DE2813814A1 - Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische praeparate - Google Patents
Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische praeparateInfo
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Description
- Es ist in der Arzneimittelanwendung eine bekannte Tatsache, daß
- eine Vielzahl von Pharmaka oral oder rektal nicht verabreicht werden können, da sie nicht oder nur ungenügend in den resorbierenden Abschnitten des Darms resorbiert werden. Um eine ausreichende Resorption zu erreichen, ist es denkbar, die Arzneimittel in übermäßig hohen Dosen zu applizieren. Gegen diese Maßnahme spricht jedoch, daß eine entsprechende galenische Verarbeitung sowie die Applikation beim Patienten unpraktisch ist, die eingesetzten hohen Dosen zu unerwünschten Nebenwirkungen im Darmkanal führen und eine Verwendung wegen des hohen Herstellungspreises des Wirkstoffes unwirtschaftlich ist.
- In der Literatur wurde nun über Untersuchungen berichtet, bei denen Peptidhormone wie z.B. Insulin oder andere Peptide den Transport von Pharmaka durch Zellmembranen ermöglichen und damit eine Beschleunigung der Resorption der Wirkstoffe erreichen. (A. Danysz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
- 297, 25 ff., 1977). Diese Untersuchungen wurden jedoch ausschließlich bei parenteraler Gabe der Pharmaka unter Zusatz der Peptide durchgeführt, da Peptide in der Regel bei oraler Applikation vor Erreichen des resorbierenden Darmabschnittes abgebaut werden und aus diesem Grund als nicht geeignet angesehen werden.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die Resorption enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbarer Pharmaka, wie z.B. antimikrobieller Chemotherapeutika, wesentlich verbessert wird, wenn den Wirkstoffen in der galenischen Zubereitungsform neben üblichen Träger stoffen eine Aminosäure oder ein niedermolekulares Peptid zugesetzt wird.
- Die vorliegende Erfindung betrifft enteral gut resorbierbare, hochwirksame pharmazeutische Präparate, bei denen den enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbaren Wirkstoffen in der galenischen Darreichungsform als resorptionsförderndes Mittel eine Aminosäure oder ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid oder ein Gemisch dieser Verbindungen zugesetzt worden ist.
- Ferner ist Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate.
- Pharmaka, die nicht oder nur ungenügend enteral resorbiert werden und erfindungsgemäß in Betracht kommen, sind vor allem antimikrobielle Chemotherapeutica, zu denen in erster Linie Verbindungen aus der Klasse der Cephalosporine, Ureidopenicilline, Tetracycline, Aminoglykosidantibiotica und des Fosfomycins gehören. Als wichtige Vertreter dieser Klassen sind das Cefazolin, Azlocillin, Tetracyclin, Gentamicin und Fosfomycin zu nennen.
- Die erfindungsgemäße Resorptionsverbesserung ist jedoch nicht auf antimikrobielle Chemotherapeutika beschränkt, sie ist auch bei anderen nicht oder nur ungenügend enteral resorbierbaren Pharmaka zu beobachten.
- Die den erfindungsgemäßen Präparaten zugegebenen resorptionsverbessernden Stoffe sind in der Regel Di-, Tri- oder Tetrapeptide. Es können jedoch auch Aminosäuren verwendet werden, wobei diese im Gemisch ebenfalls den resorptionsfördernden Effekt bewirken.
- Als Aminosäuren kommen z.B. die Abbauprodukte der erfindungsgemäßen niedermolekularen Peptide in Frage, vorzugsweise Glutaminsäure, Cystein, Glycin, Methionin oder Leucin.
- Ein geeignetes Dipeptid ist beispielsweise das Cysteinyl-glycin, das Glycyl-leucin und das Glutamyl-cystein.
- Als besonders vorteilhaft hat sich das Tripeptid Glutathion erwiesen, jedoch können auch andere Tripeptide eingesetzt werden.
- Als Tetrapeptid ist z.B. das Glutamyl-glycyl-cysteinyl-leucin zu nennen.
- Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten die resorptionsfördernden Zusatzstoffe in einer bis zur 20-fachen Gewichtsmenge des eingesetzten Pharmakons. Vorteilhaft hat sich ein Mengenverhältnis Pharmakon zu Zusatzstoff von 1 : 0,5 - 2 erwiesen. Ausschlaggebend für das Mengenverhältnis ist der resorptionsfördernde Einfluß des Peptids, da in der Regel durch höhere Zugaben des Peptids keine wesentliche Resorptionsverbesserung eintritt.
- Um eine enterale Resorption von Pharmaka zu erreichen, können die Wirkstoffe in geeigneten galenischen Zubereitungsformen oral oder rektal appliziert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate wird ein schlecht resorbierbares Pharmakon zusammen mit dem resorptionsfördernden Zusatzstoff in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst und in Steckkapseln abgefüllt. Gewünschtenfalls können geeignete pharmazeutische Präparate auch in Form von Säften nach bekannten Methoden hergestellt werden Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
- Für die rektale Anwendung kommen insbesondere Suppositorien und Mikroklistiere in Frage, die nach beschriebenen Methoden hergestellt werden können.
