JPS62267222A - 不飽和脂肪酸含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 長鎖の、多数の不飽和を有する脂肪酸またはそのエステ
ルおよび他の誘導体はプロスタグランジンおよびヒドロ
キシ脂肪酸の酵素により触媒される製造にとっての出発
物質として重要である０従って例えば細胞または細胞ホ
モジネートもしくは細胞フラクションを用いることによ
り特に基質ジホモガンマリルン酸、アラキドン酸または
エイコサペンタエン醗から、さもなければ費用のかかる
化学的方法でしか調製できない生成物が生化学的経路で
調製されうる。かかる調製上の間頭においては、所望の
プロスタグランジンの形成全刺激しようと努力が払われ
る。これは適当な６＃累袖因子を添加することにより達
成されうる。体細胞、または細胞ホモジネートあるいは
細胞フラクション（例えばケラチン生成細胞、バイオプ
シーにより得られる血管の細胞、または腎臓髄質の細胞
またはホモジネート）が該当する脂肪酸を代謝するかま
たは反応させて所定の生物学的作用を有するプロスタグ
ランジンとなしうる能力を臨床的に検査する場合の医学
的目的にも前記脂肪酸は使用されうる。かかる医学的な
問題提起においては形成サレルプロスタグランジンの均
一性が重大なのではなく、医学的な測定規模で役立つプ
ロスタグランジンの生成を刺激する努力が払われる。

本発明は前記した目的に使用されつる、好ましくはプロ
スタグランジンおよびヒドロキシ脂肪酸を製造する助け
となる、長鎖の多数の不飽和を有する脂肪酸を含有する
新規な安定した製剤について記載する。

アラキドン酸のような多数の不飽和を有する脂肪酸のプ
ロスタグランジン合成性酵素による反応がある楓の補因
子により刺激されそしてその際完全に特定のプロスタグ
ランジンの合成も励起されうろことはすでに知られてい
る。例えば「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ　Ｊ　３１　（１９８２）３５９１には、羊
の精のうから得られた酵素を用いてそれぞれ補因子グル
タチオンおよびヒドロキノンを添加または添加すること
なくアラキドン酸を反応させる生体外系が記載されてい
る。

同上文献第３５９５頁には、その反応が前記補因子によ
り促進されることが記載されている。アラキドン酸、家
兎の腎ＭＡ髄質から得られるホモジネート、グルタチオ
ンおよびヒドロキノンからなる同様の糸も［Ｌｉｆｅ　
５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｊ　２＜５（１９８０）７６５に記
載されている。

今、多数の不飽和を有する脂肪酸を刺激作用を有する酵
素補因子と組み合せて含有する水性試薬製剤が前記目的
に調製された。かかる製剤は新規であるのみならず、予
想外の性質を示す。

以下にさらにｎｍＪに示すように、これら刺激剤は脂肪
酸の安定性を驚くべき様式で例外なく変化させる。従っ
て短時間内でアラキドン酸の望ましからぬ分解産物およ
び変換生成物がグルタチオンまたはヒドロキノンを含有
するアラキドン酸製剤中に、これらが添加されない製剤
におけるよシ明らかに多く形成される。これらの副生物
は反応性が高くそして望ましからぬ、やは）生物学的な
副反応を惹起しうる。しかしながら、以下に詳細に記載
される本発明の研究から、多数の不飽和を含有する脂肪
酸、例えばアラキドン酸を他の硫黄含有化合物例えばジ
スルフイツドであるリポ酸または還元型チオールである
ホモシスティンおよびシスティン、またはその窒素原子
がアシル化された誘導体と組み合せて含有する混合物に
よってもプロスタグランジン合成が刺激でき、しかもそ
の際望ましからぬ副生物は本発明においてははるかに少
量にしか形成されないことが示された。このことは驚く
べきことである、何故なら天然に存在するかまたは天然
化合物から誘導される他の硫黄化合物、例えば補酵素Ａ
またはその分解または加水分解産物であるシステア主ン
およびパンテティン、またはジヒドロリポ酸、シスチン
およびモノまたはポリチオール糖化合物例えばジチオト
レイトールまたはジチオエリトリトールを用いてはこの
好ましい効塁は祠ることができなかったからである。実
験の部においては、これら望ましからぬ副反応がリポ障
の添加によって完全に、または他の本発明による硫黄含
有化合物の添加によル完全ではないが実質的に抑制され
うろことを示す。

アラキドン酸の反応、または特定のプロスタグランジン
の合成はまた硫黄不含の物質の添加、例えば前記引用し
たようにヒドロキノンを用いて、またはフェノール、ア
ドレナリン、ノルアドレナリン、トリプトファン、５−
ヒドロキシトリプトファンおよびアスコルビン酸を用い
ても刺激されうろことはすでに知られている。今驚くべ
きことに水性媒体中における多数の不飽和を有する脂肪
酸例えばアラキドン酸の望ましからぬ分解がこれらの刺
激剤により大いに促進されることか見出された。水の代
りに例えば２−ブタノールまたはピリジンを使用すると
、付加的な不安定化作用を及ぼし一方ジメチルスルホキ
シド、またはエタノール、またはポリオール例えばグリ
セリンまたはポリエチレングリコールを使用すると驚く
べきことに望ましからぬ副生物は出現しない。しかしな
がら有機溶媒はそれらが酵素を変性させるという欠点を
有する。

すなわちこれらは酵素反応に先立ちとシ除くかまたは水
で希釈されねばならない。不飽和脂肪酸と刺激剤との未
密な混合物からなる、溶媒を除去したあとに桟る残留物
は驚くべきことに再び不安定である。プロスタグランジ
ン合成を刺激するための驚くほど好ましい水性製剤がチ
ロシンを用いて得られうることはまだ記載されていない
。実験の部に示されるように、不飽和脂肪酸およびチロ
シンまたはチロシン類似化合物金含有する製剤は驚くほ
ど完全に安定である。

不飽和脂肪酸および他の１１１Ｉ記刺激剤からなる水性
混合物または水溶液も完全に安定化でき、しかも水溶性
または水中に乳化しうる脂質の添加によるか、または、
例えは血清アルブミンまたはグロブリン例えばガンマグ
ロブリンのようなヒトまたはｌｌ＋Ｉｉ乳動物の血液か
ら調製されうるタンパク質、するいはヘモグロビン、メ
トヘモグロビンまたはチトクロームのようなポルフィリ
ン含有タンパク質の添加によって安定化されうる。本発
明にはビタミンＥならびにフラボノイド、特に糖部分を
含有するもの、例えばルチン、またはトロキセルチン（
命名法については［Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　
Ｊ第１０版（１９８３年）、Ｒａｈｗａｙ　、　　米国
ニューシャーシー州、参照）も適当であり、これに対し
ラム／グルコース、グルコースおよびソルビトールのよ
うなフラボン部分を含有しない糖は安定化作用を有しな
い。

