JPH0248597A - １９‐ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な１９‐フルオロ又はシアノ‐２１‐ヒドロキシプロゲステロン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は１９−ヒドロキシラーゼ阻害剤として有用な１
９−フルオロ又はシアノ−２１コヒドロキシブロゲステ
ロン誘導体に関する。

〔従来の技術〕

１９−ノルコルチコステロン（＋９−ｎｏｒＤＯｃ）は
デオキシコルチコステロン（ＤＯＣ）と比較してずっと
高い高血圧活性を示すことが見出されている［ファンダ
ー等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　１０３．１５１
４（＋９７８）コ。

これはヒキガエルのぼうこう１皮を横切るＮａ’″運搬
を刺激することに於いてアルドステロンと等しい効力を
有する［ペローネ等、ＡＩＷ、　ｊ、　ｐｈｙｓｉｏｌ
、。

４１、　Ｅ４０６（１９８１）］。そしてこれはＮａ保
持活性に於いて、ＤＯＣの効力の２乃至５倍の効力を有
する［カガワ等、Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍ
ｅｄ、、　９４．４４４（１９５７）］。

１９−ｎｏｒＤＯｃは副腎の再生高血圧（ＡＲＨ）を有
するラット［ゴメズーサンチェズ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ
ｏｌ。

ｇｙ、　１０５．７０８（＋９７９）］及び人［ゾール
等、Ｓ　ｔｅ　ｒｏ　ｉｄｓ、　３７．１０３（１９８
１）］から単離された。化合物の排出の上昇は三つの高
血圧ラットモデルで報告されている。即ち、ＡＲＨ５自
発的高血圧ラッ）うＳＨＲ）　、及び塩感受性同型交配
のダール（Ｄａｈｌ）ラット［グリフイン等、Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、　ｔ２ｔ。

６４５（＋９７８）　；ダール等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ　ＩＩＬ　１９８９（１９８２）　；ゴメズ・
サンチェズ等、Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　８ｉｏｃｈｅｍ
、　２５．１０６（１９８６）］、尿の１９−ｎｏｒＤ
Ｏｃの水準の増加が、幾つかの人品血圧の類に於いて観
測されている。グリフイン等、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌ、　Ｍｅｔａｂ、　５６．２１８　（
１９８３）］。

］１９−ｎｏｒロＯＣの１９−ノルステロイド類の生合
成による生成に於いては、最初の段階はＤＯＣ等の適当
なステロイドの副腎１９−ヒドロキシル化である。

このように、ＤＯＣの１９−ヒドロキシル化の阻害によ
って、１９−ｎｏｒＤｆ）Ｃの生合成を阻害することは
、関与する動物に於ける存在する１９−ｎｏｒＤＯｃの
水準を減少させ、そしてこの物質の存在に起因する高血
圧効果を減少させるのに役立つ。

更に１Ｏ−（２−プロピル）ニストレー４−エン−３，
１７−ジオン（アロマターゼ阻害剤及び１９−ヒドロキ
シラーゼ阻害剤として知られている）は、高血圧の発達
を遅らせ、そして乳離れしたＳＨＲラットに投与された
ときに尿の遊離＋９＝ｎｏｒＤＯＣの水準を減少させる
ことが更に示されている［メルバイ等、Ｈｙｐｅｒｔｅ
ｎｓｉｏｎ、　１０．４８４（１９８７）］＊〔課題を
解決する手段〕 本発明はフルオロ置換を有するか又は１９−位置に於い
てシアノ基を有するか又は１９−メチル基がシアノ基で
置き換えられている２１−ヒドロキシプロゲステロン誘
導体である、１９−ノルデオキシコルチコステロン阻害
剤に関する。２１−ヒドロキシル基は任意付加的にエス
テル化されていても良く、化合物は任意付加的に１１−
位置で酸素化されていることもあり得る。