- In den nachstehenden Versuchsbericht wird der resorptionsfördernde Effekt am Beispiel von Glutathion beschrieben, das dem Wirkstoff bei der oralen Applikation von Fosfomycin zugegeben wird.
- Fosfomycin ist ein bekanntes antimikrobielles Chemotherapeutikum, das enteral sehr schlecht resorbiert wird und daher bisher vorteilhaft nur parenteral appliziert wird.
- Versuchs protokoll Hundeversuche mit oraler Gabe von Fosfomycin mit und ohne Zusatz von Glutathion A. Versuchsanordnung (Tierversuch) Für die Versuche wurden Beagle-Hunde im Gewicht von 9,5 - 25,9 kg verwendet. 20 Stunden vor Versuchsbeginn wurde den Hunden die feste Nahrung entzogen, lediglich Trinkwasser stand ihnen ad libitum zur Verfügung. Vor Versuchsbeginn wurde eine Leerblutprobe entnommen. Die Substanzen (Fosfomycin-Calcium in einer Dosierung von 10 mg/kg mit bzw. ohne Zusatz von Glutathion in verschiedenen Dosierungen) wurden in 50 ml Wasser suspendiert und als einmalige Gabe durch eine Rüsch-Gummi-Schlundsonde verabreicht. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser nachgespült. Für die Dauer des Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten. Die Blutentnahmen (aus der Vena saphena magna) erfolgten jeweils 1/2, 1,2,3,4,5 und 6 Stunden nach Substanzgabe. Nach dem Zentrifugieren der Blutproben wurden die abgehobenen Seren bis zur Weiterverarbeitung eingefroren.
- B. Spiegelbestimmung von Fosfomycin in den Hundeseren Die Spiegelbestimmung erfolgte mikrobiologisch mittels der Agardiffusionsmethode (Agar-Lochtest, beschrieben in der Publikation W. Vömel, R. Hoffmann, Infection 2 (1974), Suppl. 1, S. 40 - 48). Unterschiede zu der in der genannten Publikation beschriebenen Methode bestehen in Bezug auf das verwendete Nährmedium und den Testkeim.
- Als Nährboden wurde zur Fosfomycin-Spiegelbestimmung Mueller-Hinton-Agar verwendet, dem nach dem Autoklavieren und Abkühlen auf 46tC pro 100 ml jeweils 0,25 ml einer frisch hergestellten, steril filtrierten Glucose-6-Phosphat-Lösung (10.000 rg/ml) sowie 0,5 ml einer 20-stündigen, unverdünnten Mueller-Hinton-Bouillonkultur des Teststammes Escherichia coli (106) zugemischt wurden. Der beimpfte Agar wurde in Portionen zu 15 ml in Glas-Petrischalen (Anumbra-Schalen, Durchmesser 11 cm) gegossen; bis zum Gebrauch am selben Tag wurden die Schalen zum Erstarren des Agars mindestens 2 bis 3 Stunden lang bei + 40C gehalten. Als Standardsubstanz diente Fosfomycin-Dinatrium. Zur Herstellung der Standardverdünnungen von 10,8,6 und 4 ug/ml sowie der Verdünnungen des Untersuchungsmaterials wurde steril filtriertes Hundeserum verwendet.
- C. Auswertung Am Beispiel von Hund Nr. 438 (s. Tabelle 1) läßt sich die Wirkung des Glutathion-Zusatzes demonstrieren. In Spalte 2 und 3 der Tabelle 1 sind die Serumspiegelkonzentrationen nach oraler Gabe von 10 mg/kg Fosfomycin-Calcium allein (2 getrennte Versuche an verschiedenen Versuchstagen), in den Spalten 4, 5 und 6 die Fosfomycin-Serumkonzentrationen nach der gleichen oralen Fosfomycin-Dosis, jedoch mit gleichzeitiger oraler Verabreichung von 20 mg/kg, 100 mg/kg und 150 mg/kg Glutathion angegeben. Es ist eindeutig zu erkennen, daß die Zugabe von Glutathion beim selben Tier die Fosfomycin-Serumkonzentrationen erhöht, wobei jedoch in dem Bereich von 20 mg/kg bis 150 mg/kg Glutathion keine Dosisabhängigkeit zu erkennen ist.
- In Tabelle 2 werden die maximalen Fosfomycin-Serumspiegel gegenübergestellt, die bei 5 Hunden nach oraler Gabe von 10 mg/kg Fosfomycin-Calcium ohne und mit Glutathion-Zusatz erreicht wurden. Bei den zum Teil aus mehreren Versuchen errechneten Mittelwerten bei zusätzlicher Glutathion-Verabreichung wurden die unterschiedlichen Glutathion-Dosen nicht berücksichtigt.
- Im Mittel wurden die maximalen Fosfomycin-Serumspiegel durch die gleichzeitige orale Gabe von Glutathion um 29 % erhöht.
- In Tabelle 3 werden die Flächen unter den Serumspiegelkurven (area under curve = AUC) miteinander verglichen.
