsutismo (em mulheres). Os compostos de acordo com a presente invenção são também úteis no tratamento das doenças que dependem de estrogénios, como, por exemplo, o cancro da mama dependente de estrogénios.
Está hoje bem estabelecido que a redução dos níveis de testosterona no soro é útil no tratamento de muitos casos de carcinoma prostãtico. Na prática clínica, isto foi feito ate
hoje por orquiectomia ou por tratamento com dietilestilbestrol, mas a primeira abordagem é, em geral, psicologicamente inaceitável, ao mesmo tempo gue existe uma série de efeitos secundários associados a segunda abordagem. Assim, uma abordagem alternativa para se conseguir a redução da testosterona é desejável e isto pode ser conseguido pela administração dos compostos da presente invenção. Na medida em que o carcinoma prostãtico ê dependente dos androgénios, os compostos da presente invenção deverão bloquear a fonte dos androgénios e, deste modo, servir como tratamento apropriado para essa doença.
Determina-se a actividade dos compostos da presente inven ção como inibidores da enzima esterõide(C17~C20)-liase utilizando preparações microssómicas dessa enzima conseguida a partir de testículos humanos ou de animais de laboratório; os testículos humanos utilizados para este propósito são obtidos nas orquiectomias terapêuticas. A enzima ê incubada com NADPH e com “8 o composto a testar em concentrações compreendidas entre 5 x 10 M. e 3 x 10 H e determina-se o grau de inibição da enzima, definindo a dependência temporal da inibição em termos da diminuição da actividade enzimática em função do tempo de exposição ao composto a testar. A dependência da inibição em relação ao tem po frequentemente implica uma inactivação irreversível da enzima e essa irreversibilidade demonstra-se especificamente pela incapacidade de restaurar a actividade enzimática por diãlise sob condições susceptíveis de manter a actividade da enzima nativa.
No tratamento de várias doenças dependentes dos androgé nios, tal como se descreveu antes, os compostos da presente in-
venção podem ser administrados por via oral ao doente que estã a ser tratado para se conseguir o efeito particular desejado .
A quantidade do composto a ser administrada variarã bastante e pode ser qualquer dose eficaz. Dependendo do doente a tratar, e da gravidade da doença que estã a ser tratada, a quantidade eficaz do composto administrado variarã entre cerca de 0,625 a 62,5 mg/kg de peso corporal por dia e, de preferência, estarã compreendida entre 5 e 30 mg/kg de peso corporal por dia. Cada dose unitária utilizada para administração oral poderã conter por exemplo, 25 a 500 mg de um dos compostos da presente invenção. Alternativamente, os compostos da presente invenção poderão ser administrados por via parenteral ou por meio de implantes .
Ao praticar-se o método da presente invenção, o ingredien te activo é de preferência incorporado numa composição que contenha um veiculo farmacêutico e cerca de 5 a 90% em peso do esteróide ciclopropilamino ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A designação veiculo farmacêutico refere-se a excipientes farmacêuticos conhecidos na formulação de compostos farmaceuticamente activos para administração interna a animais e que são substancialmente não tóxicos e não sensibilizadores sob as condições de utilização habitual. As composições podem ser preparadas por técnicas conhecidas para a preparação de comprimidos ou cápsulas ou podem conter os excipientes conhe eidos como úteis na preparação de um tipo particular de composi. ção desejada. Os veículos farmacêuticos adequados e as técnicas de formulação estão descritos em textos clássicos, tais como o
Remington's Pharmaceutical Sciences, Easton, Pennysylvania, Mack Publishing Company.
Os exemplos seguintes são apresentados para ilustrar a presente invenção mas não devem ser considerados como limitativos .
EXEMPLO 1
A uma solução-de 21 g de 4,4-difluoro-3 -(2-tetra-hidro piraniloxi)-androst-5-en-17-ona numa mistura de 175 ml de ciclopropilamina e 150 mi de metanol adicionou-se 5 g de peneiros moleculares. Manteve-se a mistura reaccional sob refluxo durante 48 horas, arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e filtrou-se através de sulfato de magnésio. Lavou-se o sulfato de magnésio com acetato de etilo e eliminou-se o dissolvente dos filtrados reunidos, scb pressão reduzida, para se obter 17-(ciclopropilimi no)-4,4-difluoro-3 P-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-eno.