しかし驚くべきことにシクロデキストリンを用いて本発
明による製剤が製造されうる。

ところで血清アルブミンを用いる安定化に関しては、ア
ルブミンが長鎖脂肪酸ヲエネルギー的に低いレベルで結
合しうろこと自体は知られており、しかしながらかくし
て結合された脂肪酸が本発明による試薬製剤において遊
離の溶解された脂肪酸の如くに挙動する、すなわち酵素
的に障害を受けずに反応することはなおさら驚くべきこ
とである。プロスタグランジン合成酵素かヘムまたは他
のポルフィリンを補欠分子族として結合することはすで
に記載されている（例えば「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｇ！ｈｅｍｉａｔｒｙＪ−え旦３
（１９７８）５０６１＃照）。これには、添加された不
飽和脂肪酸蓋に対して何ら安定化作用を有しないような
最小量のポルフィリン含有酵素しか必要としない。比較
的大きい割合のポルフィリン含有タン／ぞり質を用いて
、酵素により触媒されたプロスタグランジン合成を刺激
するための安定化された試薬が製造されうるという言及
は文献中には存在しない。

それぞれ３個またはそれ以上の二重結合を有しかつ２０
〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、および安定剤とし
ての３０重量％までの燐脂質、−１ツー 例えばレシチン、を含有する安定な組成物は西ドイツ特
許ＤＥ　　３４　１９７９９６　　Ａ１号　に開示され
ている。かかる安定した調製物はすでにあげられた刺激
剤と組み合せて本発明に同様に使用されうる〇 実験の部に示されるように、１８〜２２１向の炭素原子
を有する不飽和脂肪酸から得られた調製物に６０重１％
以上の燐脂質例えばレシチンを加えるならばよシ好都合
である。なぜならよ多安定した混合物が得られるからで
ある。９０重量％まで、好ましくは５０〜８０重鼠％の
燐脂質を含有する製剤が好ましい。医学的作用の見地か
ら、１８個の炭素原子を有する本発明による脂肪酸を含
有する製剤が好ましい。６０重鼠％よシ高い割合の燐脂
質を有する不飽和脂肪酸含有製剤はすでに食料品として
提案されている（ヨーロッパ特許ＨＰ　　Ｏ１４８３０
３Ａ１　芳容照）。不飽和脂肪酸に及はす燐脂質の安定
化作用は目−ロツバ特許ＥＰ　００１４８３０３　Ａに
は開示されていない。そこにもまた、不飽和脂肪酸、燐
脂質および刺激剤からなる本出願の製剤が本出願の使用
、特に医学的使用に適するという言及は全く存在しない
。

それゆえ本発明は生物学的系におけるプロスタグランジ
ンおよびヒドロキシ脂肪酸合成のための安定な製剤とし
ての、 Ａ）末端−ＣＯＯＨＹ有する遊離のカルボン醐としてま
たはカルボン酸アミドとしてまたは−ｃｏ２ｘ（式中又
は酸性条件下に除去されうる保護基例えばエチルまたは
プロピル基のようなアルキル基であるか、または１−ま
たは２−リゾ燐脂質例えば２−リゾレシチンであるか、
または金属またはアミン陽イオンであるかまたはイオン
交換体の陽イオン形を表わす）として存在し、３〜５個
の別々に配置された二重結合を有し、がつ２，３，４，
１（Ｓ、１７，１８，１９または２０位の１つまたは２
つの炭素原子がメチル化またはエチル化されていること
ができる１８〜２２個の直鎖配列された脚素原子を有す
ることからなる不飽和脂肪酸の１′＠Ｍまたはそれ以上
、 Ｂ）部分的には同時に安定化作用をも有する刺激剤とし
て下記の群、すなわち Ｂ１）　　式■ ＯＨ （式中基Ｒ２およびＲ３はヒドロキシル基または水ｘｒ
あシ、そしテＲ１は−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ。

ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ−ｃＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２
−ＣＨＲ’Ｒ５マたは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｒ’
であり、ここでＲ４は一工（または−ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ５は−Ｈまたは−ＮＨ２でありそしてＲ６は−Ｈ５−
ＣＨｇまたは一〇２Ｈ５を意味する）７に有するフェノ
ール性化合物、Ｂ２）　　式■ （式中Ｒ７は−Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、Ｒ８は−Ｈ
または−ＮＨ２でありそしてＲ９は−Ｈまたは−ＯＨｉ
意味する）を有するインドール誘導体、 Ｂ３）システィンまたはホモシスティン、またはその非
環式アルキル基がメチレン基約４個までに短縮されうる
リポ酸、 Ｂ４）　　アミノ酸の１個またはそれ以上が前記Ｂ１）
〜Ｂ３）項記載の化合物のそれぞれ１つにより置換され
た最高１０個までのアミノ酸から成るペプチド、 Ｂ３）１個のＮ原子がＣ１Ｓｃ４−アルカノイル基の１
個を担持しうる前記Ｂ１）〜Ｂ４）項記載の化合物、 Ｂ６）１個の糖基を担持しうる少くとも１個のヒドロキ
シル基で置換されたフラボン誘導体１ Ｂ７）　　前記Ｂｔ）〜Ｂ６）項記載の化合物のイオン
形態の塩、および場合により Ｂ６）　　アルコキシ基でエステル化されていることが
できるか、またはモノあるいはジアルキル化されていて
もよいカルボン酸アミドの形態であることができる前記
Ｂ１）〜Ｂ７）項記載のカルボン醗化合物、 から選択される化合物の１種またはそれ以上、および Ｃ）安定剤として以下の群、すなわち ＣＩ）　　’）メチルスルホキシド、エチルアルコ−ル
、グリセリンエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ールまたはグリセリントリアセテート、および Ｃ２）　　燐脂質、糖脂質、シクロデキストリン、例え
ばヒトおよび哺乳動物の血液から調製されうるタンパク
質、またはビタミンＥ１から選択される化合物の１種ま
たはそれ以上、を含有する固形または液体状の物質混合
物または溶液に関する。

金属陽イオンＸとしては例えばリチウム、ナトリウムお
よびカリウムのようなアルカリ金属、およびマグネシウ
ムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金属、またア
ルミニウム、亜鉛および鉄のような金属の陽イオン形が
、場合によリフエン酸、エチレンジアミン四酢酸等でキ
レート形成されて使用されうる。アミン陽イオンとして
は第一、第二または第三アミン、例えばアルキルアミン
（例えばモノ−、ジーおよびトリーメチル−または−エ
チル−１−プロピル−１−イソプロピル−１−ブチル−
１−イソブチル−１−第三−ブチル−アミン）、ならび
にＮ−（メチルヘキシル）−１Ｕ−メチル−ヘキシル−
、ベンジル−１β−フェニル−エチル−アミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン、ピペラジン、モノ−、ジーおよび
トリーエタノールアミン、エチルジェタノールアミン、
Ｎ−−１チルエタノ−ルア之ン、トリス−（ヒドロキシ
メチル）−アミノメタン等のアミン陽イオンが使用され
うる。適当なアミン橿は例えばトリプタミンおよびシス
ティンのアミン塩ならびにリジンおよびアルギニンの環
基性アミン塩である。適当な四級アンモニウム陽イオン
は例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウムおよびベンジルトリメチルアンモニウムである
。

これらの陽イオンはまたＢ１）〜Ｂ６）項記載の化合物
の陰イオン形態物の塩形成にも使用でき、これに対し陽
イオン形態物の塩形成にはクロライドおよびフルオライ
ドが好ましい。

