KR950008306B1 - 프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산 합성용 조성물의 제조방법 - Google Patents

프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산 합성용 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산 합성용 조성물의 제조방법
본 발명은 생체계에서 프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산 합성용 불포화 지방산 함유 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
장쇄 다중 불포화 지방산(polyunsaturated fatty acid) 또는 이의 에스테르 및 기타 유도체는 프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산의 효소-촉매화 제제용 출발물질로서 중요하다. 따라서, 단지 관련 화학방법에 의해서만 제조할 수 있는 생성물이 세포, 세포 균등질 또는 세포 단편에 의해, 기질로서 특히 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산 또는 에어코사펜타에노산으로부터 생화학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 제조상의 문제점으로 인해 목적하는 프로스타글란딘의 제조에 관하여 많은 관심이 모아졌다. 이것은 적합한 효소 조인자의 첨가에 의해 달성할 수 있다. 그러나, 상기 지방산을 또한 생체 세포능, 또는 세포 균등질 또는 세포 단편(예 : 케라티노시테스 ; 생검법에 의해 얻은 혈관 세포 ; 신장 연수의 세포 또는 세포 균등질)의 임상 실험 등의 의학용으로 사용하여 특정한 지방산을 신진대사시키거나 상기 지방산을 특정의 생물학적 작용을 나타내는 프로스타글란딘으로 전환시킬 수 있다. 이와 같이 의학적으로 사용하는데 있어서의 문제점으로 인해, 생성된 프로스타글란딘이 균질한가의 여부가 중요한 것이 아니라 측정될 의학용 파라미터로서 작용하는 프로스타글란딘의 생성 촉진이 중요하게 대두될 것이다.
본 발명은 장쇄 다중 불포화 지방산을 함유하고 상기 목적에 사용할 수 있는 프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산을 유리하게 제조할 수 있는 신규하고 안정한 조성물에 관한 것이다.
아라키돈산과 같은 다중 불포화 지방산의 전환은 특정 조인자의 보조하에 프로스타글란딘-합성 효소에 의해 자극되어 매우 특정한 프로스타글란딘의 합성이 촉진될 수 있다는 것은 이미 공지되어 있다. 예를 들어, 조인자 글루타티온 및 하이드로퀴논을 첨가함에 관계없이 양(Sheep)의 생식소낭으로부터 수득된 효소에 의해 아라키돈산을 전환시키는 시험관내 시스템이 문헌[참조 : Biochemical Pharmacology 31 (1982), 3591]에 기술되어 있다. 상기의 인용 참조 문헌중 3595 페이지에는 전환율이 상기 조인자에 의해 촉진될 수 있는 것으로 기술되어 있다. 아라키돈산, 토끼 신장 연수의 균등질, 및 글루타티온 및 하이드로퀴논의 유사한 시스템이 문헌[참조 : Life Sciences26 (1980) 765]에 기술되어 있다.
상술한 목적을 위해, 바람직하게는 자극 효소 조인자와 함께 다중 불포화 지방산을 함유하는 수성 제제 조성물이 본 발명에 의해 제조되었다. 이러한 조성물은 신규할 뿐만 아니라 예기치 않은 특성을 나타낸다. 하기에 상세히 기술할 예정이지만, 이들 자극인자는 예외 없이 놀라운 방법으로 지방산의 안정성을 개질시킨다. 따라서, 단시간내에 이들 첨가물을 함유하지 않는 조성물의 경우보다도 현저하게 많은 양의 아라키돈산의 바람직하지 않은 분해 및 전환 생성물이 글루타티온 또는 하이드로퀴논을 함유하는 아라키돈산 조성물 내에 생성될 수 있다. 이들 부산물은 반응성이 극히 높아서 바람직하지 않은 생물학적 부반응을 제어할 수 없다. 좀더 상세히 후술하겠지만, 본 발명자는 연구 결과, 디설파이드 리포산 또는 환원된 티을호모시스테인 및 시스테인 또는 질소원자 상에서 아실화된 이들의 유도체 등의 기타 황 함유 화합물과 함께 다중 불포화 지방산(예 : 아라키돈산)을 함유하는 혼합물에 의해 프로스타글란딘 합성을 또한 자극시킬 수 있으며, 본 발명에 따르면 훨씬 적은 양의 바람직하지 않은 부산물이 형성된다는 것을 밝혀내었다. 이러한 사실은 놀라운 일인데, 왜냐하면 천연의 황 화합물 또는 천연의 화합물로부터 유도된 기타 황 화합물(예 : 조효소 A 또는 조효소 A의 분해 또는 가수분해 생성물 시스테아민 및 판테테인) 또는 디하이드로리포산, 시스틴 및 모노- 또는 폴리-티올 당 화합물(예 : 디티오드레이톨 또는 디티오에리트리톨)을 사용하여서는 유리한 효과를 성취할 수 없었기 때문이다. 실험적으로는, 바람직하지 않은 부반응이 리포산의 첨가로 인해 완전히 억제될 수 있으나, 본 발명에 따르는 기타 황 함유 화합물의 첨가에 의해서는 상당히 억제될 수 있긴 하지만 완전히 억제되지는 않다.
사실상, 아라키돈산의 전환방법 또는 특정 프로스타글라딘의 합성방법은 황을 함유하지 않는 물질의 첨가, 예를들어, 하이드로퀴논 및 페놀, 아드레날린, 노르아드레날린, 트립토판, 5-하이드록시트립토판 및 아스코르브산에 의해 또한 자극시킬 수 있다. 놀랍게도, 수성 매질중의 다중 불포화 지방산(예 : 아라키돈산)의 바람직하지 않은 분해는 이들 자극제에 의해 상당히 촉진된다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 물 대신 2-부탄올 또는 피리딘을 사용하면 추가의 탈안정화 효과를 갖는 반면, 디메틸 설폭사이드 또는 에탄올, 또는 폴리올(예 : 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 사용하는 경우에는 놀랍게도 바람직하지 않은 부산물을 생성시키지 않는다. 그러나, 유기 용매는 유기 용매가 효소를 변성시키고 따라서 이들을 효소 반응 전에 제거시키거나 물로 희석시켜야만 하는 단점을 가지고 있다. 용매 제거후 잔존하고 불포화 지방산 및 자극제의 완전한 혼합물로 구성되는 잔사는 놀랍게도 불안정하다. 티로신을 사용하여 놀랍게도 프로스타글란딘 합성을 자극시키기 위한 유리한 수성 조성물을 수득할 수 있다는 것은 지금까지 언급되지 않았었다. 실시예에서 상세히 언급되는 바와 같이, 불포화 지방산 및 티로신 또는 티로신형 화합물을 함유하는 조성물은 놀랍게도 완전히 안정하다.