本発明は式 の化合物に間する。式中Ｒは、水素又はＲｅ−Ｃ−であ
り、Ｒ２は、（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（ＯＨ）、又はＯで
あり、Ｒ３はジフルオロメチル、シアノメチル又はシア
ノであり、Ｒ４は＝０、（Ｈ）（０）１）、（Ｈ）（Ｏ
Ｒ８）、又は＝ＣＨ２であり、Ｒ５は水素、アミノ、ヒ
ドロキシ、オキソ、又はメチレンであり、Ｒ６はＣ１〜
６アルキル、０５〜７シクロアルキル、又はフェニルで
あり、Ｒ８はＣ２〜、０アルカノイルであり、各々の点
線は二重結合が任意付加的に存在することもあり得るこ
とを示し、但し、５．６−（二重結合）は、Ｒ４が（Ｈ
ＸＯＨ）であるとき、又は４，５−位置又は６．７−位
置に二重結合が無い時のみ存在することを条件とし、そ
して９．１１−二重結合はＲ２が（Ｈ）（Ｈ）であると
きのみ存在できることを条件とする。

上に述べた０１〜６アルキル基は直鎖又は分枝鎖であり
得、メチル、エチル、プロピル、及びブチルによって例
示できる。０５〜７シクロアルキル基はシクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチルで例示され得る。０
２〜，０アルカノイルの例は、アセチル、プロピオニル
、ブタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル及びデカノ
イルである。

本発明の化合物は適当なステロイド！７−ケトンから製
造できる。このように例えば３，３−エチレンジオキシ
−１９，１９−ジフルオロ−アンドロスト−５−エン−
１７−オンはメチルメトキシアセテート及びリチウムジ
イソプロピルアミドと反応され、それによって示される
アセテートエステル（即ちそのメチレン基）が１７−ケ
トンに付加され、１７−置換−１７−ヒドロキシステロ
イドが得られる。脱水は１７−エクソ環二重結合を導入
し、生じるα−メトキシエステルはＤ　Ｉ　ＢＡＬで還
元されて対応する２−メトキシエタノールとなり、これ
は更に酸で処理されてエノールエーテルを加水分解し、
所望の２１−ヒドロキシ−２０−オキソプレグナンを生
じる。この手順の変法に於いて、上記の３，３−エチレ
ンジオキシ化合物に対応する３−エトキシ−３，５−ジ
エンを使用することが可能である。　１７−ケトンは次
に上記の様に反応されて種々の保護基を除去した後に究
極的に上に記載したと同じ生成物を与える。

上記出発物質として使用される３、３−エチレン１７−
オキシ化合物は次の手順によって１９．１９−ジフルオ
ロテストステロンベンゾエートから得られる。３−ケト
ンは標準の手順によってエチレンケタールとして保護さ
れ、そして次に１７−ベンゾエートが水酸化リチウムを
使用して加水分解される。生じる１７−ヒドロキシ化合
物のスウエルン酸化によって所望の１９−ケトンが得ら
れる。

１９−シアン化合物の製造に出発物質として使用される
３、３−エチレンジオキシ−１９−シアノアントロスト
−５−エン−１７−オンは次の手１１１９によって得ら
れる。Ｉ９−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，
１７−ジオンを無水トリフリック（其水トリフルオロメ
タンスルホン酸）で処理して、対応する１９−トリフレ
ートエステルを生成し、これは次にナトリウムシアナイ
ド等のシアニドの存在下で加熱することによってニトリ
ル（１９−シアノ化合物）を形成する。このニトリルを
次にエチレングリコールを使用してケタール化し、３，
１７−ビス−エチレンケタールを与え、そしてこのビス
ケタールをｔ−ブタノール中で０．３％過塩素酸を使用
して選択的に加水分解し、Ｉ７−ケタールを除去し、所
望の１９−シアノ−３，３−エチレンジオキシアンドロ
スト−５−エン−１７−オンを得る。

類似の１０−シアノ化合物は１９−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エン−３，２０−ジオンから出発して得るこ
とが出来る。この分子中の二つのケト基はそのまま保護
されるか、又は対応するアルコールに還元され、そして
次の反応のシリーズが実施される間適当に保護される。

