PT90989B - Processo para a preparacao de derivados de 19-fluoro- ou -ciano-21-hidro- xiprogesterona uteis como inibidores da 19-hidroxilase - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invençSo refere-se a compostos de fórmula geral
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula Q geral R^-G-j
R2 representa um átomo de oxigénio ou um grupo (Η) (H), ou (H) (OH)J
Rg representa um grupo difluorometilo, cianometilo ou ciano; R4 representa um átomo de oxigénio, ou um grupo (H) (CH), ou de fórmula geral (H) (ORg), ou = CH2;
R5 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo amino, hidroxi, oxo ou metileno;
R^ representa um grupo alquilo cicloalquilo 7 ou fe nilo;
Rg representa um grupo alcanoílo C2 e cada uma das linhas ponteadas indicam a presença eventual de uma ligação dupla com a condiçSo de a ligação dupla na posiçSo 5, 6 apenas estar presente quando R4 representa um grupo (H) (CH) ou quando nSo existe ligação dupla na posiçSo 4, 5 ou na posiçSo 6, 7 e com a condiçSo de a ligaçSo dupla na posiçSo
9, 11 apenas poder estar presente quando F?2 representar um grupo (Η) (H).
Os grupos alquilo referidos anteriormente, podem ser de cadeia linear ou ramificada e podem ser exemplificados por grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo e butilo. Os grupos cicloalqui_ lo podem ser representados por grupos ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-peptilo. Os grupos alcanoílo C2 sSo representados pelos grupos acetilo, propionilo, butanoílo, hexanoílo, octa noílo e decanoílo.
Os compostos da presente invençSo podem preparar-se a partir de 17-cetonas esteroidicas apropriadas. Assim, p, ex., faz-se rea gir a 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoroandrost-5-en-ona com raetoxiacetato de metilo e diisopropilamida de litio, de que resulta o acetato de éster indicado, (isto é, o seu grupo metileno) adiciona£ -se através do grupo 17-cetona para dar um 17-hidroxi esteróide 17-substituído. A desidradataçSo introduz uma ligaçSo dupla 17-exo cíclica e o éster oC -metoxi resultante reduz-se com DIBAL ao correspondente 2-metoxi-etanol que em seguida se trata com ácido, para hidrolisar o éter enólico e fornecer o 21-hidroxi-20-oxopregnano desejado. Numa variaçSo deste processo é possível utilizar
3-etoxi-3,5-dieno que corresponde ao composto 3,3-etilenodioxi re ferido anteriormente. A 17-cetona reage em seguida, como anterior mente citado, para fornecer, por último, após remoçSo dos vários %
grupos protectores, o mesmo produto que se referiu antes.
O composto 3,3-etilenodioxi utilizado como composto inicial, anteriormente, pode obter-se a partir de benzoato de 19,19-difluo rotestosterona pelo processo seguinte. A 3-cetona é protegida como o etileno-cetal por processos convencionais e em seguida o 17-benzoato é hidrolisado utilizando-se hidróxido de lítio. A oxidaçSo de SWERN do composto 19-hidroxi resultante dá em seguida a 19-ceto na desejada.
A 3,3-etilenodioxi-19-cianoandrost-5-en-17-ona utilizada como composto inicial para a preparação dos compostos 19-ciano obtem-se pelo processo seguinte» trata-se a 19-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona com anidrido tríflico (anidrido trifluorometanossulfónico) para formar o éster 19-triflato correspondente que, em seguida, forma o nitrilo (composto 19-ciano), após aquecimento na presença de um cianeto tal como o cianeto de sódio. O nitrilo em seguida é cetalizado utilizando-se etilenoglicol para se obter 3,17-bis-eti leno-cetal e este bis-cetal é hidrolisado selectivamente utilizan do-se ácido perclórico a 0,3% em ^-butanol para eliminar o 17-cetal e fornecer a 19-ciano-3,3-etilenodioxiandrost-5-en-17-ona desejada.