그러나, 비록 불포화 지방산의 수성 혼합물 또는 용액 및 기타 상술한 자극제조차도 수용성이거나 수유화성인 지질, 또는 예를 들어, 혈청 알부민 또는 글로불린(예 : γ-글로불린) 등의 인간 또는 포유류의 혈액으로부터 제조할 수 있는 단백질, 또는 프로피린-함유 단백질(예 : 헤모글로빈, 메트헤모글로빈 또는 사이토크롬)을 첨가함으로써 완전히 안정화시킬 수 있다. E계열의 비타민, 및 특히 당 잔기를 갖는 플라보노이드(예 : 루틴 또는 트록세루틴(명명법 참조 : [The Merck Index], 10th edition. 1983, Rahway, N.Y.,,USA))도 본 발명에서 적합한 반면, 플라본 잔기가 없는 당(예 : 람노글루코오즈, 글루코오즈 및 솔비톨)은 안정화되지 않는다. 그러나, 놀랍게도 본 발명에 따른 조성물은 사이클로덱스트린의 보조하에 제조할 수 있다.
혈청 알부민을 사용하는 안정화에 대하여, 알부민이 에너지 역학적으로 낮은 수준에서 장쇄 지방산에 결합할 수 있다고 실로 알려져 있으나, 이 방법으로 결합된 지방산이 본 발명에 따른 제제 조성물 중에서 자유롭게 용해되는 지방산처럼 작용하는 것, 즉 이들이 방해없이 효소에 의해 전환된다는 것은 더욱 놀라운 일이다. 프로스타글란딘의 합성 효소가 헴 또는 프로스테틱 그룹(prosthetic group)으로서 결합된 기타 포르피린을 함유한다는 사실도 이미 알려져 있다[참조 : Journal of Biological Chemistry253 (1978) 5061] 그러나, 이는 불포화 지방산의 첨가량에 대한 아무런 안정화 효과도 없는 단지 극소량의 포르피린 함유 효소만을 필요로 한다. 효소-촉매된 프로스타글란딘 합성을 자극하기 위한 안정화 시약이 고비율의 포르피린 함유 단백질을 사용하여 제조할 수 있다는 효과에 관한 문헌에서 더 밝혀질 사항은 없다.
각 경우에 탄소수가 20 내지 22개이고 이중결합이 3개 이상인 지방산 및 안정화제로서 30중량% 이하의 인지질(예 : 레시틴)을 함유하는 안정한 조성물이 독일연방공화국 특허 제34, 197, 996 A1호에 기술되어 있다. 또한 이러한 안정한 조성물은 이미 언급된 자극제와 함께 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
그러나, 실험부분에서 설명하는 바와 같이, 30중량% 이상의 인지질(예 : 레시틴)을 탄소수 18 내지 22의 불포화 지방산의 조성물에 첨가하는 것이 더욱 적합한데, 이는 이때 더욱 안정한 혼합물이 수득되기 때문이다. 90중량% 이하의 인지질, 바람직하게는 50 내지 80중량%의 인지질을 함유하는 조성물이 유리하다. 의학적 활성 측면에서 보면, 탄소수가 18개인 본 발명에 따른 지방산을 함유하는 조성물이 바람직하다. 불포화 지방산을 포함하는 조성물 및 30중량% 이상의 인지질은 이미 식이제품(dietary product)으로서 제안되었다(유럽 특허 제0, 148, 303 A1호). 불포화 지방산에 대한 인지질의 안정화 효과는 유럽 특허 제0, 148, 303 A1호에 기술되어 있지 않다. 당해 특허원에서 본 명세서에서 청구되며 불포화 지방산, 인지질 및 자극제로 이루어지는 조성물에 대해, 유리하게도 본 명세서에서 청구된 용도, 특히 청구된 의학 분야에 적합한 어떠한 사항도 없다.
본 발명은, 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 또는 20번 위치에 있는 1개 또는 2개의 탄소원자에서 메틸화 또는 에틸화될 수 있고 직쇄상으로 배열되고 18 내지 22개 탄소원자 및 2 내지 6개의 불연속 이중결합에 의해 정의되는 말단 -CO2H기를 갖는 유리 카복실산으로서의 또는 카복스아미드 또는 -CO2X(여기서, X는 산성 조건하에 제거될 수 있는 보호그룹[예 : 알킬 라디칼(예 : 에틸 또는 프로필 라디칼)] 또는 1- 또는 2-리조인지질(예 : 리조레시틴) 또는 금속 또는 아민 양이온 또는 이온 교환제의 양이온 형태이다}로서의 하나 이상의 불포화 지방산(들) A), 일반식(I)의 페놀계 화합물 B1), 일반식(Ⅱ)의 인돌 유도체 B2), 시스테인, 호모시스테인, 또는 4개까지의 메틸렌 그룹만큼 짧아질 수 있는 아실알킬 라디칼을 갖는 리포산 B), 각 경우에 하나 이상의 아미노산이 성분 B1) 내지 B3)에 따르는 화합물중 하나로 대체되는 최대 10개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 B4), 하나의 N 원자상에 C1-C4-알카노일 그룹을 수반할 수 있는 성분 B1) 내지 B4)에 따르는 화합물 B5), 당 라디칼(Sugar radical)을 운반할 수 있는 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 플라본 유도체 B6), B1) 내지 B6)에 따른 화합물의 이온성 형태의 염 B7), 및 경우에 따라 알콕시 라디칼로 에스테르화될 수 있거나 또한 모노알킬화 또는 디알킬화될 수 있는 카복스아미드의 형태로 될 수 있는 성분 B1) 내지 B7)에 따르는 카복실산 화합물 B8)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진, 몇몇 경우에 동시에 안정화 작용을 나타내는 자극제 B) ; 및 필요한 경우 디메틸 설폭사이드, 에틸알콜, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤 트리아세테이트 C1) 및 사람 및 포유동물의 혈액으로부터 제조될 수 있는, 인지질, 당지질, 사이클로덱스트린, 단백질, 또는 E 계열의 비타민 C2)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어진 안정화제 C)를 포함하는, 생체계에서의 프로스타글란딘 및 하이드록시-지방산 합성을 위한 안정한 조성물로서의 물질 또는 용액의 고체 또는 액체 혼합물의 제조에 관한 것이다 :
[화학식 1]
Figure kpo00001
[화학식 2]
Figure kpo00002
상기식에서, 라디칼 R2및 R3은 하이드록실 그룹 또는 수소이고, R1은 라디칼 -OH, -CO2H, -CH2-COOH, -CH=CH-CO2H, -CH2-CHR4R5또는 -CHOH-CH2-NH-R6(여기서, R4는 -H 또는 -CO2H이고, R5는 -H 또는 -NH2이며, R6은 -H, -CH3또는 -C2H5이다)이고, R7은 수소 또는 -COOH이며, R8은 수소 또는 -NH2이고, R9는 수소 또는 -OH이다.