このような１９−ヒドロキシはアルデヒドに酸化され、
これを次に対応するオキシムに変換する。オキシムの脱
水は次に所望のシアノ化合物を生しる。

本発明の種々の池の化合物は以下の特定の手順によって
得ることが出来る。

２１−ヒドロキシ化合物のエステルは標準の手順、即ち
、アルコールを適当な酸塩化物又は無水物で第３級アミ
ン、例λばピリジン又はトリエチルアミンの存在下で処
理することによって得られる。

追加の溶媒（例えばクロロメタン）は、例えば触媒量の
４−ジメチルアミノピリジンの添加の場合のように、任
意付加的に加えても良い。

本発明の１１β−ヒドロキシ１ヒ金物は適当なステロイ
ド出発物質を示された置換を導入する適当な微生物と共
に培養することによって製造することが出来る。選ばれ
る出発ステロイドは所望の生成物を直接与えるもの、又
は１１−ヒドロキシル基を導入した後に除去される種々
の置換基又は保護基を含有しているステロイドでもよく
、所望の生成物を与える。ＩＩα−ヒドロキシル化合物
は同様な方法で得られる。１１−ケト化合物は−Ｈに記
載した１１α又は１１β−アルコールの酸化によって容
易に得られる。Δ９（１１）−化合物は標準の方法によ
って１１β−アルコール又はそれらの前駆体の酸触媒さ
れた脱水によって得られる。１１β−アルコールの前駆
体とは他の置換基又は分子中に存在する保護基とともに
１１−ヒドロキシル基を含有する化合物を意味し、それ
らの他の基は上に記載した方法が実施された後に除去さ
れる。

３β−ヒドロキシ−Δ５−化合物を得る為には次の手順
が使用される。３，３−エチレンジオキシ−１９−ジフ
ルオロアントロスト−５−塩−１７−オンを水素化ホウ
素ナトリウムで還元し、生じる１７−アルコールを標準
の手順で１７−アセテートに転換する。この化合物を水
性の酢酸に短時間６０℃で暴露するとケトアル保護基を
除去し、対応する３−ケトーΔ４−異性体の幾つかを含
有している３−ケトーΔ５−化合物が与えられる。この
ケトンを水素化ホウ素ナトリウム等の水素化合物物で還
元すると対応する３−ヒドロキシ化合物が得られ、これ
をｔ−ブチルジメチルシリルクロライトでシリル化して
対応する３−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）化合物
を得る。１７−エステルを次に加水分解して対応するア
ルコールとし、そしてアルコールを酸化して対応する１
７−ケトンとし、これらは両方とも標準の手順で行う。

ヒドロキシアセチル側鎖はメチルメトキシアセテート及
び前に記載した一般手順を使用して１７−位置に於いて
導入される。

３β−ヒドロキシ−Δ４−化合物を得る為には、３．３
−エチレンジオキシ−１９，１９−ジフルオロアントロ
ストレ５−エンー１７−オンを水素化ホウ素ナトリウム
で還元し、生じる１７−アルコールを酸で処理し、３−
ケタールをを除去する。生じる化合物をｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライドでシリル化して対応する！？−（
ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）化合物を与え、これを
水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、対応する３
β−ヒドロキシ化合物を得る。このアルコールを対応す
る３−アセテートに転換し、１７−シリロキシ基を除去
し、これらは両方とも標準手順で行い１７−アルコール
を得る。これを次に標準の手順で１７−ケトンに酸化し
、１７−ヒドロキシアセチル側鎖をメチルメトキシアセ
テート及び前に記載した一般手順を用いて導入する。３
−エステルは適当な３−ヒドロキシ化合物をエステル化
することによって得ることが出来る。

Ｒ４が＝ＣＨ２である本発明の化合物を得る為には出発
物質として１９．１９−ジフルオロ−１７β−ヒドロキ
シニストレー４−エン−３−オンを使用する。このテス
トステロン誘導体をウィティッヒ反応にかけて１９．１
９−ジフルオロ−３−メチレンニストレー４−エン−１
７β−オールを得る。１７−ヒドロキシ基を次に酸化し
て対応するケトンとし、ヒドロキシアセチル側鎖をメチ
ルメトキシアセテート及び前に記載した一般手順を用い
て１７−位置に導入する。