Os compostos 10-ciano similares podem obter-se a partir de 19-hidroxiandrost-4-eno-3,20-diona. Os dois grupos ceto nesta molécula sSo protegidos com tal ou são reduzidos para o álcool correspondente e protegidos por um modo apropriado enquanto se reali zam as séries de reacçSes seguintes. Assim, o grupo 19-hidroxi é oxidado a aldeído que em seguida se converte à oxima corresponden te. A desidratação da oxima dá então o composto ciano desejado.
Diversos outros compostos da presente invenção podem obter-se pelos processos específicos seguintes:
Obtém-se os ésteres dos compostos 21-hidroxi por métodos con vencionais, isto é, mediante tratamento do álcool com o cloreto do ácido apropriado ou com o anidrido ácido na presença de uma amina terciária, tal como a piridina ou a trietilamina· έ facultativa a adição de dissolventes (p. ex., diclorometano), assim como a adiçSo de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina,
Os compostos 11^ -hidróxi da presente invençSo preparam-se por incubação de um esteróide apropriado como composto inicial com um microrganismo apropriado que introduzirá o substituinte indicado.
O esteróide inicial pode ser escolhido de modo a fornecer directa mente o produto desejado ou o esteróide pode conter diversos subs^ tituintes ou grupos protectores que sSo eliminados após a introdu çSo do grupo 11-hidroxi para dar depois o grupo desejado. Os compostos ll(Xsrhidroxi obtêm-se pelo mesmo processo. Obtêm-se facilmen te os compostos 11-ceto por oxidação dos álcoois llOt- ou 11$- referidos anteriormente. Obtêm-se os compostos por desidrata ção catalisada por ácido dos 11^-álcoois ou dos seus precurssores, mediante aplicaçSo de métodos convencionais. Entende—se por precurssores de 11^-álcoois os compostos que contêm um grupo 11-hidro xi com outros grupos substituintes ou protectores presentes na molécula sendo estes outros grupos eliminados após a realizaçSo do processo citado anteriormente.
Para se obterem os compostos 3^-hidroxi-/\5, utiliza-se o seguinte processo: reduz-se com boro-hidreto de sódio 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoroandrost-5-en-17-ona e o álcool resultante con verte-se para o 17-acetato por métodos convencionais. A exposição rápida deste composto a solução aquosa de ácido acético à tempera tura de 6O°C elimina os grupos protectores do grupo cetal para dar o composto 3-c et o-/^ contendo algo do correspondente 3-ceto-A4-isómero· Esta cetona reduz-se com um hidreto, tal como o boro-hidreto de sódio para dar o composto 3-hidroxi correspondente que é sililado com cloreto de ^t-butildimetil-sililo para fornecer o composto 3-(t-butildimetil-sililoxi) correspondente· Em seguida, o 17-éster é hidrolisado para o álcool correspondente e este é oxida do para a 17-cetona correspondente, ambos por métodos convencionais, A cadeia lateral hidroxiacetílica é introduzida na posição 17 utilizando-se metoxiacetato de metilo e o processo geral descri^ to antes.
Para se obter os compostos ^-hidroxi-Δ4, reduz-se a 3,3-etileno-dioxi-19,19-difluoroandrost-5-en-17-ona com boro-hidreto de sódio e trata-se o 17-álcool resultante com ácido para eliminar o grupo 3-cetal. O composto resultante é sililado com cloreto de £-butildimetilsililo para dar o composto 17-( t^-butildimetilsililoxi) correspondente que se reduz com hidreto de diiosobutilalumínio para dar o composto 3^-hidroxi correspondente. Converte-se este álcool no 3-acetato correspondente e o grupo 17-sililoxi é eliminado, ambos por métodos convencionais para dar o 17-álcool. Este é oxidado em seguida para 17-cetona por métodos convencionais e uma cadeia lateral 17-hidroxiacetilo é introduzida utilizando-se metoxiacetato de metilo e o processo geral descrito antes. Podem obter-se os 3-ésteres por esterificação do composto 3-hidroxi apropriado.
Utiliza-se como composto inicial 19,19-difluoro-17^-hidroxiéster —4-en-3-ona para se obterem os compostos da presente invenção em que representa um grupo = CH2. Este derivado da testosterona é submetido a uma reacção de Wittig para dar 19,19-difluoro-3-metilenoéster—4-en-17j3-ol. O grupo 17-hidroxi é oxidado em segui da para o grupo cetona correspondente e introduzida uma cadeia lateral hidroxiacetilica na posição 17, estilizando-se metoxiacetato de metilo e aplicando-se o processo geral descrito anteriormente.