１８：２ω−６，２０：４ω−６、２０：５ω−６，１
８＋５ω−３，２０：５ω−３、２０：６ω−３，１８
：３ω−６，２０：６ω−６、２０：４ω−６および２
２：４ω−３で表示される脂肪酸が酵素反応に使用され
るのが好ましい。ここで慣用の命名法においては最初の
数字は炭素原子数を示し、コロンのあとの数字は二重結
合数を示しそしてωのあとの数字は分子のメチル末端か
ら数えた第１番目の二重結合の位ｔｔ−意味する。特定
の脂肪酸の生成物はすでに知られておシ、そしである棟
の刺激剤を用いることによりネ飽和脂肪酸の反応速度、
ならびに特定の生成物の形成が励起されうることも同様
に知られている。実験の部で詳細に記載されるように、
ある種の脂肪酸生成物の形成を好ましい様式で刺激する
ことが本発明によＪ）　ｌ’ｌＴ能である。すなわち不
飽和脂肪酸の種類、刺激剤の種類、およびまた安定剤の
種類に関し本発明による製剤の組成を如何に選択するか
は全くそれぞれの課題の如何による。刺激剤がアミノｍ
またはペプチドである場合は、Ｌ−ならびにＤ−形、お
よびＤ−およびＬ−形の混合物も使用されうる。

刺激剤としては式！（式中Ｒ２およびＲ３は水素であり
そしてＲ１は基ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨ’を表
わす）を有する化合物、またはかかる化合物を含有する
ペプチド、１＋はその側鎖が短縮されうるリポ酸、また
はフラボノイドが、安定剤を添加しなくても脂肪酸の安
定性を高めるので特に好都合である。・ 本発明による製剤における不飽和脂肪酸の使用すべき置
も所望される使用の如何による。プロスタグランジンを
調製するにはあらゆる所望量の製剤に分画されうる。臨
床化学的目的に使用するのに役立てるには、すなわち例
えば血球、または腎臓、肺、胃等のバイオプシー物質の
ような細胞または細胞成分が不飽和脂肪酸を反応させる
かまたは特定の生物学的活性を有するプロスタグランジ
ンを合成させる能力を検査するには、５■〜１　ｐＦ　
ｓ好ましくは１００μｇ〜１ｎｇの不飽和脂肪酸を含有
する本発明による試薬混合物で充分である。試薬は例え
ば水、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレン
グリコールまたはグリセリンあるいはこれら溶媒の混合
物中の懸濁液または溶液として存在しうる。

溶媒を除去したのちに試薬が混合物の形態で存在する。

有機溶媒の除去前に混合することは生体外で酵素により
触媒される反応に対し試薬混合物を使用する場合に特に
必要である。

生物学的物質から得られうるプロスタグランジン製造の
ための酵素系それ自体は知られている。生物学的物質の
起源および種類の如何に応じ種々のプロスタグランジン
が合成されうろことも知られている。本発明による試薬
は今やこれらプロスタグランジンの製造に使用されうる
。

この目的には生物学的物質の溶液または懸濁液またはホ
モジネートを本発明による製剤と混合しそして知られた
方法でインキュベートする。

刺激剤を選択することにより特定のプロスタグランジン
の合成をある程度まで制御することができる。トロンホ
キサンまたはロイコトリエンのような望ましからぬ脂肪
酸生成物は従来技術ニ従イトロンボキサン阻害Ａｌｌま
たはりボキシゲナーゼ阻害剤を添加することにより抑制
されうる。試薬中に不飽和脂肪酸が結合された形態、例
えばエステルとして存在する場合は、このものを酵素反
応の前にまたはその期間中に場合によりその生物学的物
質中にもともと存在するリパーゼ酵素によるかまたは適
当なｔＪ　７ｅ−ゼ酵素を添加することによるか、また
は酵素反応前にすでに知られた化学的加水分解法により
遊離の形態に変換することを配慮すべきである。形成さ
れたプロスタグランジン、まだは形成されたプロスタグ
ランジン類を適当な抽出剤例えばアセチルアセテートを
用いて抽出したのちに、所望のプロスタグランジンが例
えば高圧液体クロマトグラフィーのような知られたクロ
マトグラフィー法により純粋な形態で調製されうる。製
剤中における本発明による成分の象比は広範囲に変動し
うる。これは不飽和脂肪酸、使用される刺激剤、または
安定剤の種類、および意図される使用の如何にもよる。

不飽和脂肪酸（遊離脂肪酸基準）と刺激剤の重鼠比は一
般に５０〜０．１、好ましくは２０〜０．５である。添
加される安定剤の量はその重ｆＩｋＩＩＩ１１合が遊離
の不飽和脂肪酸に基づきおよそ０．５〜１０ｏ１好まし
くは１〜１５そして特に２〜約８から１０になるように
計算される。

生物学的系はまた生体内で医学的に適当な本発明による
製剤で処理することもでき、しかも本発明による製剤の
個々の成分を用いるよυも好都合になされうる。しかし
ながら本発明による製剤の全身投与（例えば静脈投与）
は意味がない。何故なら不飽和脂肪酸はそれらが作用部
位に到達する前に代廟されうるからである。これに対し
例えば皮膚、口、食道、鼻、眼、腸および胃の細胞およ
び気管支および腸管の細胞には直接到達しうる。

例えば胃腸領域における例えば胃液分泌障害および胃腸
病変（潰瘍）を生ずる人間または動物のプロスタグラン
ジン欠乏状態は例えば口からの（経口）薬剤形態をした
本発明による製剤で治療されうる。腸はまたｈ溶性（胃
酸不溶性）薬剤形態物で治療することもできる。例えば
便秘において下痢を惹起することが所望される場合は直
腸治療用の剤形が使用でき、一方例えば分娩を進行させ
るために陣痛を惹起させるには膣内泊療用剤形が使用さ
れうる。皮Ｍおよびその下に存在する結合組織範囲の機
能障害は本発明による皮膚用製剤により治療されうる。

人間での治療のための経口製剤および生薬は、薬量単位
当シ０，５〜２０．５〜２０００ｍｇ、一般的には２〜
１０００■、好ましくは５〜２５０■の不飽和脂肪酸を
含有するように計算される。特に治療に対して抵抗性の
ある疾患、例えば頑固な便秘においては６０００１１ｇ
またはそれ以上の不飽和脂肪ｍを含有する単位薬量を用
いることが指示されうる。驚くべきことに１８個、さら
にまた２２個の炭素原子を有する本発明による直鎖脂肪
酸は胃腸潰瘍に対し２０個の炭素原子を有するものと全
く同様に有効な治療剤である。これらは下痢のような副
作用１＆起する度合いが小さいので医学的に重要である
。適当な治療法は例えば１日当シ本発明の製剤の１回量
の１．２またはそれ以上、好ましくは６〜８個を投与す
ることからなシ、その場合必要な量は１回社の数そして
また治療すべき疾患の如何にもよるものであり、そして
投薬量は例えば数個の、同時投与される１回量から構成
される仁ともできる。

