DE69026881T2 - 4-Substituiertes 17-beta-(Cyclopropyl-amino)-androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase - Google Patents

4-Substituiertes 17-beta-(Cyclopropyl-amino)-androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase

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Description

    4-Substituiertes 17-beta-(Cyclopropylamino)-androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar al. Inhibitoren der C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase
  • Die vorliegende Erfindung betrifft an 4-Stellung substituierte 17β-(Cyclopropylamino)-androst-5-en-3β-ole, verwandte Verbindungen und ebenfalls ein Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere eine Gruppe von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel ( A )
  • in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R' ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe ist; und Q oder
  • wobei Z ein Sauerstoffatom, eine Gruppe β-OH oder ein Rest β-OZ' ist, wobei Z' ein Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, wobei der Substituent eine Cyclopentan- oder Benzolgruppe ist; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom ist. In der vorstehenden Strukturformel ist Z als zweiwertiger Rest dargestellt und in solchen Definitionen von Z, die nur einen einzelnen Substituenten ( β ) vorsehen, ist die zweite Valenz durch ein Wasserstoffatom besetzt. Beispiele für die Alkanoylreste mit 1-10 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl- und Decanoylgruppe; Beispiele für die substituierten C&sub2;-C&sub4;- Alkanoylreste sind die Cyclopentanpropionyl- und Benzolpropionylgruppe. Die vorstehend genannten Halogenatome können Fluor-, Chlor- oder Bromatome sein. Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen Q die Struktur I aufweist und insbesondere solche Verbindungen, in denen Q die Struktur I aufweist und Y' und Y" jeweils Halogenatome sind. Eine noch stärker bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, in denen Q die Struktur I aufweist und Y' und Y" jeweils Fluoratome sind.
  • Für den Zweck dieser Erfindung sind Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit den vorstehenden Aminen äquivalent. Erläuternd für solche Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen; mit organischen Carbonsäuren, wie zum Beispiel Essig-, Propion-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Aminobenzoe-, 4-Hydroxybenzoe-, Anthranil-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, 2-Acetoxybenzoe-, Mandelsäure und dergleichen; und mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind die Folgenden:
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3β-ol.
  • 4,4-Difluor-17β-(1-methylcyclopropylamino)-androst-5-en-3β-ol.
  • 3β-Acetoxy-17β-(cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en.
  • 4,4-Difluor-17β-[N-methyl(cyclopropylamino) )-androst-5-en-3β-ol.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3-on.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-dichlorandrost-5-en-3β-ol.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4β-fluorandrost-5-en-3β-ol.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4β-methylandrost-5-en-3β-ol.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4-fluorandrost-4-en-3-on.
  • 17β-(Cyclopropylamino)-4-methylandrost-4-en-3-on.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Reduktion eines geeigneten steriodalen Imins oder Enamins, wobei die verwendete Verbindung ein 3-Hydroxy- oder 3-Alkanoylhydroxy-Δ&sup5;-steroid ist, mit einem Hydrid-Reduktionsmittel hergestellt werden. Wenn das Ausgangsmaterial ein Imin ist, kann die Umsetzung wie folgt dargestellt werden:
  • In diesem Falle wird die Reduktion unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels, bevorzugt Natriumborhydrid, in einem alkanolischen Lösungsmittel durchgeführt. Um die Verbindungen zu erhalten, die eine veresterte 3-Hydroxylgruppe aufweisen, wird das vorstehend gezeigte Amin mit Benzyloxycarbonylchlorid umgesetzt, wodurch die entsprechende N-Carbobenzoxyverbindung erhalten wird. Diese wird dann unter Verwendung von zum Beispiel Essigsäureanhydrid acyliert, wodurch das entsprechende 3-Acetoxysteroid erhalten wird. Die N-Carbobenzoxy-Schutzgruppe wird dann durch Behandlung mit Bromwasserstoff und Essigsäure oder durch katalytische Ubertragungs-Hydrierung entfernt. Alternativ dazu können die 3-Acetoxygruppe oder einige andere geschützte Sauerstoffatome, wie eine 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)gruppe, am Steroidgrundgerüst vorhanden sein, bevor die 17-Iminogruppe eingeführt wird. In allen Fällen ist das erhaltenen Produkt ein sekundäres Amin, das durch Behandlung mit Formaldehyd und Ameisensäure in einer Eschweiler- Clarke-Reaktion oder durch Umsetzung mit wässrigem Formaldehyd und Natriumborhydrid in die entsprechende N-Methyl-Verbindung überführt werden kann. Wenn die 3-Hydroxylgruppe in Form eines Esters oder eines Tetrahydropyranethers vorliegt, können diese Reste durch Standardverfahren entfernt werden. Das bedeutet, daß der Esterrest durch basische Hydrolyse oder der Ether durch Behandlung mit verdünnter Säure entfernt werden kann.