Podem-se obter os compostos que contêm ligações duplas múltiplas no núcleo esteróide no sistema de núcleo esteróide por deshidrogenaçSo do composto inicial apropriado. Assim, p. ex., pode des hidrogenar-se a 19,19-difluoro-21-hidroxipregne—4-eno-3,20-diona com 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona em dioxano para dar o correspondente 1,4-dieno. A desidrogenação deste mesmo composto com cloranil em t^-butanol dá o 4,6-dieno correspondente. O contacto subsequente do 4,6-dieno com 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona em dioxano conduz à formação do 1,4,6-trieno correspondente.
Os compostos 6-amino da presente invenção preparam-se a partir de 19,19-difluoro-21-hidroxipregne-4-eno-3,20-diona pelo méto do descrito a seguir. A 4-enodiona apropriada é acetilada para for necer o éster 21-acetato correspondente. Este éster reage com orto formato de etilo e ácido p-tolueno-sulfónico para dar o 3-etoxi-3,5-dieno correspondente. Quando uma solução etanólica deste 3,5-dreno e exposta a luz solar na presença de ar forma-se o composto 6()-hidroxi-3-ceto-A^ correspondente. Este composto converte-se ao 3,20-bisetileno-cetal correspondente que em seguida é oxidado para a 6-cetona. A reacção desta cetona com cloridrato de hidroxilamina dá a oxima que em seguida é reduzida utilizando-se zinco com ácido acético para produzir o composto 6^3-amino correspondente. Os diver sos grupos protectores dos grupos éster e cetal sâo eliminados em seguida por métodos convencionais para se obter o produto (Q-amino desejado. Os grupos protectores podem também eliminar-se a partir de 6-cetona intermédias para fornecerem o produto 3,6,2O-tricetó9 nico. O composto intermédio 6-cetona protegido pode também submeter-se a uma reacção de Wittig para dar o composto 6-metileno correspondente.
Os compostos da presente invençSo são utilizáveis como inibidores da 19-hidroxilase e como agentes anti-hipertensores. Especificamente, a actividade inibidora dos compostos da presente invençSo sobre a 19-hidroxilase das cápsulas supra-renais, demonstra-se por um ensaio radioenzimático in vitro. Os compostos em ensaio so1ubilizam-se num meio tampo/dissolvente com concentrações compreen didas entre 1 nM e 50yiM, em seguida adiciona-se em tubos de ensaio contendo uma suspensão mitocondrial de supra-renal, isto é, de rato, hamster, bovino, primata ou de ser humano etc., um sistema pro dutor de NADPH e desoxicorticosterona radiomarcada. Os componentes de ensaio incubam-se durante intervalos de tempo variáveis, à temperatura de 25° a 37°C e a reacçSo é interrompida. Os corticóides hidroxilados isto é, 19-HO-DOC (19-hidroxidesoxicortisterona), 18-HO-DOC (18-hidroxidesoxicorticosterona) e corticosterona_7 ex” traem-se com dissolvente orgânico e isolam-se por processos cromatográficos habituais. A inibição da 19-hidroxilação é avaliada a partir da comparação dos tubos de ensaio do controlo tampão com os tubos de ensaio contendo os compostos inibidores. Determinam-se as concentrações de inibidor que produzem 50% de inibição (CI5O).
Também se demonstrou a actividade dos presentes compostos como agentes anti-hipertensores pelo processo seguinte:
- utilizaram-se ratos machos hipertensos espontâneos (SHR) com a idade de 4 1/2 semanas. Os ratos foram enjaulados era gaiolas metabólicas, um rato por gaiola, e mantiveram-se em dieta de Puri na Rat Chow regular e água potável em ambiente de temperatura constante com ciclos de 12 horas de luz e 12 horas sem luz. Um gru po de seis ratos recebeu por via subcutânea diariamente injecções do composto em ensaio, 10 mg/kg de peso do corpo preparado em etanol a 5% e azeite e submetido a ultra-sons. A sete SHR de controlo injectou-se o veículo. Os ratos receberam tratamento durante várias semanas com injecções diárias do composto em ensaio nos SHR de ensaio e de veículo nos SHR de controlo.