ある種の医薬の晴ましからぬ副作用として胃腸の潰瘍を
生ずる胃腸の非受容性が出現しうろことは知られている
。かかる胃腸粘膜損傷の予防または治療にも同様に本発
明による製剤が適する。この製剤を用いる治療は粘膜傷
害性薬剤の投与前ならびに同時または投与後に行われう
る。本発明による試薬を適当な医薬製剤中において胃粘
膜傷害性薬剤と組み合せるととが特に好ましい。その場
合各成分は区分されるかまたは混合物の形態をとりうる
。胃に受容されないかまたは胃腸障害を来たす多数の医
薬が知られている。これには抗リウマチ剤（ステロイド
系および非ステロイド系消炎剤）例えばフルチコステロ
イド（例えばコルチゾン）、サリチル酸誘導体（例えば
アセチルサリチル酸、ジフルニサル（Ｄｉｆｌｕｎｉｓ
ａｌ））　　またはフェニルアルカン酸（例えばピロキ
シカム（Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、アセメタシン（Ａｃｅ
ｍｅｔａｃｉｎ）、ピメタシン（Ｐｉｍｅｔａｃｉｎ）
、ナムブメトン（Ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎ）、カルプロフ
ェン（Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）　、プリプロフェン（Ｐｒ
ｉｐｒｏｆｅｎ）、フェンクロ７エナク（Ｆｅｎｃｌｏ
ｆｅｎａｃ）　ｓスリンダり（８ｕｌｉｎｄａｃ）　、
インドメタシン、　フェノプロフェン（Ｆｅｎｏｐｒｏ
ｆｅｎ）　、チアプロ７エン酸（Ｔｉａ−ｐｒｏｆｅｎ
ｓＫｕｒｅ）、トルメチン（Ｔｏｌｎｅｔｉｎ）、フル
ルビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、スプｏ
７！７（９ｕｐｒｏｆｅｎ）、インドプロフェン（工ｎ
ｄｏｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ナプロクセン（
Ｎａｐｒｏｘｅｎ）　ｓアルクロフエナク（Ａｌｃｌｏ
ｆｅｎｅＬｃ）、ナトプロフェン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅ
ｎ）　、ジクロフエナク（ＤｉＣｌｏｆｅｎａｃ））ま
たはピラゾロン（フェニルブタシン、メタミゾール（Ｍ
θｔａｍｉｚｏｌ）　）　、また血圧降下剤（例えばレ
セルピン）、キサンチンに基づく血管拡張剤（例えばイ
ンドキシフィリン）、結核予防剤（例えばリファンピシ
ン）または細胞増殖抑制剤（例えばメトヘキセ−）　（
ｍｅｔｈｏｈｅｘａｔ））があげられる。

医薬製剤として医学上使用される本発明による製剤は経
口または皮膚（および例えば鼻、舌下、直腸および腟内
）に有効な医薬の調製に適する慣用の製剤上の助剤およ
び付形剤を含有しうる。これには例えば澱粉、蔗糖、硫
醋カルシウム、ゼラチン、澱粉ペースト、シロップ、小
麦澱粉およびとうもろこし澱粉、ステアリン酸、ステア
レート塩、糖、サッカリン、動物用栄養剤成分例えば脂
肪、炭水化物、タンパク質および鉱物性固形物質、保存
料、甘味料、着色料、香料または懸濁剤、鉱物性および
植物性油状物例えば落花生油、オリーブ油、まつよいぐ
さ油、大豆油、ヒマワリ油、綿実油、魚油およびゴマ油
、またはこれら油状物のフラクション、イオン系のみな
らず非イオン系洗浄剤（例えば後記）、保存剤および抗
カビ剤例えばパラベン、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール、フェノール、チメロサール、等張剤例えば糖
または塩化ナトリウムがあげられる。多数の不飽和を有
する脂肪酸はまたポリテキストランまたはポリアクリル
アミドゲル、アルキルスル７エートゲル、アルキルホス
ヘートゲル、または水酸化アルミニウムまたはシリカゲ
ルにｇ＆着するかまたはそれらと混合されうる。

皮膚投与用の製剤は例えば水性、アルコール性またはポ
リオール含有性の溶液または懸濁液、油性の溶液または
懸濁液、または後程必要な付形剤の添加により皮膚投与
用形態物に加工するための粉末である。溶液および懸濁
液は必要な製剤上の、例えば脂肪、ワックス、ワセリン
またはパラフィンを含有する助剤および付形剤、および
保存剤、懸濁剤および分散剤および等張剤例えばメチル
パラベン、プロピルパラベン、塩化ナトリウム、ポリエ
チレングリコール特にポリエチレングリコール４０００
．カルボキシメチルセルロースナトリウム、ナトリウム
アルギネート、ポリビニルピロリドン、ソルビマクロゴ
ールオレエート（Ｓｏｒｂｉｍａｃｒｏｇｏｌｏｌｅａ
ｔｅ）　ｓ　：ｒ−チレンオキサイドと脂肪酸との縮合
生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、または
脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘゾタデカエチ
レンオキシセタノール、または部分エステルとの縮合生
成物例えばポリオキシエチレンソルビトール−モノオレ
エート、またはソルビトールに由来するヘキシタンとの
縮合生成物例えばポリオキシエチレンーソルビタンーモ
ノオレエートヲ用いて製剤化される。油性媒体中におけ
る％！ｆｆｉ液は活性物質を前記油状物中に分散するこ
とにより製造される。これら懸濁液は例えばアルミニウ
ムモノステアレートのような吸収を遅延させる薬剤を含
有しうる。所望の時点に到って適当な製剤上の付形剤と
混合されうる乾燥、例えば凍結乾燥された製剤はもう一
つの実施形である。活性物質の製剤、例えば錠剤、カプ
セル、生薬、シロップ、溶液、懸濁液およびエリキシル
は、その製剤をその投与形態物にとって医学的な作用１
得るのに適当ならしめる製剤上の助剤を含有する。本発
明による混合物は製剤上の助剤例えば乳糖、澱粉、アラ
ビアゴム、ゼラチン、タルク等と混合しそしてカプセル
、錠剤等に加工するかまたは慣用の坐薬塊例えばワイテ
プソール（ｗｉｔθｐｓｏｌ）　　坐薬塊のようなトリ
グリセリドを基剤とする坐薬塊に加工される（　Ｈ，Ｐ
、　Ｆｉａｄｌｅｒ氏の［Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈ
ｌｌｆ−ｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉ
ｅ、　Ｋｏａｍａｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎ−ｚｅ
ｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔ　Ｊ　　１９７１　、第９巻、
第５４８−５０および１５３２−１５３４頁またはＵ３
２６Ａ０２６号および同第３６３１４５号の腟生薬参照
）。また場合により脂肪族アルコール、固形炭化水素例
えばワセリンまたはパラフィンナトリウム、飽和脂肪酸
例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸または
ステアリン酸、乳化剤例えばエトキシル化トリグリセリ
ドまたはポリエトキシル化植物油、脂肪酸糖エステル、
シリコーン、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロポキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸およびその塩全混
合して含有するか、または水、懸濁剤、蔗糖、保存剤ま
たは水性−アルコール性付形剤と混合しそして懸濁液、
溶液またはエリキシルに加工する。不飽和脂肪酸を徐々
にまたは遅延して医薬製剤から放出させることが所望さ
れることもあシうる。かかる放出遅延は従来技術に従っ
て達成されうる。放出遅延が例えはポリスチレンまたは
ポリアクリル誘導体（Ｒｕｄｒａｇｉｔ■）を用いて達
成されるかまたは例えば適当なイオン交換体に結合させ
ることにより達成されるかは生物学的媒体の声の如何に
よる。腸溶製剤も例えば錠剤、カプセル、丸剤、Ｒレッ
トまたはミクロベレットとして製造されうる。これらは
腸溶性質および遅延作用を有する単位薬量形態、例えば
個々の錠剤またはカプセルとして、または丸剤、ミクロ
ベレットまたは微細球状体の集合物の形態で存在する。