Exemplo 2
Adicionou-se 2 g de boro-hidreto de sódio a uma solução de 9,1 g de 17-(ciclopropilimino)-4,4-difluoro-3 -(2-tetra-hidropiraniloxi) -androst-5-eno em 200 ml de etanol seco. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante 3 horas e, depois, removeu-se da mistura, sob pressão reduzida, 100 ml
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de dissolvente. Extinguiu-se depois a mistura reaccional com ãcido acético diluído, diluíu-se com 600 ml de ãgua e ajustou-se o pH para 14 mediante adição de hidróxido de sódio. Extraíu-se três vezes a mistura aquosa com porções de 600 ml de acetato de etilo, reuniu-se os extractos orgânicos e secou-se com sulfato de magnésio. A remoção do dissolvente sob pressão reduzida deu o composto 17-(ciclopropilamino)-4,4-difluoro-3 ^3 -(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-eno desejado sob a forma de um sólido branco. Tratou-se este produto com uma quantidade catalítica de ãcido clorídrico em dioxano para remover o grupo protector te tra-hidropiranilo. Este composto tem a seguinte fórmula estrutu ral:
-13EXEMPLO 3
Fazendo reagir 4,4-difluoro-3 -(2-tetra-hidropiraniloxi) -androst-5-en-17-ona com 1-metilciclopromilamina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, obteve-se 4,4-difluoro-17-(1-metilciclopropilimino)-3 -(2-tetra-hidropiraniloxi)-an drost-5-en-3p-ol, que depois se reduziu com boro-hidreto de sódio, removendo-se o grupo tetra-hidropiranilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, para se obter 4,4-difluoro-17p -(1-metilciclopropilamino)-androst-5-en-3 $-ol.
EXEMPLO 4
Mediante reacção do 17-(ciclopropilimino)-4,4-difluoro-3-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-en-3 -ol com um excesso de anidrido acético na presença de uma base (piridina) , seguido da remoção do excesso de anidrido e ácido acético, obteve-se 3 -acetoxi-17-(ciclopropilimino)-4,4-difluoro-3-(2-tetra-hidropiraniloxi)-androst-5-eno. Mediante redução deste éster com boro-hidreto de sódioe a remoção do grupo tetra-hidropiranilo de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2? obteve-se 3j$ -acetoxi-17 (ciclopropilimino)-4,4-difluoroandrost-5-eno. Os compostos 3 -(ciclopentanopropioniloxi)-17 -(ciclopropilamino)-4,4-difluoro-androst-5-eno e 3 |%-(benzenopropioniloxi)-17- (ciclopropilamino)-4 , 4-dif luoroandrost-5-eno podem ser obtidos de maneira semelhante usando os cloretos de ãcido adequados.
-14EXEMPLO 5
A uma mistura de 10 ml de ácido fórmico e 5 ml de formaldeído adicionou-se 1,4' g de 17p-(ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-5-en-3 ji-ol. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas e depois reduziu-se o volume para 7,5 ml in vacuo e adi. ciona-se 10 ml de hidróxido de sódio em solução aquosa a 50% (peso/peso). Separou-se a fase aquosa, extraíu-se com acetato de etilo e secou-se as soluções orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Eliminou-se o dissolvente in vacuo e purificou-se o produto residual por cromatografia rápida para se obter 4,4-di. fluoro-17 |3-[N-metil-(ciclopropilamino)]-androst-5-en-3 -ol.