사용할 수 있는 금속 양이온 X의 예로는 리튬, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속의 양이온, 및 마그네슘 및 칼슘 등의 알칼리 토금속의 양이온, 및 또한 경우에 따라, 시트르산 또는 에티렌 디아민 테트라아세트산 등과 킬레이트화된 형태의, 알루미늄, 아연 및 철 등의 기타 금속의 양이온 형태가 있다. 아민 양이온은 알킬아민(예 : 모노-, 디-, 및 트리-메틸 아민 또는 -에틸아민, -프로필아민, -이소프로필아민, -부틸아민, -이소부틸아민 및 -t-부틸아민) 등의 1급, 2급 또는 3급 아민, 및 N-메틸-헥실아민, 벤질아민, β-페닐-에틸아민, 에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 모노, 디- 및 트리-에탄올아민, 에틸디에탄올아민, N-부틸에탄올아민, 트리스-(하이드록시메틸) -아미노메탄 등의 양이온일 수 있다. 적합한 아민염의 예는 트립타민 및 시스테인의 염, 및 라이신 및 아르기닌의 염기성 아민염이다. 적합한 4급 암모늄 양이온의 예는 테트라메틸 암모늄, 테트라메틸 암모늄 및 벤질 트리메틸암모늄이다. 이들 양이온은 또한 성분 B1) 내지 B6)에 따른 화합물의 음이온 형태의 염을 형성하는데 사용할 수 있는 반면, 양이온 형태의 염을 형성하는 데에는 염소 및 불소가 바람직하다.
효소 반응에 바람직한 지방산은 18 : 2, 20 : 4, 22 : 5, 18 : 3, 20 : 5, 22 : 6, 20 : 3 및 22 : 4로 나타낸 산이며, 이때 통상적인 학명에 있어서, 첫번째 숫자는 탄소원자의 수를 나타내며, 콜론뒤의 숫자는 이중 결합의 수를 나타낸다. 특정 지방산의 생성물이 이미 공지되어 있으며, 불포화 지방산의 반응속도 및 규정된 생성물의 형성은 특정한 자극제를 사용하여 증진시킬 수 있다는 것 또한 공지되어 있다. 실험 설명 부분에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명은 유리한 방법으로 규정된 지방산 생성물의 형성을 자극시킬 수 있다. 불포화 지방산의 형태, 자극제의 형태 및 또한 안정화제의 형태와 관련하여 본 발명에 따른 제제 조성물의 선택은 전적으로 특정 문제에 따라 달라질 것이다.
자극제가 아미노산 또는 펩타이드인 경우, L-형태 및 D-형태 및 또한 D- 및 L-형태의 혼합물을 사용할 수 있다.
R2=R3=-H 및 R1=-CH2-CH(NH2) -CO2H인 일반식 (I)의 자극제 및 이들을 함유하는 펩타이드, 또는 측쇄가 짧아질 수 있는 리포산, 또는 플라보노이드는 추가의 안정화제 없이도 지방산의 안정성을 향상시키는 특이한 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 불포화 지방산의 양은 또한 목적하는 용도에 따라 달라진다. 프로스타글란딘의 제조 생성에 있어서, 당해 조성물을 목적하는 양으로 나눌 수 있다. 임상화학 연구, 즉 예를 들어 혈구 또는 신장, 폐, 위 등의 생검 물질과 같은 세포 또는 세포 성분이 불포화 지방산을 전환시키거나 또는 규정된 생물학적 활성을 가진 프로스타글란딘을 합성하는 능력을 연구하는데 사용되는, 본 발명에 따른 제제 조성물의 제조에 있어서, 불포화 지방산 5mg 내지 1pg, 바람직하게는 100㎍ 내지 1ng를 함유하는 본 발명에 따른 시약 혼합물이 좋다. 상기 시약은 현탁액 또는 용액 형태, 예를 들어 물, 에탄올, 에틸렌글리콜, 폴리에틴렌글리콜 또는 글리세롤 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있다. 용매를 제거한 후, 시약은 혼합물 또는 블렌드의 형태로 존재한다. 특히 상기 시약 혼합물이 시험관내에서 효소-촉매 반응에 사용될때 필수적으로 유기 용매를 제거해야 한다.