かかる腸溶製剤およびその際用いられる被験物質は文献
、例えば米国特許第２０９３４６２号および同第２１９
６７６８号（酢酸フタル醐セルロース）、同第２８９７
１２１号（スチレンとマレイン酸の共重合体）、同第５
０８１２３３号その他に記載されている。

実験の部 方法１ 製剤中における不飽和脂肪酸の安定性についての検査 多数の不飽和を有する脂肪酸に及ばず化合物の安定化作
用を以下のようにして検査した。

水溶性化合物についての試験Ａ 不飽和脂肪酸またはＮａ−塩（表参照）（アラキドン酸
ナトリウム、Ｓｉｇｍａ社製品、西ドイツ、ミュンヘン
）０．１２５■を水α０５−中に溶解させる。これに安
定剤２をを含有しそしてさらに２〜の刺激剤金含有しう
る水溶液０．２ｍｊｅ混合しく第１表参照）、そこで直
ちに０．１−を採取し、抽出しそして分析する（下記参
照）。以後の操作は修正１または２による。

水溶液についての修正１ ３７℃で２４時間インキュベーションしたのちさらに０
．１ａｄｔ採取し、抽出しそして分析する（下記参照）
。

固形混合物（凍結乾燥物）についての修正２試験溶液を
凍結乾燥し、凍結乾燥物を３７℃で２４時間インキュベ
ーションし、次に再び予定水量中に溶解させ、０．１−
を採取し、抽出しそして分析する（下記参照）。

水不溶性化合物についての試験Ｂ 不飽和脂肪＃Ｉ（アラキドン酸、５，８，１１．１４，
１７−ニイコサベンタエン醗、８，１１．１４−エイコ
サトリエン酸、Ｂ　ｉ　ｇｍａ社製、ミュンヘン）０．
１２陶をエタノールま九はジメチルスルホキシド００５
コ中に溶解させる。これに安定剤２■を含有しそしてさ
らに２叩の刺激剤を含有することができる（第１表参照
）エタノール（またはりメチルスルホキシド）０．２−
を加え、直ちに０，１−を採取しそして下記のようにし
て抽出および分析する。以後の処理は修正１または２の
記載による０ 溶液についての修正１ ６７℃で２４時間イン中ユベーションしたのち再び０．
１　ｒＪ　ｆ採取し、水０．１−と混合し、抽出しそし
て分析する。

固形混合物についての修正２ 残シの溶液から溶媒を除去し、３７℃で２４時間インキ
ュベートし、次に古び溶媒０．１５−中に溶解させ、０
．１−を採取し、水０．１−と混合し、抽出しそして分
析する。

抽出および分析 得られる試料に１．２Ｍクエン酸水溶液０．０５−を加
え、それぞれ０，５コずつのアセチルアセテートを用い
て２回抽出し、合一した抽出液からアセチルアセテート
を除去し、残留物をメタノール０．８−中に溶解させそ
して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分
析する（カラム：西ドイツにδｎ１ｇ５ｔｅｉｎのＷａ
　ｔ　ｅ　ｒ社製Ｒａｄ　ＰａｋＣ−１８，１００Ｘ８
ｆｉｌ＋＋％流速毎分１．５−１移動相：メタノール８
００−１水２００ｗ！％氷酢＠０．１ｍ）。

分離は市販のＵＶ検出益ヲ用い２０６ｎｍで追跡する。

方法２ プロスタグランジン合成 ０．０５Ｍ燐酸カリウム緩衝液（ｐ）１８．０）０．３
ｍｊは酵素（羊精のうとして）　（「Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙＪｌ　０（１９７１）２３７２）　　または腎
臓髄質内部ホモシネ　−　）　　（ｒ′Ｌｉｆｅ　　８
ｃｉｅｎｃｅｓＪ　　２６　　（１９８０）７６５　　
）０．５９．１４Ｃ−アラキドン酸２．７５１ｔｌ　（
０，５ｐＣ］）、および刺激剤０．５〜および場合によ
り安定剤物質０．５ダを含有する（第１表参照）。３７
°Ｃで１０分間インキュベーションしたのち１．２Ｍク
エン＃０．０５ｄｔ用いて停止させ、アセチルアセテ−
）　０．５　ｄずつ音用いて２回抽出し、合一した抽出
液から溶媒金除去し、残留物をメタノール０．２−中に
溶解させ、水で１；１に希釈しそして）（ＰＬＯで分離
する（カラム：西ドイツ、ＬｅｏｎｂｅｒｇのＢ１５ｃ
ｈｏｆｆ社製、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｃ−１８，１２５
Ｘ　４．６＠１１．移動相ニアセトニトリル３００ゴ、
水７００−１氷酢ｒｆｊ、１ｔｄ、６０分後練粋なメタ
ノール）。放射性フラクションの分離はモニター（西ド
イツ、、Ｗｊ、１ｄｂａｄ　５Ｂｅｒｔｈｏｌｄ社製、
ＬＢ　５０４）を用いて追跡する。形成された生成物、
例えば６−ケドープロスタグランジンーＦ２α、プロス
タグランジンＥ２、プロスタグランジン−Ｆ１ａおよび
プロスタグランジンＤ２’ｒこの条件下に分離する。