  • Solche Verbindungen, in denen R' ein C&sub2;-C&sub4;-Alkylrest ist, können von einem 17-Cyclopropylaminosteroid erhalten werden. Dieses wird zum Beispiel mit Acetylchlorid umgesetzt, wodurch das entsprechende Acetamid erhalten wird, das dann mit Natriumcyanoborhydrid zur N-Ethyl-Verbindung reduziert wird. In solchen Fällen, in denen durch die vorstehende Umsetzung mit Acetylchlorid ebenfalls der 3-Ester erhalten wird, kann der Esterrest nach der Reduktion durch basische Hydrolyse, wie durch eine Kombination von Kaliumcarbonat, Methanol und Tetrahydrofuran oder durch saure Hydrolyse, wie mit Chlorwasserstoffsäure, entfernt werden. In dem letzteren Fall wird das Hydrochloridsalz erhalten.
  • Die vorstehend erhaltene 3-Hydroxy-Δ&sup5;-Verbindung kann gegebenenfalls durch eine Oppenauer-Oxidation unter Verwendung von Aluminiumisopropoxid in die entsprechende 3-Keto-Δ&sup5;-Verbindung überführt werden.
  • Das in diesem Verfahren verwendete Imin-Ausgangsmaterial kann durch die Umsetzung eines geeigneten in 4-Stellung substituierten und in 3-Stellung oxygenierten Androst-5-en-17-ons mit dem geeigneten Cyclopropylamin in zum Rückfluß erhitztem Methanol erhalten werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels ausgeführt, damit Wasser, sobald es gebildet wird, aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Der im Hinblick auf das Ausgangsmaterial verwendete Ausdruck "3-oxygeniert" bedeutet, daß es eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung enthalten kann oder daß die 3-Hydroxylgruppe in Form eines Esters mit einer Alkansäure mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen vorliegen kann oder die 3-Hydroxylgruppe in Form eines geschützten Alkoholrests, wie als Tetrahydropyranyloxygruppe vorliegen kann.
  • Das 17-Keton, auf das sich im vorstehenden Absatz bezogen wird, kann von dem entsprechenden Alkohol durch Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid erhalten werden. Spezifisch wird durch die Oxidation von 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17β- ol auf diesem Wege 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5- en-17-on erhalten. Um das 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17β-ol zu erhalten, wird 4,4-Difluor-17β-hydroxyandrost-3-on mit Acetylchlorid in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, wodurch der entsprechende 17-Acetatester erhalten wird, der dann unter Verwendung von Natriumborhydrid in Ethanol zur entsprechenden 3β-Hydroxy-Verbindung reduziert wird. Diese 3β-Hydroxy-Verbindung wird dann mit Dihydropyran und Chlorwasserstoff in Methylenchlorid zur entsprechenden 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)-Verbindung umgesetzt, die dann unter Verwendung von Lithiumhydroxid in einem Gemisch von Dioxan und Wasser hydrolysiert wird, wodurch das gewünschte 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17β-ol erhalten wird. Ähnliche Verfahren können verwendet werden, um Verbindungen, die nur einen Methyl- oder Halogensubstituenten in 4-Stellung aufweisen, zu erhalten.