Registaram-se as pressões sanguíneas sistólicas dos animais conscientes em repouso, utilizando-se um fisiógrafo ligado a um lado da cauda e um transdutor fotocelular num ambiente de tempera tura constante, resistente ao som que se iniciou às 3 semanas de tratamento. Os ratos foram condicionados ao processo durante diver sas sessões de treino. As primeiras medições da SBP de confiança, realizaram-se às 7-8 semanas de idade.
Para se obter um efeito desejado, tal como rua efeito anti-hipertensor, os compostos da presente invençSo podem administrar-se por via oral, parentérica, p. ex., intramuscular ou subcutânea a um doente com necessidade desse tratamento. O termo doente” utili za-se para significar um animal de sangue quente, p. ex., mamíferos. Tais como o, ratos, murganhos, cães, gatos, cavalos, suínos, vacas, carneiros, primatas e seres humanos. Os compostos da presen te invençSo podem-se administrar isoladamente ou misturados por um modo apropriado para formarem uma preparação farmacêutica para administrar ao doente. A quantidade de composto administrado varia rá com a gravidade da doença e tratamento repetitivo, se apropriado. Para administração oral ou parentérica a quantidade de composto administrado, isto é, a quantidade hipertensora eficaz, está compreendida entre 0,1 e 150 mg/kg de peso do corpo e por dia e de preferência entre 1 e 50 mg/kg de peso do corpo por dia. As dose unitárias, para administração oral ou parentérica podem conter p. ex., de 5 a 250 mg de ingrediente activo. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou em associação com outro.
Para administração oral podem formular-se os compostos em composições sólidas ou líquidas, tais coroo cápsula, pílulas, comprimidos, trociscos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. As for mas de dosagem unitárias sólidas podem constituir uma cápsula que pode ser uma cápsula de gelatina comum contendo o ingrediente acti^ vo e um veículo, p. ex., agentes lubrificantes e cargas inertes, tais coroo lactose, sacarose e amido de milho. Noutro aspecto, um composto activo da presente invenção pode ser comprimido com bases de compressão convencionais, tais como a lactose, sacarose ou amido de milho, em associação com agentes ligantes, tais como a acácia, o amido de milho ou a gelatina, agentes de desagregação, tais como, amido, batata ou os ácidos algínicos e um agente lubrificante, tal como o ácido esteárico ou estearato de magnésio.
Para administração parentérica, os compostos podem administrar—se como formas de dosagem injectáveis constituindo uma solução ou suspensão do composto, num dissolvente aceitável, sob o pon to de vista fisiológico com um veículo farmacêutico que pode ser constituído por um líquido estéril, tal como água em óleo com ou sem adição de um agente tensioactivo ou de outros agentes adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Representativos dos óleos que se podem utilizar nesta composição são os provenien tes do petróleo, óleos animais, óleos vegetais ou de origem sinté tica, p. ex., óleo de amendoim, óleo de soja e óleos minerais. Em geral, a água, a solução de cloreto de sódio, a dextrose aquosa e soluções de açúcar relacionados, etanois e glicois, tais como o propilenoglicol ou polietilenoglicol, são os veículos líquidos preferidos particularmente para soluções injectáveis.
Os compostos podem administrar-se sob a forma de uma injecção -depósito ou de uma preparação de implantação que pode ser prepara da de modo a permitir a libertação prolongada do ingrediente activo. O ingrediente activo pode ser comprimido sob a forma de paletes ou pequenos cilindros e implantado por via subcutânea ou intra muscular, sob a forma de injecções-depósito ou implantes. Os implantes podem utilizar substâncias inertes, tais como os polímeros biodegradáveis, e silicones sintéticos, p. ex., silastic, borracha de silicone fabricada pela Dow-Corning Corporation. Nos textos bibliográficos habituais, tais como o Reminqton*» Pharroaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, pode encon trar-se mais informação sobre os veículos farmacêuticos apropriados e técnicas de formulação.