ステロイド環系中に複数の二重結合を含有する化合物は
、適当な出発化合物の脱水素によって得ることが出来る
。このように、例えば１９．１９−ジフルオロ−２１−
ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンは、
ジオキサンで２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベン
ゾキノンで脱水素され、対応する１、４−ジエンを得る
。同じ化合物をｔ−ブタノール中でクロラニルで脱水素
すると対応する４、６−ジエンが得られる。４，６−ジ
エンをその後ジオキサン中の２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアツベンゾキノンに暴露すると対応する１、４．
６−　）ジエンに導かれる。

本発明の６−アミノ化合物は、次の手順で１９．１９−
ジフルオロ−２１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３
、２０−ジオンから製造される。示された４−エンジオ
ンをアセチル化し、対応する２１−アセテートエステル
にする。このエステルをオルト蟻酸エチル及びｐ−トル
エンスルホン酸と反応させて対応する３−エトキシ−３
，５・ジエンを得る。この３，５−ジエンのエタノール
溶液を空気の存在下で日光に暴露させると対応する６β
−ヒドロキシ−３−ケトーΔ４−化合物が生成する。こ
の化合物を対応する３、２０−ビス−エチレンケタール
に転換し、これを次に６−ケトンに酸化する。この６−
ケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させるとオキ
シムが得られ、これを次に亜鉛及び酢酸を用いて還元す
ると対応する６β−アミノ化合物が生しる。種々のエス
テル及びケタール保護基を次に標準の手１１１６で除去
し、所望の６β−アミノ生成物が得られる。保護基はま
た６−ケトン中間体から除去することも出来、３，６，
２０１リケトン生成物を得る。保護された６−ケトン中
間体はウィティッヒ反応にかけることも出来、対応する
６−メチレン化合物を得る。

本発明の化合物は、１９−ヒドロキシラーゼ阻害剤及び
抗高血圧剤として有用である。特定して言えば、本発明
の化合物の副腎１９−ヒドロキシラーゼに対する阻害活
性は、インビトロのラジオ酵素検定によって立証される
。試験化合物は１βＭ〜５゜μ門の範囲の濃度で緩衝／
溶媒媒体中に溶解され、次に副腎のミトコンドリア懸濁
液、即ちラット、ハムスター、牛、霊長類、又は人など
のもの、ＮＡＤＰ）Ｉ−発生系、及び放射標識デオキシ
コルチコステロンを含有している検定試験管に加える。

検定化合物を異なる時間間隔で２５〜３７℃で培養し、
反応を停止させる。ヒドロキシル化されたコルチコイド
類［即ち、＋９−ＨＯ−ＤＯＣ（１９−ヒドロキシデス
オキシコルチコステロン）、＋８−）１０−ＤＯＣ（＋
８−ヒトロキシデオキシコルチコステロン）及びコルチ
コステロン］を有機溶媒で抽出し、標準のクロマトグラ
フ手順で単離する。１９−ヒドロキシル化の阻害は、緩
衝液対照検定試験管を阻害剤化合物を含有している検定
試験管と比較することから評価する。５０％の阻害（Ｉ
Ｃ５゜〉を生じる阻害濃度を測定する。

更に、本発明の化合物の抗高血圧剤としての活性を、次
の試験手順によって実証した。雄の自発的に高血圧のラ
ッ）　（ＳＨＲ）年齢４．５週間を使用した。ラットを
代謝ケージ中に入れ、ケージ当たり一つのラットを入れ
普通のピューリナ　ラット　チ＝ｒ　−（Ｐｕｒｔｎａ
　Ｒａｔ　Ｃｈｏｗ）及び上部の水で一定温度環境中で
１２時間の光り／暗闇サイクルでダイエツトさせて保っ
た。６匹のラット・の一つの群は、５％のエタノール及
びオリーブ油中で調製され超音波処理されたＩＯＢ／体
重の試験化合物の毎日の皮下注射を受けた。７匹の対照
ＳＨＲは賦形薬の注射を受けた。ラットは試験ＳＨＨに
は毎日の試験化合物の注射、そして対照ＳＨＲには賦形
薬の注射をして数週間の処置を受けた。