  • Wenn die erwähnte Reduktion zunächst an einem Enamin durchgeführt wird, wird Boran oder ein Borhydrid-Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet. Das notwendige Enamin-Ausgangsmaterial wird durch Kondensation von Dehydroepiandrosteron mit einem geeigneten sekundären Amin, wie Dicyclopropylamin, erhalten. Das in diesem Verfahren erhaltene Alkoholendprodukt kann mit einem geeigneten Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, zur entsprechenden 3-Acetoxy-Verbindung acyliert werden oder es kann in einer Oppenauer- Oxidation zur entsprechenden 3-Keto-Δ&sup5;-Verbindung oxidiert werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen sind als Hemmstoffe der Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;- Lyase verwendbar. Das Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase-Enzym katalysiert die Uberführung der C&sub2;&sub1;-Steroide Pregnenolon und Progesteron in die C&sub1;&sub9;- Steroide Dehydroepiandrosteron und Androstendion, die Vorläufer der Androgene, Testosteron und 5α-Dihydrotestosteron, sind. Androstendion und Testosteron ihrerseits sind Vorläufer der Östrogene, Östron und Östradiol. Deshalb kann die Hemmung der C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0; Lyase durch die vorliegenden Verbindungen die Erzeugung der Östrogene wie auch der Androgene verringern. Folglich sind die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung verschiedener Androgen-abhängiger Störungen verwendbar. Die vorliegende Erfindung schließt deshalb ein Verfahren zur Behandlung Androgen-abhängiger Störungen ein, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an ein Individuum, das an einer solchen Störung leidet, umfaßt. Insbesondere sind die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, stellenweiser Kahlheit bei Männern und Virilismus und Hirsutismus ( bei Frauen ) verwendbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls bei der Behandlung von Östrogen-abhängigen Krankheiten, wie Östrogen-abhängigem Brustkrebs, verwendbar.
  • Es ist nachgewiesen, daß die Verringerung von Serumtestosteronspiegeln bei der Behandlung von vielen Fällen von Prostatakarzinomen nützlich ist. In der klinischen Praxis wurde dies durch Orchiektomie oder durch Behandlung mit Diethylstilbestrol erreicht, wobei die erste Methode jedoch oftmals psychologisch unannehmbar ist, während die zweite Methode mit einer Vielzahl von Nebenwirkugen verbunden ist. Deshalb ist eine alternative Methode zur Verringerung des Testosterons wünschenswert und dies kann durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen erreicht werden. In dem Umfang, in dem Prostatakarzinome Androgen-abhängig sind, würden die vorliegenden Verbindungen den Ausgangsstoff der Androgene blockieren und daher als eine geeignete Behandlung für diese Krankheit dienen.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Hemmstoffe der Steroid-C 17-20 Lyase wird unter Verwendung von Mikrosomenzubereitungen des Steroid-C&sub1;&sub7;&submin;&sub2;&sub0;-Lyase-Enzyms aus Hoden vom Menschen oder Labortier nachgewiesen; die für diesen Zweck verwendeten menschlichen Hoden wurden durch therapeutische Orchiektomien erhalten. Das Enzym wird mit NADPH und der zu prüfenden Verbindung in einem Konzentrationsbereich von 5*10&supmin;&sup8; M bis 3*10&supmin;&sup6; M inkubiert und das Ausmaß der Enzymhemmung wird bestimmt, wobei die Zeitabhängigkeit der Hemmung durch eine Abnahme der Enzymaktivität während der Zeit, in der sie der zu prüfenden Verbindung ausgesetzt ist, festgelegt wird. Die Zeitabhängigkeit der Hemmung läßt oftmals auf eine irreversible Inaktivierung des Enzyms schließen und die Irreversibilität wird spezifisch durch die Unfähigkeit zur Wiederherstellung der Enzymaktivität durch Dialyse unter Bedingungen, die die Aktivität des nativen Enzyms aufrechterhalten, festgestellt.
  • Bei der Behandlung der verschiedenen zuvor beschriebenen Androgen-abhängigen Störungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen dem zu behandelnden Patienten oral verabreicht werden, wobei die besondere gewünschte Wirkung erreicht wird. Die zu verabreichende Menge der Verbindung kann über einen weiten Bereich variieren und kann jede wirksame Menge sein. Abhängig von dem zu behandelnden Patienten und der Schwere der zu behandelnden Krankheit kann die verabreichte wirksame Menge der Verbindung von etwa 0,625 bis 62,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag und bevorzugt von 5 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag variieren. Einzeldosierungen zur oralen Verabreichung können zum Beispiel von 25 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Alternativ dazu können die vorliegenden Verbindungen über parenterale Wege oder durch Implantate verabreicht werden.
  • Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren wird der Wirkstoff bevorzugt in eine Zusammensetzung eingebracht, die einen pharmazeutischen Träger und von etwa 5 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Cyclopropylaminosteroids oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon enthält. Der Ausdruck "pharmazeutischer Träger" bezieht sich auf bekannte Arzneimittelträger für Apothekerwaren, die bei der Formulierung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen zur innerlichen Verabreichung an Tiere verwendbar sind und die unter den Bedingungen der Anwendung im wesentlichen nicht toxisch und nicht sensibilisierend sind. Die Arzneimittel können durch bekannte Techniken zur Herstellung von Tabletten oder Kapseln hergestellt werden und sie können geeignete Arzneimittelträger enthalten, von denen bekannt ist, das sie bei der Herstellung der besonderen Ausführung des gewünschten Arzneimittels, nützlich sind. Geeignete pharmazeutische Träger und Formulierungstechniken sind in Standardtexten, wie Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, zu finden.
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, sie sollen jedoch nicht dahingehend ausgelegt werden, daß sie in irgendeiner Weise einschränkend sind.
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 21 g 4,4-Difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-17-on in einem Gemisch von 175 ml Cyclopropylamin und 150 ml Methanol werden 5 g Molekularsieb hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und durch Magnesiumsulfat filtriert. Das Magnesiumsulfat wird mit Ethylacetat gewaschen und das Lösungsmittel wird aus den vereinigten Filtraten unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en erhalten wird.
    • Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von 9,1 g von 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3β-(2- tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en in 200 ml trocknem Ethanol werden 2 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann werden 100 ml des Lösungsmittels unter vermindertem Druck aus dem Gemisch entfernt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit verdünnter Essigsäure versetzt, mit 600 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von Natriumhydroxid wird der pH-Wert auf einen Wert von 14 eingestellt. Das wässrige Gemisch wird dreimal mit Portionen von 600 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das gewünschte 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en als ein weißer Feststoff erhalten. Das Material wird mit einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan behandelt, um die Tetrahydropyranylschutzgruppe zu entfernen. Diese Verbindung hat die folgende Strukturformel:
    • Beispiel 3
  • Durch Umsetzen von 4,4-difluor-3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5- en-17-on mit 1-Methylcyclopropylamin entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird 4,4-Difluor-17-(1-methylcyclopropylimino)- 3β-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-3β-ol erhalten. Dieses wird dann mit Natriumborhydrid reduziert und der Tetrahydropyranylrest wird entsprechend dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren entfernt, wodurch 4,4-Difluor-17β-(1-methylcyclopropylamino)-androst-5-en-3β-ol erhalten wird.
    • Beispiel 4
  • Durch Umsetzen von 17-(Cyclopropylimino)-4,4-difluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en-3β-ol mit einem Überschuß an Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base ( Pyridin ), gefolgt von Entfernen von überschüssigem Anhydrid und Essigsäure wird 3β-Acetoxy-17-(cyclopropylimino)-4,4-difluor-3-(2-tetrahydropyranyloxy)-androst-5-en erhalten. Durch Umsetzen dieses Esters mit Natriumborhydrid und Entfernen des Tetrahydropyranylrestes entsprechend dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wird 3β-Acetoxy-17β-(cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en erhalten. 3β-(Cyclopentanpropionyloxy)-17β-(cyclopropylamino)-4,4- difluorandrost-5-en und 3β-(Benzolpropionyloxy)-17β-(cyclopropylamino)- 4,4-difluorandrost-5-en werden auf eine ähnliche Weise unter Verwendung der geeigneten Säurechloride erhalten.