Os exemplos que se seguem, são proporcionados para ilustrar a presente invenção. Não devem ser considerados como limitativos em qualquer sentido.
EXEMPLO 1
Dissolveram-se 4,29g de benzoato de 19,19-difluorotestosterona em IOO ml de benzeno e adicionaram-se 2,8 ml de etilenoglicol e 0,21 g de ácido para-tolueno-sulfónico. A mistura agitada rapida mente foi aquecida à temperatura de refluxo durante seis horas sob uma atmosfera de árgon e com um separador de água de Dean-Start. Após arrefecimento, adicionou-se 1 ml de piridina e verteu-se a so luçSo sobre uma soluçSo de carbonato de sódio saturada. Adicionou-se éter e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica três ve zes com água e uma vez com soluçSo saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo em etanol para se obter benzoato de 3,3—etilenodioxi-19,19-difluoroandrost-5-eno-170-ol sob a forma de cristais brancos.
Arrefeceu-se à temperatura de 0°C uma soluçSo de 4,73 g deste
3,3-etilenodioxi-éster em 50 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se com 10 ml de hidróxido de litio IN em metanol e deixou-se retomar a temperatura ambiente. Seguiu-se a reacçSo por cromatografia em camada fina. Quando todo o éster estava hidrolisado concentrou-se a soluçSo e diluíu-se com éter. Lavou-se a mistura três vezes com água e uma vez com soluçSo saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo/hexano para se obter 3,3—etilenodioxi-19,19 -difluoroandrost-5-eno-l 7^-ol sob a forma de cristais brancos.
Uma soluçSo de 3,68 g do l^-ol, preparada anteriormente em diclorometano, submeteu-se a uma oxidaçSo de Swem, utilizando—se dimetilsulfóxido e cloreto de oxalilo de acordo com o processo des crito por Mancuso et al., J. Orq. Chem.. 43. 1978, 2480. Cristalizou-se em etanol o produto impuro obtido, para se obter 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoroandrost-5-eno-17-ona.
Dissolveu-se 8,33 g de metoxiacetato de metilo em 25 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se, gota a gota, durante 5 a IO minutos a uma soluçSo de diisopropilamida que tinha sido preparada a partir de 14,1 ml de diisopropilaraina e de uma soluçSo comercializada de n-butil-lítio em hexano (2,5 M, 40 ml) em 100 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -78°C. Em seguida, adicionou-se uma solução de 3,66 g de 17-eno obtido pelo processo anterior em 33 ml de tetra-hidrofurano durante 10 a 15 minutos e agitou-se a solução à temperatura de -78°C durante 3 horas. Para deter a reacção verteu -se esta numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio que se extraiu em seguida com diclorometano. Lavou-se o extracto com solu ção saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. O óleo resultante submeteu-se a cromatografia em coluna de gel de silica, utilizando-se hexano: acetato de etilo a 7:3 como eluente para se obter o produto de adição sob a forma de uma mistura de epimeros.
Este produto de adição, sem outra purificação, dissolveu-se em 35 ml de piridina arrefeceu-se para -2O°C e desidratou-se com
3,3 ml de cloreto de tionilo. Agitou—se a solução durante 45 minu tos a temepratura de -2O°C, verteu-se sobre água e gelo e extraiu -se com diclorometano. Lavou-se o extracto com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou -se.
Efectuou-se uma cromatografia em gel de sílica com hexano: ace tato de etilo a 8:2 com o eluente, para se obter 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoro-20-metoxipregna-5,17(20)-dien-21-oato de metilo sob a forma de uma mistura de isómeros.
Arrefeceu-se até -2O°C uma solução de 4,53 g do 21-oato em 50 ml de tolueno e tratou-se cora 20 ml de uma solução comercializada de hidreto de diisobutil-alumínio em hexano, IM. Após agitação à temperatura de -20°C durante uma hora, tratou-se a solução, gota a gota, com uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio até se formar um produto sólido branco granulado.