프로스타글란딘 제조를 위해 생물학적 물질로부터 수득할 수 있는 효소 시스템은 그 자체가 공지되어 있다. 또한, 생물학적 물질의 기원 및 특성에 따라 상이한 프로스타글란딘을 합성할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 본 발명에 따른 시약은 이들 프로스타글란딘의 제조용으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을위해, 생물학적 물질의 용액 또는 현탁액 또는 균등질을 본 발명에 따른 조성물과 함께 혼합하고 공지된 방법으로 배양시킨다. 규정된 프로스타글란딘의 합성은 자극제를 선택함으로써 어느 정도 조절할 수 있다. 트롬복산 또는 류코트리엔과 같은 바람직하지 못한 지방산 생성물은 당해 분야의 기술에 따라서 트롬복산 억제제 또는 리폭시게나제 억제제를 첨가함으로써 억제시킬 수 있다. 시약중의 불포화 지방산이 예를 들어 에스테르와 같이 결합된 형태인 경우, 경우에 따라 생물학적 물질 중에 존재하는 리파제 효소에 의해, 또는 적합한 리파제 효소를 첨가함에 의해 또는 효소 반응 진행전에 공지된 화학적 가수분해 방법에 의해서, 효소 반응 진행전 또는 진행 도중에 상기 불포화 지방산을 유리 형태로 전환시킬때 주의해야 한다. 형성된 프로스타글란딘(들)을 적합한 추출제, 예를 들어, 에틸아세테이트로 추출한 후, 고압 액체 크로마토그래피와 같은 공지된 크로마토그래프 방법에 의해 목적하는 프로스타글란딘을 순수한 형태로 생성시킬 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 중의 구성성분의 양은 광범위한 범위내에서 다양하게 변화할 수 있다. 상기 양은 불포화 지방산의 특성, 사용된 자극제 또는 안정화제 및 또한 목적하는 용도에 의존한다. (유리산에 관한) 불포화 지방산과 자극제의 중량비는 일반적으로 50 내지 0.1, 바람직하게는 20 내지 0.5이다. 첨가한 안정화제의 양은 유리 불포화 지방산에 비해서, 그의 중량비가 약 0.5 내지 100, 바람직하게는 1 내지 15, 특히 2 내지 8, 가장 바람직하게는 약 2 내지 10이 되도록 선택한다.
생물학적 시스템은 또한 본 발명에 따른 의학적으로 적합한 조성물로 생체내에서 처리할 수 있으며 실제로 이것은 본 발명에 따른 조성물의 각 성분으로 처리하는 것보다 더 많은 장점을 지닌다. 그러나, 불포화 지방산은 작용 부위에 도달하기 전에 신진대사될 수 있으므로 본 발명에 따른 조성물을 전신(예를 들어 정맥내) 투여하는 것은 적합하지 않다. 이와 반대로, 예를 들어, 피부, 입, 식도, 코, 눈, 장 및 위의 세포 및 기관지 및 폐관 세포는 직접 투여한다.
위액 분비 장애를 일으키며 위장 병변(궤양)을 일으키는, 사람 또는 동물, 예를 들어 위장관내의 프로스타글란딘 결핍은 예를 들어, 경구용 약제 형태의 본 발명에 따른 제제로 처리할 수 있다. 또한 장은(위산에 불용성인) 장피복된 약제 형태로 처리할 수 있다. 설사를 일으키는 것이 바람직한 경우, 예를 들어, 변비인 경우, 직장 치료용 약제 형태로 사용될 수 있는 반면, 질치료용 약제 형태는 분만을 유발시키기 위해, 예를 들어, 출산 과정의 시작을 위해 사용할 수 있다. 피부 기능장애 및 피부 밑의 결합 조직의 기능장애는 본 발명에 따른 피부 제제에 의해 치료할 수 있다. 사람 치료용 경구 제제 및 좌제는 투여 단위당 불포화 지방산 0.5 내지 2000mg, 일반적으로 2 내지 1000mg 및 바람직하게는 5 내지 250mg을 함유하는 조성물의 경구 제제 및 좌제이다. 치료에 대해 내성을 갖는 질병의 경우, 예를 들어, 심한 변비의 경우, 불포화 지방산 6000mg 이하 또는 그 이상의 투여 단위를 사용하는 것이 적합할 수도 있다. 놀랍게도, 탄소수가 18개인 본 발명에 따른 직쇄 지방산 및 탄소수가 22개인 직쇄 지방산은 탄소원자를 20개 함유하는 지방산과 위궤양용치료제로서 똑같이 유효하다. 이것은 의학적으로 중요한데, 그 이유는 이들이 설사와 같은 소수의 부작용을 일으키기 때문이다. 적합한 치료법은 본 발명에 따른 제제의 1일당 개인 투여량, 즉 개인의 복용 횟수 및 치료할 질병에 따라 달라지는 필요량을 1회, 2회 이상, 바람직하게는 3회 내지 8회 투여하는 것이며, 1회분은, 예를 들어, 동시에 투여된 수개의 단일 회분으로부터 결정할 수 있다.
위궤양의 원인이 되는(과민성) 위장 편엽은 특정한 약제의 바람직하지 못한 부작용으로서 야기될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 또한 본 발명에 따른 제제는 위장 점막 손상의 예방 또는 치료에 적합하다. 당해 제제의 처리는 점막 손상의 원인이 되는 약제의 투여 전에 또는 이와 동시에, 또는 투여후에 수행할 수 있다. 적절한 약제학적 제제에서, 위 점막 손상의 원인이 되는 약제를 본 발명에 따르는 시약과 혼합하는게 특히 유리하다. 이 경우에, 성분들을 구간(구분)화 시키거나 혼합형태로 할 수 있다. 위 편엽 또는 위장 장애의 원인이 되는 수많은 약제가 알려져 있다.
이들은 코르티코스테로이드(corticosteroids) (예 : 코르티손), 살리실산 유도체(예 : 아세틸-살리실산, 디플루니살) 또는 페닐알카노산(예 : 피록시캄, 아세메타신, 피메타신, 남부메톤, 카르프로펜, 프리프로펜, 펜클로페낙, 술린닥, 인도메타신, 페노프로펜, 티아프로페산, 톨메틴, 플루르비프로펜, 수프로펜, 인도프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 알클로페낙, 케토프로펜, 디클로페낙) 또는 피라졸론(페닐부타존, 메타미졸) 등의 항-류마티스제(스테로이드 및 비스테로이성 소염제) 뿐만 아니라 고혈압 치료제(예 : 레세르핀), 크산틴계 혈관 화장제(예 : 펜톡시필린), 결핵균 억제제(예 : 리팜피신) 또는 세포성장 억제제(예 : 메토헥세이트)를 포함한다.
약제학적 물질로서 의약적으로 사용되는 본 발명에 따른 제제는 경구 및 경피(및 예를 들어 코, 혀, 직장 및 질내) 활성 약제의 제조에 적합한 통상적인 약제학적 보조제 및 부형제를 함유할 수 있다.