第１表：安定化された脂肪Ｉ！製剤中におけるプロスタ
グランジン生成の刺激 アラキドン酸の生成物としてのプロスタグランジンＰ　
ＧＢ　２　、Ｐ　Ｃ）Ｆ　２αおよびＰＧＤ２を方法２
會用いて定量し、そしてその合計を「総プロスタグラン
ジン」として１００％とした。刺激剤を添加せずに生成
した蓋［総プロスタグランジンｊ量をｆ＝１と設定した
。刺激により生成した量をこれに関連させる。すなわち
ｆ＝２またはｆ＝３は方法２０条件下における２倍また
は３倍刺激を意味する。試料の安定性は方法１により調
べた（右＄１）。添加なしだと（右欄Ａ）この条件下に
水溶液中に２５〜２８％のアラキドン酸が残留して得ら
れる。かくして２５〜２８％よシ大きい値は安定化を、
そして２５〜２８％よシ小さい値は非安定化を意味する
。実施例１は刺激剤を添加せずに実施された。本発明に
よる効果は相当して表示される実施例の安定化された製
剤を用いて得られうる。安定化に関して試験された物質
（量は方法１＃照）はＡ）安定剤添加なしの水溶液、Ｂ
）他の添加なしのエタノール溶液、Ｃ）ピリジン溶液、
Ｄ）ジメチルスルホキシド中に予め溶解したルチンを添
加、次にジメチルスルホキシド除去、Ｅ）Ｂ）と同様で
あるがレシチン添加、エタノール除去、Ｆ）　Ａ）と同
様であるが馬の心臓のチトクロームＣ（西ドイツ、Ｍａ
ｎｎ−ｈｅｉｍ、　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ社製）添加、
Ｇ）　Ａ）と同様であるがメトヘモグロビン（ヒト）（
西１’（ツ、ミュンヘン、９　ｉ　ｇｍａ社製社製撚加
、Ｈ）Ａ）と同様であるが牛の血清アルブミン（西ドイ
ツ、フランクフルト、ｃａｌｂｔｏｃｈｅｍ社＃り添加
、Ｊ）Ａ）またはＢ）と同様であるが溶媒除去、Ｋ）Ｊ
）と同様であるがチトクロームＣ添加、Ｌ）Ｊ）と同様
で１　ルー１ｔｉヘモグロビン（ヒト）（西ドイツ、Ｍ
ａｒｂｕｒｇ　、　Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ社製）添
加、Ｍ）Ｊ）と同様であるがヒト血清アルブミン（西ド
イツ、Ｍａｒｂｕｒｇ　、　Ｂｅｈｒｉｎｇｗｅｒｋｅ
社製）添加、であったＯ アラキドン邸 （方法２ 実施例　　　　　　　　　　　相対路プロス番号　　　
刺激剤　　　　　タグランジン比較研究 １）　　刺激剤なし　　　　　　　　　１本発明以外の
化合物の例 ２）　　　ｍ−クレゾール　　　　　　　　　　０．６
１３）　　フェノール　　　　　　　　　　　　　０．
９５４）　　　Ｌ−フェニルアラニン　　　　　　　０
．９５）　　トランス桂皮酸　　　　　　　　　０．９
式Ｉｔ有する本発明化合物の例 ６）　　　Ｒ９鴨Ｈ２−ＣＨ−ＮＨ２５５０２Ｈ Ｒ２＝Ｒ５＝−Ｈ ｊ生成物 安定性 ％　　　％　　　％ Ｄ　　９７　　　Ｋ１００ ０　６７　　　Ｍｌｏｏ ７）　　　Ｒ１＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２４，０Ｒ２＝
Ｒ５＝−Ｈ ８）　　　Ｒ１＝ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ０２Ｈ４上Ｒ２＝
Ｒ３＝−Ｈ ９）　　　Ｒ１＝ＣＨ２−ＣＢ−ＮＨ２９，４■ ｏ２Ｈ Ｒ２＝−ＯＨ Ｒ３＝−Ｈ ８０５１７Ａ３７ ８３　　　１　　　　１６　　Ａ８９ ｆ　　　　　　　％ Ｒ３−−Ｈ Ｐ３冨−五 Ｒｓ＝−Ｈ Ｒ２≠Ｒ７５−−Ｈ １７）　　Ｒ１＝−ＣＨ−ＣＨＣＯ２Ｈ５，７７０２−
−０Ｈ Ｒｓ＝−Ｈ ％　　　％ Ｃ９Ｍｌｏｏ 人（安定化：＋） Ｄ　　９３　　　Ｍｌｏｏ Ｒ９４Ｍｌｏｏ １２　　１９　　　Ａ　　　７　　　Ｇ９９Ｄ　　９７
　　　Ｋ　　９７ Ｆ　　９８　　　Ｍ　　９９ Ｄ　　９８　　　、Ｔ　　１７ １３　　１８　　　Ａ２１　　　Ｆ　　９８Ｂ　　９８
　　　Ｇ　　９６ Ｄ　　９７　　　Ｈ９９ Ｇ　　９５　　　Ｍ　　９８ 式ＩＩｅ有する本発明化合物の例 ３−−Ｈ ３−−ＯＨ ３−−０ＨＲ２＝ Ｒ１＝−ＨＲ ５２１Ａ１８　　　Ｅ９８ ９６Ｇ９５ Ｅ　　９６　　　Ｍ　　９９ Ｆ　　９８　　　Ｊ　　　１２ Ｒ５＝−○■ 本発明によるチロシン（Ｔｙｒ）またはトリプト７を含
有するにプチドの例 ２４）　　Ｔｒｐ−Ｔｒｐ　　　　　　　　　１１．７
２５）　　Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ　　　　　　１ｉ０
２６）　　Ｔｒｐ−Ａｌａ　　　　　　　　　１２．６
２７）　　Ｌｅｕ−Ｔｒｐ　　　　　　　　　１７．０
２Ｂ）　　Ｔｒｐ−１Ｊａｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｓ　　　　
　１１．８２９）　　Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ　　　　
　　１　ｃＬ８Ｂ　　　９９　　　Ｋ　　　９Ｂ Ｅ　　　９６　　　　Ｌｌｏｏ ８１　　　　３　　　１６Ａ２ＯＦ９８７５　　　　２
　　　２３Ａ１７　　　Ｄ９７Ｂ　　９８　　　Ｆ　　
９７ ＣＩ２（）９ｔ！Ｓ ７９　　　　１　　　２ＯＡ１８　　　Ｈ９９９６Ｊ７ ０　　９７　　　Ｋ　　　９９ ７７　　　　１　　　２２ＡＩ９　　　Ｅ９２Ｄ　　　
９８　　　　Ｆ　　　９６ ７７　　　　１　　　２２Ａ２ＯＦ９８Ｂ　　　９９　
　　Ｍｌｏｏ ７３　　　７　　２０　　Ａ　　１７　　　Ｄ　　９７
１）Ｄ　　　９７　　　Ｆ　　　９６ ６９　　　　９　　　２２Ａ１８　　　Ｈ９９３０）　
　Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−ＯＣＨｓ　　　　　５３６
１）　　Ｔｙｒ−Ｔｒｐ　　　　　　　　　　６３３２
）　　シフｏ−Ｔｒｐ−Ｔｙｒ　　　　　　　　　（Ｍ
本発明による硫黄含有化合物の例 ３６）　　Ｌ−システィン　　　　　　　　　４．０９
９Ｊ７ Ｄ　　９７　　　Ｋ１００ ７５　　　　４　　　１１　　　Ａ９４　　　Ｊ　　　
９８Ｂ　　　９８　　　Ｋ１００ ７５　　　　５　　　１４Ａ８０　　　Ｄ９ＢＢ　　　
９７　　　Ｍｌｏｏ １激：十）（安定化：十） ５６　　１７　　２７Ａ　　　９　　　Ｄ９５３４）　
　Ｄ−システィン　　　　　　　　　話　　　　　　６
３３５）　　グルタチオン　　　　　　　　　　１話　
　　　　１００３６）　　リポ酸　　　　　　　　　　
話　　　　　４３３７）　Ｎ−アセチルシスティン　　
　　　４Ｄ６１本発明以外の硫黄含有化合物 ３９）　ジチオトレイトール　　　　　　　０．８４０
）　ジチオエリトリトール　　　　　　ｃＬ８５４１）
　　シスチン　　　　　　　　　　　　　１．０　　　
　　　８５４２）　　ジヒドロリポ＃１．０ ４３）　　システアミン　　　　　　　　　　０．９４
４）　　メルカプトエタノール　　　　　　α９５４５
）　　補酵素Ａ１．０ ４６）　パンテティン　　　　　　　　　　０．９５％
　　　％ Ｄ　　　９５　　　　Ｋ　　　９Ｂ ０Ｌ９２ Ｆ　　１００　　　Ｌ　　１００ Ｄ　　９５　　　Ｇ　　９８ １）−３戸アラキドン酸の代シに１）５，８，１１，１
４．１７−２）８，１１，１４−エイコサトリエン酸ま
たは６いられた。