EXEMPLO 6
Concentrou-se uma solução de 1,5 g de 17 -(ciclopropilamino) -4,4-difluoro-androst-5-en-3ji-ol em 80 ml de tolueno, até 75% do seu volume original, e adiciona-se 20 ml de ciclo-hexanona. Concentrou-se de novo a mistura até 75% do seu volume e adicionou-se-lhe 1,5 g de isopropõxido de alumínio. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 45 minutos, arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e adicionou-se 50 ml de ãgua e 5 ml de ãcido clorídrico concentrado. Tratou-se então a solução com 11 g de hidróxido de sódio e separaram-se as duas fases. Extraíu-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo, reuniram-se os extractos orgânicos e secou-se com sulfato de sódio. Elimi nou-se o dissolvente in vãcuo e cristalizou-se o resíduo em hexa no/acetato de etilo, para se obter o composto 17P -(ciclopropil-15amino)-4,4-difluoroandrost-5-en-3-ona.
Claims (9)
- REIVINDICAÇÕES rocasso para a praparação da compostos de fórmula geral-17na qual y' representa um ãtomo de halogéneo e y repre senta um ãtomo de halogéneo ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se reduzir um composto de fórmula ge ral 'Ζ I -ζ 1' com um agente redutor â base de hidreto no seio de um alcanol como dissolvente.
- 2,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral recrssenca um ametilo;R' reoresenta nm ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cl-C4; eQ reoresenta um grupo de formule gereiV ' Y — - lfI ' íí em que Z represente =0, -OE ou,’-0Z’ na quel Z’ representa um grupo alcanoilo com 1 a 10 ãtomos de carbono ou um grupo alcanoilo C2_4 substituído em que o substituinte é um grupo ciclooenteno ou benzeno; Y' representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Y representa um ãtomo de halogéneo ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cor rssoondentemente substituídos.
- 3.- Processo de acordo com a reivincicacao i, para a pi oaracão de comocsz.es de formula geraii./-19* .w na qual Z representa =0, ,'-OH ou .'-0Z1 na qual Z' representa um grupo alcanoilo com 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo alcanoilo substituído em que o substituinte é ciclopenta.no ou benzeno; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R' representa um grupo alquilo C^-C^; representa um átomo de halogéneo; e Y representa um átomo de halogéneo ou ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de sa utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral na quai Z representa =0; -OH ou -CZ ' na qual Z1 representa um grupo alcanoilo com 1 a 13 átomos de carbono ou um grupo alcanoilo subsniuuído em oue o substituinte é ciclopentano.ou benzeno; R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-, -Cd caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 17 (ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-5-en-3 -ol, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciaj correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo da acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 17 (ciclopropilamino)-4,4-difluoroandrost-4-en-3-ona, caracterizado pelo facto da se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 7. - Método para o tratamento de doenças dependentes de an· drogeno, caracterizado por se administrar a um paciente que sofre de tais doenças uma quantidade compreendida entra 0,625 e 62,5 mg/Kg do peso co corpo por dia de um composto de formula g;-21na gual H representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R' representa um átomo de hidrogénio ou um. grupo alquilo C^-C^ ou ciclopropilo; e Q representa em que Z representa um grupo =0, , -OH ou . -0Z' na qual Z' representa um grupo alcanoílo com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanoílo C2-C4 substituído em que o substituinte ê o grupo ciclopentano ou benzeno; Y' representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo; e Y representa um átomo de halogéneo ou çm grupo metilo.
- 8,- Método de acordo com a reivindicação 7, para o tratamento de doenças dependentes de androgeno, caracterizado pelo facto de se administrar a um indivíduo que sofre de uma tal doença uma quantidade compreendida entre 0,625 e 6 2,5 mg/Xg de peso do corpo por dia de um composto de formula geral:na quai Z representa un radicai =0, , -OH ou . ’-0Z1, na quai Z’ representa um grupo alcanorio com 1 a 10 átomos de carbono ou alcanoílo 02~0Λ substituído em que o substituinte é o grupo cicicpantano ou benzeno; R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquiloC-j-C4; Y' representa um ãtomo de halogéneo; e Y representa um grupo metilo ou.um ãtomo de halogéneo.
- 9.- Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se administrar 17 ·. (ciclopropilamino) -4,4-dif luoro· androst -5-en-3 (--oi.
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