意識のあるストレスのかかつていない動物の収縮期血圧
（ＳＢＰ）を処置の三週目に開始して音抵抗性の一定温
度環境中でテイルカフ及びフォトセルトランスデユーサ
−に結合したフイジオグラフを用いて記録した。ラット
を幾つかのトレーニングセツションの間にこの手順に慣
れさせた。最初の信頼できるＳＢＰ測定を７〜８週の年
齢に於いて行った。

所望の効果を、例えば抗高血圧効果を達成する為に本発
明の化合物は経口的、非経口的〜例えば筋肉内及び皮下
で処置を必要とする患・者に投与することが出来る。患
者という用語は温血動物、例えば哺乳類、例えばラット
、マウス、犬、猫、馬、豚、牛、羊、霊長類及び人を意
味するものとする。

本発明の化合物は単独又は製剤の形態で適当な混合物と
して処置される患者に投与できる。投与される化合物の
量は、症状のひどさによって変化し、繰り返しの処置が
望まれる。経口及び非経口投与の為に投与される化合物
、即ち有効抗高血圧の量は一日体重キログラム当たり０
．１〜１５０Ｂ、好ましくは１〜５０ｍｇである。経口
又は非経口投与の為の単位投与形は５〜２５０ｍｇ活性
成分を含有できる。化合物は単独で又は互いに組み合わ
せて投与することが出来る。

経口投与の為に化合物は固体又は液体製剤、例えばカプ
セル、丸薬、錠剤、トローチ、粉末、溶液、懸濁液又は
乳化液に処方できる。固体単位投与形は、活性化合物及
び担体、例えは潤滑剤及び不活性充填剤、例えば乳糖、
庶糖及びコーンスターチを含有する通常のゼラチン型の
ものであり得るカプセルであり得る。別の具体例に於い
て本発明の活性化合物は、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖
、庶糖及びコーンスターチを結合剤、例えばアラビアゴ
ム、コーンスターチ又はゼラチン、崩壊剤、例えば馬鈴
薯澱粉又はアルギン酸及び潤滑剤、例えばステアリン酸
又はステアリン酸マグネシウムと組み合わせたものと共
に錠剤化出来る。

非経口投与の為には、化合物は表面活性剤及び製薬上受
は入れられる助剤を添加して又は添加することのない油
中の水の様なＰｌｉ菌液体であり得る製薬担体を有する
生理学上受は入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸
濁液の注射投与物として投与される。これらの製剤中で
使用できる油の例は、石油、動物植物又は合成起源、例
えばピーナツ油、大豆油及び鉱油であり得る。一般に水
、塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、エタノー
ル及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポ
リエチレングリコールが好ましい液体担体で特に注射溶
液に良い。

化合物が活性成分の持続放出を可能とする方法で処方す
ることの出来るデボ−・注射又は移植製剤の形態で投与
できる。活性成分はペレット又は小シリンダーに圧縮さ
れ、そしてデボ−注射又は移植片として皮下又は筋肉内
に移植される。移植片は不活性物質、例えば生物分解可
能な重合体及び合成シリコン類、例えはシラスチック、
ダウコーニングコーポレーションにより製造されるシリ
コンゴムを使用できる。適当な製薬担体についてのそれ
以上の情報及び処方技術は標準の教科書、例えばペンシ
ルバニア州イーストンのマウス　パブリッシングカンパ
ニーによる「レミントンズファーマスティ力ル　サイエ
ンシズ」などに見出される。

次の実施例は本発明を説明する為に与えられる。

どんなことがあっても、これが限定するものと解釈され
るべきでない。

〔実施例〕

実施例　１ １９、１９−ジフルオロテストステロンベンゾエート（
４，２！ｌ１ｇ）をｌｏｏｍｌのベンゼン中に溶解し、
そして２．８１のエチレングリコール及び０．２１ｇｐ
−）ルエンスルホン酸を加えた。容易に攪拌され得る混
合物をディーンスターク水分離器の下でアルゴン雰囲気
下で６時間還流に於いて加熱した。酒却すると１１のピ
リジンを加え、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液に注いだ
。エーテルを加え、層を分離した。