- 15 Adicionou-se sulfato de sódio sólido para absorver o excesso de água e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Filtraram-se os produtos sólidos e lavou-se cuidadosamente com tolueno. Os filtrados reunidos concentraram-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/hexano para se obter 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoro-20-metoxi-21-hidroxipregna-5,17 (20)-dieno sob a forma de vim produto sólido branco.
O composto 21-hidroxi obtido anteriormente, 4,25 g, foi dissol^ vido em 475 ml de metanol e tratado com ácido clorídrico IN e agitado durante a noite. Eliminou-se a maior parte do metanol sob pressão reduzida e partilhou-se a suspensão resultante entre diclorometano e água. A fase orgânica lavou-se duas vezes com água e em seguida com solução saturada de cloreto de sódio, depois do que se secou com sulfato de magnésio. O resíduo obtido após concentração cristalizou-se com acetato de etilo/hexano para se obter 19,19-difluoro-21-hidroxipregno-4-eno-3,20-diona (19,19-difluoro-11-desoxicorticosterona) sob a forma de cristais brancos.
Este composto representa a fórmula estrutural seguinte
Claims (4)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de 0
- ·ι formula geral Rg-C-, na qual Rg representa um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo Cg_^ ou fenilo;
R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo (Η) (H) ou (Η)(OH);
representa um grupo difluorometilo, cianometilo ou ciano;
R^ representa um átomo de oxigénio, um grupo (H)(OH) ou =CH2 ou um grupo de fórmula geral (H) (ΟΕθ)/ na qual Rg representa um grupo alcanoílo C2_^Q;
Rg representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo amino, hidróxi, oxo ou metileno; e cada uma das linhas ponteadas indica a presença eventual de uma ligação dupla, com a condição de a ligação dupla na posição 5,6 apenas estar presente quando R4 representa um grupo (H)(OH) ou quando não existe uma ligação dupla na posição 4,5 ou 6,7 e com a condição de a ligação dupla na posição 9,11 apenas poder estar presente quando R^ representa um grupo (Η) H, caracterizado pelo facto de se reduzir um 20-metoxipregna-5,17 (20)-dien-21-oato apropriado com hidreto de diisobutilalumínio para se obter o composto 21-hidroxi correspondente e de se eliminar depois qualquer grupo protector utilizando técnicas convencionais .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral Rg-ci-, na qual Rg representa um grupo alquilo C^_g, cicloalquilo C^_7 ou fenilo;
R2 representa um átomo.de oxigénio ou um grupo (Η) (H) ou (H) (OH) ;
R^ representa um grupo difluorometilo;
R^ representa um átomo de oxigénio ou um grupo (H)(OH) ou =CH2; e cada uma das linhas ponteadas indica a presença eventual de uma ligação dupla, com a condição de a ligação dupla na posição 5,6 estar presente apenas quando representa um grupo (H)(OH) ou quando não existe ligação dupla na posição
4,5, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 19,19-difluoro-21-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona,
-19caracterizado pelo facto de se reduzir o 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoro-20-metoxipregna-5,17(20)-dien-21— oacto de metilo com hidreto de diisobutilalumínio para se obter o composto 21-hidroxi correspondente e de se eliminar depois os grupos protectores utilizando técnicas convencionais.
4,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 19,19-difluoro-21-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona, caracterizado pelo facto de se reduzir o 3,3-etilenodioxi-19,19-difluoro-20-metoxi-pregna-5,17(20)-dien-21-oato de metilo com hidreto de diisobutilalumínio para se obter o composto 21-hidroxi correspondente e de se eliminar depois os grupos protectores mediante tratamento com uma solução metanõlica de ácido clorídrico·
Lisboa, 27 de Junho de 1989 * .*
RESUMO
Processo para a preparação de derivados de 19-fluoroou ciano-21-hidroxiprogesterona úteis como inibidores da 19-hidroxilase
Descreve-se um processo para a preparaçao de compostos de formula geral que consiste em reduzir um 20-metoxipregna-5,17 (20)-dien-21-oato apropriado com hidreto de diisobutilalumínio para se obter o composto 21-hidroxi correspondente e em eliminar depois qualquer grupo protector utilizando técnicas convencionais.
Estes compostos, que actuam como inibidores da 19-hidroxilase, são úteis como agentes anti-hipertensores.
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