４）：ウサギのガンマグロブリン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅ
ｍ　宅１【Ｃ エイコサペンタエン酸または ）９，１２．１５−リルン醗が用 二製品、　ｐｒａｎｋｆｕｒｔ　　） ５３）　　フロリジン　　　　　　　　　　３８０２１
８９７％（匂 ５４）　　ナリンギン　　　　　　　　　　２糖部分を
含有しない本発明によるフラボ７５５）　　ナリンゲニ
ン　　　　　　　　１．５５６）　　ケンプフエロール
　　　　　０．５５７）　　ケルセチン　　　　　　　
　　巳５８）　　カテキン　　　　　　　　　０．２５
９）　　エビカテキン　　　　　　　Ｄ、１５６０）　
　フロレチン　　　　　　　　　０，１５６１）モリン
　　　　　　　　　０．０８８３２１５９６％（４） イド ８０　　０２０　　　９６％囚 ７６　　１１　１３　　　９８％（匂 ７２　　１８　１０　　　９２％（縛 ７０　　１８　１２　　　９０％（４）７１　　１７　
１２　　　８９％囚 ７６　　１１　１３　　　９７％囚 ５４　　２７　１９　　１００％（匂 すべての調査されたフラボノイドが多数の不飽和を有す
る脂肪醪ヲ安定化させる。本発明によれば糖含有フラボ
ノイドが特に適する。何故ならこれらはプロスタグラン
ジンの生成を刺激するからである。生体外における本発
明による使用には特に糖部分を含有しないフラボノイド
はプロスタグランジン合成を抑制するのであまシ良く適
しない。

本発明によるシクロデキストリン ６２）　ａ−デキストリン　　　　　　　　　　　　　
　　６０％　囚（シクロヘキサアミロース） ６６）　　β−デキストリン　　　　　　　　　　　　
　　　　　９０％　囚（シクロヘプタアミロース）　　
　　　　　　　　　８８％　（樽（シクロオクタアミロ
ース） １５（ｓｐｓ−１５） ６７）　ジオクチルスルホスクシネート　　　　　　　
　　　９４％　（Ａ）Ｎａ−塩 医薬製剤を含めた本発明による安定な製剤の例実施例　
６８〜７０ 滅菌条件下にアラキドン酸ナトリウム５０■、牛の血清
アルブミン５００■およびＬ−チロシン５００〜を再蒸
留水１０ゴ中に溶解させ、そして同じく滅菌条件下に褐
色のビンに保存する。本来存在したアラキドン酸の９６
．５％が室温で６ｉｌＡ間保存後に再び見出されるが、
一方添加剤を含有しない同じアラキドン醐ナトリウム溶
液はこの保存期間後にはもはや実質上何らアラキドン酸
を含有しない（含量＜０．８％）。かくして調製された
安定化された溶液を、 実施例６８　医薬目的で飲用アンプル中に充填、実施例
６９　羊精のう１５啼を加え、３７℃で６０分間イン午
ユベートしそして 次に形成されたプロスタグランジ ンを抽出しそして方法２におりる と同様にして調製、 または実施例７０ この安定化されたアラキドン醜ナ トリウム溶液０．０１−に発端者（患 者）の溶崩された血小板に富んだ 血漿１ｍを加え、そして２５℃で ３０分間インキュベージ日ンした のち抽出することにより患者の血 栓症傾向の臨床生化学的測定に使 用する。形成されたプロスタグラ ンジンＤ２（方法２）が患者の血栓 症傾向の尺度として用いられる。

実施例　７１ ５．８，１１，１４，１７−ニイフサベンタエン酸１０
０ダおよびルチン５００雫を一緒にジメチルスルホキシ
ド１５−中にとシ、ジメチルスルホキシドを残さず除去
しそして残留物をアセチルサリチル酸結晶（西ドイツ、
Ｄａｒｍｓｔａｄｔ　、　Ｒａｈｍ　　Ｐｈａｒｍａ社
製、Ｒ９５Ｄ、５００■）と−緒にサイズ０のセラチン
カプセル（スイス、Ｂａ５ｅｌ、　　Ｋａｐｓｕｇｅ１
社製）中に入れる。

実施例　７２ 再蒸留水１〇−中にＬ−α−レシチン、β。

ｒ−ジパルミトイル（西ドイツ、フランクフルト／マイ
ンのｅａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製）１．９．アラキドン酸
１００〜、リポ酸１００■およびＤＬ−α−トコフェロ
ールアセテート（西ドイツ、８ｔｅｉｎｈｅｉｍ　。

Ａｌｄｒ’ｉｃｈ社製）１００〜をかきまぜ入れそして
超音波処理によルホモジナイズする。

実施例　７３ 小麦澱粉１７０〜、乳糖４５０ダ、ステアリン酸マグネ
シウム２０■、アラキドン酸ナトリウム５ダ、トリプト
ファン１０■およびトロクセルチン２０ｍ９（西ドイツ
、８ｔｅｉｎｈｅｉｍ　ＸＡｌｄｒｉｃｈ社製）を粉砕
し、緊密に混合しそして錠剤に圧縮する。

実施例　７４ 小麦澱粉１５０〜、乳糖４６５叩、ステアリン酸マグネ
シウム１５〜、アラキドン酸ナトリウム５■およびリポ
＃１１５〜を粉砕して緊密に混合しそして錠剤に１を縮
する。

実施例　７５ アラキドン酸ナトリウム１０〜をセロトニン２０Ｍ１ｙ
およびヘモグロビン（ｍ元型、フランクフルト、Ｃａｌ
ｂｉｏｃｈｅｍ　　′＆ｌＪ　）　１００　Ｑと共に再
蒸留水３．５−中にとシ、そして凍結乾燥する。残留物
はカプセル（ゼラチンカプセル、サイズ○、スイス、Ｂ
ａ５ｅｌのＫａｐｓｕｇｅ１社製）中の投薬単位物とな
しうる。

実施例　７６ ８．１１．１４−エイコサトリエン酸１５〜をＮ−アセ
チルシスティン５０〜および馬の心臓からのチトクロー
ムＣ１０Ｑｑ　（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と共に再蒸留水
２ゴ中にとる。

実施例　７７ アラキドン酸４０■を滅菌条件下にβ−シクロデキスト
リン１８０〜および５−ヒドロキシトリプタミン６０■
と一緒に再蒸留水５〇−中にとる。

実施例　７８　ａ　−ｆ エタノール１−中にそれぞれ０．７　＃のアラキドン酸
およびａ）　１　、ｂ）　５、ｃ）　１０　Ｘｄ）　２
５、θ）５０およびｆ）　１００〜のリポ酸を含有する
６種の反応混合物ａ　％　ｂｚ　Ｃ％　ｌ　ｅ　％およ
びｆを調製する。エタノールを除去した後この反応混合
物を３７℃で少くとも１２日間保持する。

方法２に従って測定すると１２日後に反応混合物中にま
だ９９土２％のアラキドン酸が存在する。

実施例　７９〜８２ アラキドン酸０．１２５〜を５．２５．５０または７５
重童％のジメチルスルホキシドを含有する水０．２５ｄ
中にとシそして３７℃でインキュベーションする。２４
時間後抽出および分析する。代表的な分析で下記の結果
が得られる。