이들은, 예를 들어, 전분, 슈크로오스, 황산칼슘, 젤라틴, 전분 페이스트, 시럽, 밀 전분 및 옥수수 전분, 스테아르산, 스테아레이트 염, 당, 사카린, 동물용 사료, 예를 들어, 지방, 탄수화물, 단백질 및 무기 고형물 ; 방부제, 감미료, 염료, 향료 또는 현탁제, 광물성 및 식물성 오일(예 : 땅콩유, 올리브유, 달맞이꽃유, 대두유, 해바라기유, 면실유, 어유 및 참깨유 또는 이들 오일의 분획물), 이온성 및 비이온성 세제(이하에 기술되는 예), 방부제 및 살진균제(예 : 파라벤스, 클로로부탄올, 벤질알콜, 페놀 및 티메로살) 및 등장제(예 : 설탕 또는 염화나트륨)를 포함한다.
또한 고도 불포화 지방산은 폴리덱스트란 또는 폴리아크릴아미드, 알킬설페이트 또는 알킬포스페이트의 겔상에 흡수되어지거나 이들과 혼합되어지며, 또한 수산화알루미늄 또는 실리카상에 흡수될 수 있다.
피부 투여용 제제는, 예를 들어, 필수 담체 첨가에 의해 피부 적용 형태로 연속적으로 혼입하기 위한, 수성, 알콜성 또는 폴리올 함유 용액 또는 현탁액, 유상 용액 또는 현탁액 또는 분말이다. 용액 또는 현탁액은 예를 들어, 지방, 왁스, 석유 젤리 또는 파라핀을 함유하는 필수 약제학적 보조제 및 부형제, 및 방부제, 현탁 및 분산제 및 등장제, 예를 들어, 메틸파라벤 및 프로필 파라벤, 염화나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 특히 폴리에틸렌글리콜 4000, 나트륨 카복실메틸 셀루로오즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 솔비마크로졸 올레에이트 에틸렌옥사이드와 지방산(예 : 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 지방 알콜(예 : 헵타데카에틸렌옥시 세탄올), 또는 부분 에스테르[예 : 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레에이트, 또는 솔비톨로부터 얻어지는 헥시탄(예 : 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노올레에이트)]의 축합 생성물이다. 유상 매질중의 현탁액은 위에서 언급한 오일중에 활성 화합물을 분산시켜 제조된다. 이런 현탁액은, 예를 들어, 알루미늄 모노스테레이트 등의 흡착을 지연시키는 제제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 원하는 시간에 적절한 약제학적 담체와 혼합할 수 있는 냉동 건조 생성물인 건조 생성물은 추가의 양태를 나타낸다. 예를 들어, 정제, 캡슐제, 좌제, 시럽, 용제, 현탁제 및 엘릭시르 등의 활성 화합물로부터의 제제는 약제 효과를 얻기 위해 이런 투약 형태에 대한 적절한 제제내에 약제학적 보조제를 함유한다.
본 발명에 따른 혼합물은 락토오즈, 전분, 아카시아 검, 젤라틴, 탈크 등의 약제학적 보조제와 혼합하여 캡슐, 정제 등을 제조하거나 예를 들어, 트리글리세라이드를 기본으로 하는 물질, 예를 들어 위텝솔 좌약 조성물(참조 : H.p. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[Dictionary of Auxiliaries for Pharmacy, Cosmetics and Related Fields), 1971, volume 9, pages 548-50 and 632-634, or for intravaginal suppositories US Patents 263, 026 and 663, 145) ; 필요에 따라 지방 알콜 석유 젤리 또는 파라핀 솔리듐 등의 고형 탄화수소 ; 라우르 산, 미리스트 산, 팔미트 산 및 스테아르 산 등의 포화 지방산 ; 에톡실화 트리글리세라이드 및 폴리에톡실화 식물성 오일 등의 유화제 ; 지방산 당 에스테르 , 실리콘 젤라틴 ; 메틸 셀루로오즈 ; 하이드록시-프로폭시 셀루로즈 및 하이드록시 프로필 셀루로오즈, 폴리에틸렌 글리콜 ; 폴리비닐 피롤리돈 ; 폴리비닐 알콜 ; 폴리아크릴 산 및 이의 염의 통상적인 좌약 조성물을 제조하거나 물, 현탁제, 슈크로오스, 방부제 또는 수소-알콜 부형제와 혼합하여 현탁 용액 또는 엘릭시르제를 제조하는 것이다.
불포화 지방산은 약제학적 제제로부터 서서히 방출시키거나 지연 방출시키는 것이 바람직하다. 이러한 서방성은 공지 방법에 따라 수행할 수 있다.
서방성은, 예를 들어, 폴리스티렌 또는 폴리아크릴계 유도체(Eudragit(R))에 의해 수행되거나 적절한 이온 교환제에 대한 결합에 의해 수행되든지 간에 생물학적 중간체의 pH에 따라 달라진다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 환약, 비이드 또는 미세 비이드 등의 장용 피복물이 제조되어질 수 있다.
이들은, 예를 들어, 단일 정제 또는 캡슐, 또는 환약 집합형태, 장성질 및 서방성을 갖는 미세 비이드 또는 미세구의 투여 단위 형태이다.
이런 목적에 사용될 장용 피복물 및 피복물은 문헌[참조 : 미합중국 특허 제2, 093, 462호 및 제2, 196, 768호(cellulose acetate phthalate). 제2, 897, 121호(copolymers of styrene and maleic acid), 제3, 081, 233호 등]에 기술되어 있다.
실험
방법 1 :
제제 중의 불포화 지방산의 안정성 조사
고도 불포화 지방산에 대한 물질의 안정화 작용은 아래와 같이 조사한다.
수용성 물질에 대한 시험 A
불포화 지방산 0.125mg 또는 Na 염(표 참조) (나트륨 아라키도네이트, Sigma사 제품, Munich, Germany)을 물 0.05ml에 용해시킨다. 안정화제 2mg 및 추가로 자극제 2mg을 함유하는 수용액 0.2ml를 혼합사키고(표 1 참조) 이어서 0.1ml를 추출하여 분석한다(하기 참조) . 추가로 변형예 1 또는 2의 공정을 수행한다.
수용액에 대한 변형예 1
37℃에서 24시간 동안 배양한 후 0.1ml를 다시 취하여 추출하고 분석한다(하기 참조).
고형 혼합물(동결 건조물)에 대한 변형예 2
시험 용액을 동결 건조시키고 동결 건조물을 37℃에서 24시간 동안 배양한 후 다시 전술한 양의 물에 용해시킨 후 0.1ml를 취해서 추출하고 분석한다(하기 참조).