有機層を３回水で洗浄し、塩水で１回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をエタノールか
ら結晶化して白色結晶として３．３−ＨＣＩレンジオキ
シ−１９，１９−ジフルオロアンドロスト−５−エン−
１７β−オールベンゾエートを得た。

５０１のテトラヒドロフラン中のこの３．３−ＨＣＩレ
ンジオキシエステル（４，７３ｇ）の溶液を０℃に冷却
しメタノール中のＩＮ水酸化リチウム１０１で処理し、
室温に温めた。反応を薄層クロマトグラフィーでモニタ
ーした。全てのエステルが加水分解されたとき溶液を濃
縮しエーテルで希釈した。混合物を水で３回、塩水で１
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残
留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して３．３−エ
チレンジオキシー１９　、１９−ジフルオロアンドロス
ト−５−エン−１７β−オールを白色結晶として生成し
た。

上で製造したジクロロメタン中の１７β−オール（３，
６８ｇ）の溶液をジメチルスルホキシド及び塩化オキサ
リルを用いてマンコツ等、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
。

４３、２４８０（１９７Ｂ）に記載された手順に従って
スエルン酸化にかけた。得られる粗生成物をエタノール
から結晶化し３，３−エチレンジオキシ−１９，１９−
ジフルオロアンドロスト−５−エン−１７−オンを得た
。

メチルメトキシアゼテート（８，３３ｇ）を２５１のテ
トラヒドロフラン中に溶解し、５〜ｌＯ分間かけて一７
８℃で１００ｍ１のテトラヒドロフラン中でヘキサン中
のｎ−ブチルリチウムの市販された溶液（２，５Ｍ、４
０１）及び１４．１ｍｌのジイソプロピルアミドから製
造されたリチウムジイソプロピルアミドの溶液に滴下し
た。３３１のテトラヒドロフラン中の前のパラグラフ中
で得られた１７−エン３．６６ｇの溶液を次に１０〜１
５分間かけて滴下し、そして溶液を一７８℃で３時間攪
拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぐこ
とによって停止させ、次にジクロロメタン中に抽出した
。抽出物を塩水洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮した。生じる油をシリカゲル上てヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３〉を溶離剤として使用してカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、エピマー混合物として追加的な生成物
を生じた。

更に精製することなく追加的な生成物を３５１のピリジ
ンに溶解し、−２０℃に冷却し、３．３１の塩化チオニ
ルで処理した。溶液を４５分間−２０℃で攪拌し、氷水
中に注ぎジクロロメタンで抽出した。

抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮した。ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を溶離剤とし
て使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより異性体
混合物としてメチル３．３−エチレンジオキシ−１９，
１９−ジフルオロ−２０・メトキシプレグナ−５，１７
（２０）−ジエン−２１−オエートを生じた。

５０１トルエン中の２１−オエート（４，５３ｇ）の溶
液を一２０℃に冷却し、２０１のヘキサン中の水素化ジ
イソブチルアルミニウム（団）の市販溶液で処理した。

−２０℃で１時間攪拌後、溶液を白色の顆粒上の固体が
形成するまで酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液で
滴下処理した。固体の硫酸ナトリウムを加えて過剰の水
を吸収させ混合物を室温で１時間攪拌した。固体を濾去
し、充分にトルエンで洗浄した。−緒にした濾液を濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより酢酸
エチル／ヘキサンで溶離して精製し、３，３−エチレン
ジオキシ−１９，１９−ジフルオロ−２０−メトキシ−
２１−ヒドロキシプレグナ−５，１７（２０）−ジエン
を白色固体として得た。

上で得た２１−ヒドロキシ化合物（４，２５ｇ）を４７
５１のメタノール中に溶解し、ＩＮ塩酸で処理し、−夜
攪拌した。メタノールの多くを減圧下で除去し、残留す
る懸濁液をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層
を２回水で洗浄し、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。濃縮により得られた残留物を酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶化して白色結晶として１９．１９
−ジフルオロ−２１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−
３，２０−ジオン（１９，１９−ジフルオロ−１１−デ
オキシコルチコステロン）を得た。