ジメチルスルホキシド％　　アラキドンｍ％実施例　７
９）　　　　　　　５　　　　　　　　５４実施例　８
０）　　　　　　　２５　　　　　　　　７５実施例　
８１　）　　　　　　　５０　　　　　　　　８３実施
例　８２）　　　　　　　７５　　　　　　　　９４５
９一 実施例　８５ グリセリントリアセテート５−中にアラキドン酸２ｇな
らびにチロサミンＩＪｌかきまぜ入れそして３０°Ｃで
超音波処理により均等に分散させる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ａ）末端−ＣＯＯＨを有する遊離のカルボン酸とし
   てまたはカルボン酸アミドとしてまたは−ＣＯ＿２Ｘ（
   式中Ｘは酸性条件下に除去されうる保護基であるか、ま
   たは１−または２−リゾ燐脂質であるか、または金属ま
   たはアミン陽イオンであるかまたはイオン交換体の陽イ
   オン形を表わす）として存在し、３〜５個の別々に配置
   された二重結合を有し、かつ２、３、４、１６、１７、
   １８、１９または２０位の１つまたは２つの炭素原子が
   メチル化またはエチル化されていることができる１８〜
   ２２個の直鎖配列された炭素原子を有することからなる
   不飽和脂肪酸の１種またはそれ以上、 Ｂ）部分的には同時に安定化作用をも有する刺激剤とし
   て下記の群、すなわち Ｂ＿１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中基Ｒ＾２およびＲ＾３はヒドロキシル基または水
   素であり、そしてＲ＾１は−ＯＨ、−ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ
   ＿２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ＿２Ｈ、−ＣＨ＿
   ２−ＣＨＲ＾４Ｒ＾５または−ＣＨＯＨ−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−Ｒ＾６であり、ここでＲ＾４は−Ｈまたは−ＣＯ＿
   ２Ｈであり、、Ｒ＾５は−Ｈまたは一ＮＨ＿２でありそ
   してＲ＾６は−Ｈ、−ＣＨ＿３または−Ｃ＿２Ｈ＿５を
   意味する）を有するフェノール性化合物、 Ｂ＿２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾７は−Ｈまたは−ＣＯＯＨであり、Ｒ＾８は
   −Ｈまたは−ＮＨ＿２でありそしてＲ＾９は−Ｈまたは
   −ＯＨを意味する）を有するインドール誘導体、 Ｂ＿３）システインまたはホモシステイン、またはその
   非環式アルキル基がメチレン基約 ４個までに短縮されうるリポ酸、 Ｂ＿４）アミノ酸の１個またはそれ以上が前記Ｂ＿１）
   〜Ｂ＿３）項記載の化合物のそれぞれ１つにより置換さ
   れた最高１０個までのアミノ 酸からなるペプチド、 Ｂ＿５）１個のＮ原子がＣ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイル
   基の１個により置換されていることが できる前記Ｂ＿１）〜Ｂ＿４）項記載のアミノ化合物、 Ｂ＿６）１個の糖基を担持しうる少くとも１個のヒドロ
   キシル基で置換されたフラボン 誘導体、 Ｂ＿７）前記Ｂ＿１）〜Ｂ＿６）項記載の化合物のイオ
   ン形態の塩、および場合により Ｂ＿８）アルコキシ基でエステル化されていることがで
   きるか、またはモノあるいはジ アルキル化されていてもよいカルボン酸ア ミドの形態であることができる前記Ｂ＿１）〜Ｂ＿７）
   項記載のカルボン酸化合物、 から選択される化合物の１種またはそれ以上、および Ｃ）安定剤として以下の群、すなわち Ｃ＿１）ジメチルスルホキシド、エタノール、ポリオー
   ルまたはポリオールエステル、お よび Ｃ＿２）固体または液体形の、燐脂質、糖脂質、シクロ
   デキストリン、タンパク質、チ トクロームＣ、またはビタミンＥ、 から選択される化合物の１種またはそれ以上、を含有す
   ることからなる生物学的系におけるプロスタグランジン
   およびヒドロキシ脂肪酸合成のための製剤。 ２）Ｃ＿１）群の安定剤として使用されるポリオールま
   たはポリオールエステルがグリセリン、エチレングリコ
   ール、ポリエチレングリコールまたはグリセリントリア
   セテートであることからなる特許請求の範囲第１項記載
   の製剤。 ３）Ａ）群の脂肪酸として１８：２ω−６、２０：４ω
   −６、２２：５ω−６、１８：３ω−３、２０：５ω−
   ３、２２：６ω−３、１８：３ω−６、２０：３ω−６
   、２２：４ω−６または２２：４ω−３−脂肪酸を含有
   し、Ｂ）群の刺激剤として式 I （式中Ｒ＾２およびＲ
   ＾３は水素でありそしてＲ＾１は基ＣＨ＿２−ＣＨ（Ｎ
   Ｈ＿２）ＣＯＯＨを表わす）を有する化合物、またはか
   かる化合物を含有するペプチド、またはその側鎖がＣＨ
   ＿２基約４個までに短縮されうるリポ酸、またはフラボ
   ン誘導体を含有し、そして場合によりＣ）群の安定剤の
   添加を何ら必要としないととからなる特許請求の範囲第
   １項記載の製剤。 ４）Ｃ）群の安定剤がβ−デキストリン、レシチン、ま
   たはヒトまたは哺乳動物の血液から調製されうるタンパ
   ク質またはチトクロームＣであることからなる特許請求
   の範囲第１項記載の製剤。 ５）糖含有フラボン誘導体としてルチンまたはトロキセ
   ルチンが使用されることからなる特許請求の範囲第１項
   または第３項記載の製剤。 ６）Ｃ）群の安定剤としてヘモグロビン、メトヘモグロ
   ビン、グロブリンまたは血清アルブミンを含有すること
   からなる特許請求の範囲第４項記載の製剤。 ７）Ａ）群の脂肪酸としてアラキドン酸、５，８，１１
   ，１４，１７−エイコサペンタエン酸、８，１１，１４
   −エイコサトリエン酸または９，１２，１５−リノレン
   酸を含有することからなる特許請求の範囲第１〜６項の
   いずれか１項記載の製剤。 ８）Ａ）群の不飽和脂肪酸対Ｂ）群の刺激剤の重量比が
   ５０〜０．１にあることからなる特許請求の範囲第１〜
   ７項のいずれか１項記載の製剤。 ９）前記重量比が２０〜０．５にあることからなる特許
   請求の範囲第８項記載の製剤。 １０）Ａ）群の不飽和脂肪酸対Ｃ）群の安定剤の重量比
   が１００〜０．５にあることからなる特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれか１項記載の製剤。 １１）前記重量比が１５〜１にあることからなる特許請
   求の範囲第１０項記載の製剤。 １２）皮膚、口、経口または坐薬使用のための形態をし
   た特許請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項記載の製
   剤。 １３）投薬単位当り０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは
   ５〜２５０ｍｇの不飽和脂肪酸を含有することからなる
   特許請求の範囲第１２項記載の製剤。 １４）不飽和脂肪酸が少くとも部分的には遅延された形
   態にて存在することからなる特許請求の範囲第１〜３項
   のいずれか１項記載の製剤。 １５）人間または動物のプロスタグランジン欠乏状態を
   排除するための医薬の製造への特許請求の範囲第１〜１
   ４項のいずれか１項記載の製剤の使用。 １６）前記医薬が胃腸管疾患の治療または予防に使用さ
   れることからなる特許請求の範囲第１５項記載の製剤の
   使用。 １７）特許請求の範囲第１〜１４項のいずれか１項記載
   の物質を別々にかまたは少くとも１種類が別にして他の
   ものが一緒になっており、しかし全体が共同して投与さ
   れる形態で提供される医薬包装物。