수-불용성 물질에 대한 시험 B
불포화 지방산(아라키돈산, 5, 8, 11, 14, 17-에이코사 펜타에노산 또는 8, 11, 14-에어코사트리에노산, Sigma사 제조, Munich) 0.125mg를 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드 0.05ml에 용해시킨다.
안정제 2mg과 추가로 자극제 2mg을 함유하는 에탄올(또는 디메틸 설폭사이드) 0.2ml를 여기에 가한 후 0.1ml를 곧바로 취해 하기에서와 같이 추출하여 분석한다. 추가로 변형예 1 또는 2의 공정을 수행한다.
용액에 대한 변형예 1
37℃에서 24시간 동안 배양한 후 0.1ml를 다시 취하고 물 0.1ml에 혼합시켜 추출하고 분석한다.
고형 혼합물에 대한 변형예 2
잔여 용액을 용매에 유리하고, 37℃에서 24시간 동안 배양한 후 다시 용매 0.15ml에 용해시키고 0.1ml를 취해 물 0.1ml와 혼합하고 추출하여 분석한다.
추출 및 분석
1.2M 수성 시트르산 용액 0.05ml를 수득된 시료에 첨가하고 이 시료를 에틸 아세테이트 0.5ml로 2회 추출하고 이러한 에틸 아세테이트를 혼합 추출물로부터 제거한 다음 잔사를 메탄올 0.8ml에 용해시켜 고압액체 크로마토그라피(HPLC) (Rad Pak C-18 column, 100×8mm, from Waters사 제조, Konigstein, Germany, 1.5ml/min, 용매 : 메탄올 800ml, 물 200ml 및 빙초산 0.1ml)로 분석한다. 분리는 206nm에서 시판용 UV 감지기로서 모니터링한다.
방법 2 :
프로스타글란딘 합성
pH가 8.0인 0.3ml의 0.03M 인산칼륨 완충액은(양의 정액 소포로부터의) 효소[참조 : Biochemistry 10(1971) 2372] 또는 내부의 신장 수질(inner Kidney medulla)의 균등질[참조 : Life Sciences 26(1980) 765] 0.5mg, 2.75㎍의14C-아라키돈산(0.5μCi) 및 0.5mg의 자극제, 경우에 따라 0.5mg의 안정화제 물질(참조 : 표 1)을 함유한다. 37℃에서 10분간 배양한 후, 반응을 0.05ml의 1.2M 시트르산으로 정지시킨 다음 혼합물을 0.5ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 혼합된 추출물을 용매로부터 유리시키고, 잔사를 0.2ml의 메탄올에 용해시키고, 물로 1 : 1로 희석시키고 HPLC(독일연방공화국 레온베르크 소재의 비쇼프에서 시판하는 뉴클레오실(nucleosil) C-18 컬럼, 125×4.6mm, 용매 : 300ml의 아세토니트릴, 700ml의 물 및 1ml의 빙초산 및 30분 후에 순수한 메탄올)로 분리시킨다. 방사선 분획은 모니터(독일연방공화국 빌트바트 소재의 버트홀트에서 시판하는 LB 504)로 분리시킨다. 형성된 생성물(예 : 6-케토-프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2α및 프로스타글란딘 D2)은 이들 조건하에 분리한다.
[표 1]
안정화된 지방산 제제 중의 프로스타글란딘 형성의 자극
아라키돈산으로부터 생성물로서 프로스타글란딘 PGE2, PGF2α및 PGD2는 방법 2를 수단으로 정량하며, 그 합계는 "총 프로스타글란딘"으로서 100%와 관련있다. 자극제의 첨자없이 형성된 "총 프로스타글란딘"의 양은 f=1에서 고정하며 ; 자극후에 형성된 양은 여기에서 관련성이 있다. 따라서 f=2 또는 f=3은 방법 2의 조건하에 2회 또는 3회 자극을 의미한다. 샘플의 안정도는 방법 1을 사용하여 조사한다(우측 컬럼). 첨가없이(우측 컬럼 : A), 25 내지 28%의 아라키돈산은 이들 조건하에 수용액 중에 잔류한다. 따라서 25 내지 28% 보다 더 큰 수지는 안정화를 나타내며, 25 내지 28% 보다 더 작은 수치는 탈안정화를 나타낸다. 실시예 1은 자극제 없이 수행한다. 본 발명에 따른 효과는 상응하게 계획된 실시예로부터 안정된 제제를 사용하여 얻을 수 있다. 당해 물질의 안정화 시험(참조 : 정량을 위한 방법 1)은 : A) 안정화제 첨가 없는 수용액, B) 추가의 첨가 없는 에탄올계 용액, C) 피리딘 용액, D) 루틴을 사용하여, 디메틸 설폭사이드 중에서 미리 용해시킨 후, 디메틸 설폭사이드를 제거하고, E)B)와 같이 레시틴을 사용하여, 에탄올을 제거하고, F)A)와 같이 말의 심장의 시토크롬 C(독일연방공화국 만하임 소재의 베링거에서 시판중)를 사용하며, G)A)와 같이(사람의) 메트헤모글로빈(독일연방공화국 뮌헨 소재의 시그만에서 시판중)을 사용하여, H)A)와 같이 소의 혈청 알부민(독일연방공화국 프랑크푸르트 소재의 칼비오켐에서 시판중)을 사용하여, J) 용매를 제거하는 것 외에는, A) 또는 B)와 같으며, K)J)와 같이 시토크롬 C를 사용하며, L)J)와 같이(사람의) 헤모글로빈(독일연방공화국 마르부르크 소재의 베링베르케에서 시판중)을 사용하며, M)J)와 같이 사람의 혈청 알부민(독일연방공화국 마르부르크 소재의 베링베르케에서 시판중)을 사용한다.
[표 1]
Figure kpo00003
.
Figure kpo00004
.
Figure kpo00005
.
Figure kpo00006
1) 내지 3) : 아라키돈산 대신 5, 8, 11, 14, 17-에이코사펜타에노산을 1)에서 사용하며, 8, 11, 14-에이코사트리에노산은 2)에서 사용하며, 9, 12, 15-리놀렌산은 3)에서 사용한다.