この化合物は次の構造式を有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは、水素又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＾２は、（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（ＯＨ）、
   又はＯであり、Ｒ＾３はジフルオロメチル、シアノメチ
   ル又はシアノであり、Ｒ＾４は＝Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、
   （Ｈ）（ＯＲ＾８）、又は＝ＣＨ＿２であり、Ｒ＾５は
   水素、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、又はメチレンであ
   り、Ｒ＾６はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿５＿〜＿７
   シクロアルキル、又はフェニルであり、Ｒ＾８はＣ＿２
   ＿〜＿１＿０アルカノイルであり、各々の点線は二重結
   合が任意付加的に存在することもあり得ることを示し、
   但し、５，６−（二重結合）は、Ｒ＾４が（Ｈ）（ＯＨ
   ）であるとき、又は４，５−位置又は６，７−位置に二
   重結合が無い時のみ存在することを条件とし、そして９
   ，１１−二重結合はＲ＾２が（Ｈ）（Ｈ）であるときの
   み存在できることを条件とする〕の化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは、水素又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＾２は、（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（ＯＨ）、
   又はＯであり、Ｒ＾３はジフルオロメチルであり、Ｒ＾
   ４は＝Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝ＣＨ＿２であり、Ｒ
   ＾６はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿５＿〜＿７シクロ
   アルキル、又はフェニルであり、各々の点線は二重結合
   が任意付加的に存在することもあり得ることを示し、但
   し、５，６−（二重結合）は、Ｒ＾４が（Ｈ）（ＯＨ）
   であるとき、又は４，５−位置に二重結合が無い時のみ
   存在することを条件とする〕を有する特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ３、１９，１９−ジフルオロ−２１−ヒドロキシプレグ
   ナ−４−エン−３，２０−ジオンである特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは、水素又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、Ｒ＾２は、（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（ＯＨ）、
   又は０であり、Ｒ＾３はジフルオロメチル、シアノメチ
   ル又はシアノであり、Ｒ＾４は＝Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、
   （Ｈ）（ＯＲ＾８）、又は＝ＣＨ＿２であり、Ｒ＾５は
   水素、アミノ、ヒドロキシ、オキソ、又はメチレンであ
   り、Ｒ＾６はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿５＿〜＿７
   シクロアルキル、又はフェニルであり、Ｒ＾８はＣ＿２
   ＿〜＿１＿０アルカノイルであり、各々の点線は二重結
   合が任意付加的に存在することもあり得ることを示し、
   但し、５，６−（二重結合）は、Ｒ＾４が（Ｈ）（ＯＨ
   ）であるとき、又は４，５−位置又は６，７−位置に二
   重結合が無い時のみ存在することを条件とし、そして９
   ，１１−二重結合はＲ＾２が（Ｈ）（Ｈ）であるときの
   み存在できることを条件とする〕の化合物を製造する方
   法に於て、 適当な２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）−ジ
   エン−２１−オエートを水素化ジイソブチルアルミニウ
   ムで還元して、対応する２１−ヒドロキシ化合物を与え
   、続いて任意の保護基を標準の手順によって除去するこ
   とからなる方法。 ５、メチル３，３−エチレンジオキシ−１９，１９−ジ
   フルオロ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）
   −ジエン−２１−オエートを水素化ジイソブチルアルミ
   ニウムで還元し、対応する２１−ヒドロキシ化合物を与
   え、続いて標準の手順で保護基を除去することからなる
   １９，１９−ジフルオロ−２１−ヒドロキシプレグナ−
   ４−エン−３，２０−ジオンを製造する特許請求の範囲
   第４項に記載の方法。 ６、メチル３，３−エチレンジオキシ−１９，１９−ジ
   フルオロ−２０−メトキシプレグナ−５，１７（２０）
   −ジエン−２１−オエートを水素化ジイソブチルアルミ
   ニウムで還元し、対応する２１−ヒドロキシ化合物を与
   え、続いてメタノール性塩酸で処理して保護基を除去す
   ることからなる１９，１９−ジフルオロ−２１−ヒドロ
   キシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを製造する
   特許請求の範囲第４項に記載の方法。