    • Beispiel 5
  • Zu einem Gemisch von 10 ml Ameisensäure und 5 ml Formaldehyd werden 1,4 g 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3β-ol hinzugefügt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Volumen wird dann unter vermindertem Druck auf 7,5 ml vermindert und es werden 10 ml einer 50%igen ( w/w ) wässrigen Natronlauge hinzugefügt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und das Rückstandsprodukt durch Flashchromatographie gereinigt, wodurch 4,4- Difluor-17β-[N-methyl(cyclopropylamino)]-androst-5-en-3β-ol erhalten wird.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung von 1,5 g 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3β-ol in 80 ml Toluol wird auf 75% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und es werden 20 ml Cyclohexanon hinzugefügt. Das Gemisch wird nochmals auf 75% seines Volumens eingeengt und es werden 1,5 g von Aluminiumisopropoxid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und es werden 50 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure hinzugefügt. Die Lösung wird dann mit 11 g Natriumhydroxid behandelt und die zwei Phasen werden abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und durch Kristallisation des Rückstandes aus Hexan/Ethylacetat wird 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3-on erhalten.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel ( A )
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist; R' ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe ist; und Q oder
ist,
wobei Z ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe β-OH oder ein Rest β-OZ' ist, wobei Z' ein Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, wobei der Substituent eine Cyclopentan- oder Benzolgruppe ist; Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist; und Y" eine Methylgruppe oder ein Halogenatom ist; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der Z, R und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind; R' ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist; und Y' ein Halogenatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
in der Z und R wie in Anspruch 1 definiert sind; und R' ein Wasserstoffatom oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-5-en-3β-ol.
5. Verbindung nach Anspruch 3, nämlich 17β-(Cyclopropylamino)-4,4-difluorandrost-4-en-3-on.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel ( A ), wie in einem der Ansprüche 1-5 definiert und gegebenenfalls ein(en) pharmazeutisch verträgliche(n)(s) Träger, Verdünnungsmittel, und/oder Exzipiens.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel ( A ), wie in einem der Ansprüche 1-5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Arzneimittel zur Behandlung von Androgen-abhängigen Störungen nützlich ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( A ) gemäß Anspruch 1, in der R und R' jeweils Wasserstoffatome sind und Q durch Formel ( I ) von Anspruch 1 wiedergegeben wird, in der Z eine Gruppe β-OH ist und Y' und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend die Reduktion einer Verbindung der Formel
in der Y' und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Hydrid-Reduktionsmittel in einem alkanolischen Lösungsmittel, gegebenenfalls gefolgt von einer Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( A ) gemäß Anspruch 1, in der R und R' jeweils Wasserstoffatome sind und Q durch Formel ( I ) von Anspruch 1 wiedergegeben wird, in der Z ein Rest β-OZ' ist, wobei Z' ein Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, wobei der Substituent eine Cyclopentan- oder Benzolgruppe ist, und Y' und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend den Schutz der Aminogruppe der in Anspruch 10 erhaltenen Verbindung, eine Veresterung mit einem Acylierungsmittel, das den wie vorstehend definierten Rest Z' aufweist und Entschiitzen der Aminogruppe, gegebenenfalls gefolgt von einer Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( A ) gemäß Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom ist und R' ein C&sub1;-C&sub4;-Alkanoylrest oder eine Cyclopropylgruppe ist, umfassend den Schutz der Hydroxylgruppe der in Anspruch 10 erhaltenen Verbindung ( Rest Z ), eine N-Alkylierung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und Entschützen der Hydroxylgruppe, gegebenenfalls gefolgt von einer Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( A ) gemäß Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom ist, R' ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe ist und Q durch Formel ( I ) von Anspruch 1 wiedergegeben wird, in der Z ein Rest β-OZ' ist, wobei Z' ein Alkanoylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter C&sub2;-C&sub4;-Alkanoylrest ist, wobei der Substituent eine Cyclopentan- oder Benzolgruppe ist, und Y' und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend eine N-Alkylierung der in Anspruch 11 erhaltenen Verbindung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, gegebenenfalls gefolgt von einer Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ( A ) gemäß Anspruch 1, in der R ein Wasserstoffatom ist, R' wie in Anspruch 1 definiert ist und Q durch Formel ( I ) von Anspruch 1 wiedergegeben wird, in der Z ein Sauerstoffatom ist und Y' und Y" wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend eine Oppenauer-Oxidation der in Anspruch 10 oder 12 erhaltenen Verbindungen, gegebenenfalls gefolgt von einer Überführung in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
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