4) : 헤어 γ-글로불린(프랑크푸르트 소재의 칼비오켐에서 시판중)
[표 2]
본 발명에 따른 비타민, 플라보노이드, 사이클로덱스트린 및 (당-)지질 화합물의 특성조사, 안정화 시험에서 사용된 지방산은 괄호 안에 나타낸다.(A=아라키돈산, E=5, 8, 11, 14, 17-에이코사펜타에노산)
[표 2]
Figure kpo00007
조사된 모든 플라보노이드는 다중 불포화 지방산을 안정화시킨다. 당-함유 플라보노이드는, 특히 그들이 프로스타글란딘의 제제를 자극하기 때문에 본 발명에서 특히 적합하다. 특히 본 발명에 따른 시험관내에서의 이용을 위하여, 당 잔기가 없는 플라보노이드는 그들이 프로스타글란딘 합성을 억제하기 때문에 덜 적합하다.
본 발명에 따른 사이클로덱스트린
Figure kpo00008
.
Figure kpo00009
약제학적 제제를 포함하는, 본 발명에 따른 안정한 제제의 실시예
[실시예 68 내지 70]
50mg의 나트륨 아라키도네이트, 500mg의 소의 혈청 알부밍 및 500mg의 L-티로신을 멸균 상태하에 10ml의 2차 증류수 중에 용해시키고, 멸균 상태하에 다시 용해시키고 갈색 병내에 보관한다. 원래 존재하는 93.5%의 아라키돈산은 실온에서 6주간 보관한 후에 회수하는 반면, 첨가없는 동일한 나트륨 아라키도네이트 용액은 사실 6주 후에는 어떠한 아라키돈산도 더 이상 포함하지 않는다(함량<0.8%). 제조된 안정화된 용액은 하기 방법으로 제조한다.
[실시예 68]
의학적 목적을 위한 드링킹 앰플제(drinking ampoule)내로 충진시키거나,
[실시예 69]
15mg의 양의 정액소포로 처리하고 37℃에서 60분간 배양시킨 후, 형성된 프로스타글란딘을 추출하고 방법 2에서 기술한 바와 같이 예비분리시키거나,
[실시예 70]
이들 시험 대상자부터 1ml의 용해된 혈소판-풍부 혈장을 이와 같이 안정화된 나트륨 아라키도네이트 용액 0.01ml에 첨가시키고 25℃에서 30분간 배양한 후 추출시킴으로써, 시험대상자(환자)의 혈전기호증(thrombophilia)의 임상적-생화학적 측정에 사용한다. 형성된 프로스타글란딘 D2(방법 2)는 환자의 혈전 기호증의 측정으로서 사용한다.
[실시예 71]
100mg의 5, 8, 11, 14, 17-에이코사펜타에노산 및 500mg의 루틴을 함께 15ml의 디메틸 설폭사이드 중에 취하고, 디메틸 설폭사이드를 완전히 제거하며 잔사를 아세틸 살리실산 결정(500mg의 R 95 D, 독일연방공화국 다름스타드트 소재의 룀 파르마가 시판)과 함께, 크기 0인 젤라틴 캡슐(스위스연방 바셀 소재의 캅술겔에서 시판중)내로 이동한다.
[실시예 72]
1g의 L-α-레시틴, β, γ-디팔미토일(독일연방공화국 프랑크푸르트/마인 소재의 칼비오켐 GmbH에서 시판중), 100mg의 아라키돈산, 100mg의 리포산 및 100mg의 DL-α-토코페롤 아세테이트(독일연방공화국 스타인하임 소재의 알드리히에서 시판중)를 10ml의 2차 증류수내로 교반시키고, 혼합물을 초음파 처리로 균질화시킨다.
[실시예 73]
170mg의 밀 전분, 450mg의 락토오즈, 20mg의 마그네슘 스테아레이트, 5mg의 나트륨 아라키도네이트, 100mg의 트립토판 및 20mg의 트록세루틴(독일연방공화국 스타인하임 소재의 알드리히에서 시판중)은 분쇄하고, 완전히 혼합하며 가압하여 정제를 수득한다.
[실시예 74]
150mg의 밀 전분, 435mg의 락로오즈, 15mg의 마그네슘 스테아레이트, 5mg의 나트륨 아라키도네이트 및 15mg의 리포산은 분쇄시킴으로써 완전하게 혼합하고 가압하여 정제를 수득한다.
[실시예 75]
10mg의 나트륨 아라키도네이트는 20mg의 세로토닌 및 100mg의(환원된) 헤모글로빈(프랑크푸르트 소재의 칼빈오켐 GmbH가 시판)으로 3.5ml의 (2회 증류된) 수중에서 취하고 동결 건조시킨다. 잔사는 반응을 진행시켜 캡슐(스위스연방 바셀 소재의 캅술겔에서 시판하는 크기 0의 젤라틴) 형태의 투여단위를 수득한다.
[실시예 76]
15mg의 8, 11, 14-에이코사트리에노산은 50mg의 N-아세틸 시스테인 및 말 심장으로부터의 100mg의 시토크롬 c(독일연방공화국 스타인하임 소재의 알드리히에서 시판중)로 2ml의(2회 증류된) 수중에 취한다.
[실시예 77]
40mg의 아라키돈산은 멸균 상태하에 180mg의 β-사이클로덱스트린 및 60mg의 5-하이드록시트립트아민으로 50ml의 (2회 증류된) 수중에 취한다.
[실시예 78a 내지 f]
1ml의 에탄올 중에 각기 0.7mg의 아라키돈산 및 각기 a) 1, b) 5, c) 10, d) 25, e) 50 및 f) 100mg의 리포산을 함유하는 6개의 배치(batch) a, b, c, d, e 및 f를 제조한다. 에탄올을 제거한 후, 이들 배취를 37℃에서 적어도 12일간 유지시킬 수 있다. 방법 2에 따른 측정으로 12일 후에도 배치중에서 여전히 99±2%의 아라키돈산을 수득한다.
[실시예 79 내지 82]
0.125mg의 아라키돈산을, 5 또는 25 또는 50 또는 75중량%의 디메틸 설폭사이드를 함유하는 0.25ml의 수중에서 취하고, 혼합물을 37℃에서 배양한다. 추출 및 분석은 24시간 후에 수행한다. 대표적인 분석은 하기 자료를 제공한다.
디메틸 설폭사이드의 % 아라키돈산의 %
[실시예 79] 5 54
[실시예 80] 25 75
[실시예 81] 50 83
[실시예 82] 75 94
[실시예 83]
2g의 아라키돈산 및 1g의 티로사민은 5ml의 글리세롤 트리아세테이트내로 교반시키고 30℃에서 초음파 처리에 의해 균일하게 분포시킨다.

Claims (13)

1, 2, 3, 4, 16, 17, 18, 19 또는 20번 위치에 있는 1 또는 2개의 탄소원자에서 메틸화 또는 에틸화 될 수 있고 직쇄상으로 배열되고 18 내지 22개의 탄소원자 및 2 내지 6개의 불연속 이중결합에 의해 정의되는 18 : 2, 20 : 4, 22 : 5, 20 : 5, 22 : 6, 18 : 3, 20 : 3 또는 22 : 4(여기서, 불포화 지방산의 통상적인 학명에 있어서, 첫번째 숫자는 탄소수를 나타내고, 콜론 뒤의 숫자는 이중결합의 수를 나타낸다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 말단 -CO2H 기를 갖는 유리 카복실산으로서의 또는 카복사미드 또는 -CO2X(여기서, X는 산성 조건하에 제거될 수 있는 보호 그룹, 1- 또는 2-리조인지질, 금속 또는 아민 양이온 또는 이온교환제의 양이온 형태이다)로서의 하나 이상의 불포화 지방산(들) A), 일반식(Ⅰ)의 페놀계 화합물 B1), 일반식(Ⅱ)의 인돌 유도체 B2), 시스테인, 호모시스테인, 또는 4개까지의 메틸렌 그룹만큼 짧아질 수 있는 비환식 알킬 라디칼을 갖는 리포산 B3), 각 경우에 하나 이상의 아미노산이 성분 B1) 내지 B3)에 따르는 화합물 중의 하나로 대체되는 최대 10개의 아미노산을 함유하는 펩타이드 B4), 하나의 N 원자가 C1-C4-알카노일 그룹에 의해 치환될 수 있는 성분 B1) 내지 B4)에 따르는 아미노 화합물 B5), 당 라디칼(sugar radical)을 운반할 수 있는 1개 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 플라본 유도체 B6) 및 성분 B1) 내지 B6)에 따르는 화합물의 이온성 형태의 염 B7)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물로 이루어지고 몇몇의 경우에 동시 안정화 작용을 나타내는 자극제 B) 및 디메틸 설폭사이드, 에탄올, 폴리올 또는 폴리올 에스테르 C1) 및 고체 또는 액체 형태인, 인지질, 당지질, 사이클로덱스트린, 단백질, C 계열의 시토크롬 또는 E 계열의 비타민 C2)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상일 화합물로 이루어진 안정화제 C)를, 불포화 지방산 A)에 대한 자극제 B)의 중량비가 0.1 내지 50이고 불포화 지방산 A)에 대한 안정화제 C)의 중량비가 0.5 내지 100으로 되도록 함께 혼합함을 포함하여, 생체계에서의 프로스타글란딘, 6-케토-프로스타글란딘 F2α, 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2α및 프로스타글란딘 D2합성용 조성물을 제조하는 방법.
Figure kpo00010
상기식에서, 라디칼 R2및 R3은 하이드록실 그룹 또는 수소이며, R1은 라디칼 -OH, -CO2H, -CH2-COOH, -CH=CH-CO2H, -CH2-CHR4R|5또는 -CHOH-CH2-NH-R6(여기서, R4는 -H 또는 -CO2H이고, R5는 -H 또는 -NH2이며, R6은 -H, -CH3또는 -C2H5이다)이고, R7은 수소 또는 -COOH이며, R8은 수소 또는 -NH2이고, R9는 수소 또는 -OH이다.
제1항에 있어서, 그룹 C1)의 안정화제로서 사용되는 폴리올 또는 폴리올 에스테르가 각각 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 플리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤 트리아세테이트인 방법.
제1항에 있어서, 그룹 A)의 지방산으로서 18 : 2, 20 : 4, 22 : 5, 18 : 3, 20 : 5, 22 : 6, 20 : 3 또는 22 : 4 지방산을 포함하고 그룹 B)의 자극제로서 R2및 R3이 수소이고 R1이 라디칼 CH2-CH(NH2)COOH인 일반식(I)의 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 펩타이드, 리포산(이의 측쇄 그룹은 4개까지의 CH2그룹만큼 짧아질 수 있다), 또는 플라본 유도체를 포함하며, 몇몇의 경우에는 그룹 C)로부터 선택된 안정화제의 첨가가 불필요한 방법.
제1항에 있어서, 그룹 C)의 안정화제가 베타덱스트린, 레시틴, 인간 또는 포유동물의 혈액으로부터 만들 수 있는 단백질, 또는 C 계열의 시토크롬인 방법.
제1항 또는 제3항에 있어서, 루틴 또는 트록세루틴이 당-함유 플라본 유도체로서 사용되는 방법.
제4항에 있어서, 그룹 C)의 안정화제로서 헤모글로빈 또는 메트헤모글로빈, 글로불린 또는 혈청 알부민을 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 A)의 지방산으로서 아라키돈산, 5, 8, 11, 14, 17-에이코사펜타에노산, 8, 11, 14-에이코사트리에노산 또는 9, 12, 15-리놀렌산을 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 A)로부터의 불포화 지방산에 대한 그룹 B)로부터의 자극제의 중량비가 0.5 내지 20인 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 A)로부터의 불포화 지방산에 대한 그룹 C)로부터의 안정화제의 중량비가 1 내지 15인 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 조성물이 피하, 경구, 비경구 또는 좌제 형태로 투여되는 방법.
제10항에 있어서, 조성물이 단위용량당 0.5 내지 2000mg의 불포화 지방산을 함유하는 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 불포화 지방산이 적어도 부분적으로 서방출형인 방법.
제1항에 있어서, 자극제 B)가 알콕시 라디칼로 에스테르 될 수 있거나 모노알킬화 또는 디알킬화될 수 있는 카복사미드 형태일 수 있는 성분 B1) 내지 B7)에 따르는 카복실산 화합물 B8)을 추가로 포함하는 방법.
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