- Die AUC wird in der Dimension Serumkonzentration (ug/ml) x Zeit (h) ausgedrückt. Die Serumspiegelkurven wurden für jede Versuchsreihe pro Hund aufgestellt, die Flächen bestimmt und die erhaltenen Werte gemittelt. Die angegebenen Werte sind zum Teil diese aus mehreren Versuchen errechneten Mittelwerte; im Falle der Mittelwerte, die für die Versuche mit zusätzlicher Glutathiongabe errechnet wurden, blieben die unterschiedlichen Glutathion-Dosierungen unberücksichtigt. Bei etwa parallelen Spiegelverläufen, wie sie bei unseren Versuchen vorliegen, kann man aus der Erhöhung der AUC auf eine Erhöhung der enteralen Resorption schließen.
- Im Mittel wurden die Flächen unter den Fosfomycin-Serumspiegelkurven durch die gleichzeitige orale Gabe von Glutathion um 47 % erhöht.
- Tabelle 1
Fosfomycin-Serumkonzentrationen µg/ml bei Hund Nr. 438 Blutent- Fosfomycin-Calcium, 10 mg/kg oral nahme ...Std. ohne Glutathion Mit Glutathion, oral nach Gabe 20 mg/kg 100mg/hg 150 mg/kg 0,5 5,9 5,2 6,9 6,3 5,5 1 12,9 13,3 16,5 18,2 15,4 2 10,2 9,7 14,0 17,7 14,6 3 5,7 5,5 8,6 9,3 7,0 4 3,9 3,3 7,2 9,0 4,1 5 1,9 0 5,4 6,1 1,2 6 0 0 3,2 4,0 0 Maximalblutspiegel Maximalblutspiegel- in µg/ml differenz Hund ohne Gluta- mit Gluta- thion thion Nr. ()Zahl der ()Zahl der absolut % Versuche Versuche 413 13 17 +4 +31 (2) (3) 438 14 20 +6 +43 (2) (3) 311 18 21 +3 +17 (1) (1) 435 10 14 + 4 + 40 (2) (3) 437 14 18 +4 +29 (1) (4) Mittel- 14 18 + 4 + 29 wert (8) (14) Fläche in µg h Flächendifferenz Hund ohne Gluta- mit Gluta- Nr. thion thion () Zahl der ()Zahl der absolut % Versuche Versuche 413 32 4S + 13 + 41 438 33 52 +19 +5 (2) (3) 311 37 47 +10 +2 (1) (1) 437 24 42 +12 +7 435 1 24 (3) + 18 + 75 437 34 49 + 15 + 44 Mittel 32 47 + 15 + 47 wert (8) (14)
Claims (11)
- Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische Präparate Patentansprüche 1. Hochwirksames pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einem enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbaren Pharmakon sowie üblichen Trägerstoffen besteht und zusätzlich eine Aminosäure oder ein Di-, Tri-. oder Tetrapeptid bzw. ein Gemisch dieser Verbindungen enthält.
- 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbares Pharmakon eine Verbindung aus der Klasse der Cephalosporine, Penicilline, Tetracycline, Aminoglykosidantibiotica oder des Fosfomycins oder ein Gemisch dieser Verbindungen enthält.
- 3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Aminosäure-Zusatz Glutaminsäure, Cystein oder Glycin oder Gemische dieser Säuren enthält.
- 4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Dipeptid-Zusatz Cysteinyl-glycin enthält.
- 5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Tripeptid-Zusatz Glutathion enthält.
- 6. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Fosfomycin, üblichen Trägerstoffen und Glutathion besteht.
- 7. Präparat nach den Ansprüchen 1 - 6, dadurch gekennzeichnet, daß es den resorptionsfördernden Aminosäure-bzw. Peptid-Zusatz in einer bis zur 20-fachen Gewichtsmenge des eingesetzten Pharmakons enthält.
- 8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es das eingesetzte Pharmakon und den Aminosäure- bzw. Peptid-Zusatz im Verhältnis 1 : 0,5 - 2 enthält.
- 9. Präparat nach den Ansprüchen 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer für die orale oder rektale Verabreichung geeigneten Zubereitungsform besteht.
- 10. Verfahren zur Herstellung eines hochwirksamen pharmazeutischen Präparats, dadurch gekennzeichnet, daß man einem enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbaren Pharmakon neben üblichen Träger stoffen als resorptionsförderndes Mittel eine Aminosäure oder ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid bzw. ein Gemisch dieser Verbindungen zusetzt.
- 11. Verfahren zur Verbesserung der Resorption von einem enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbaren Pharmakon, dadurch gekennzeichnet, daß man einem enteral nicht oder nur ungenügend resorbierbaren Pharmakon neben üblichen Trägerstoffen als resorptionsförderndes Mittel eine Aminosäure oder ein Di-, Tri- oder Tetrapeptid zusetzt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782813814 DE2813814A1 (de) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische praeparate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19782813814 DE2813814A1 (de) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2813814A1 true DE2813814A1 (de) | 1979-10-18 |
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ID=6035791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19782813814 Withdrawn DE2813814A1 (de) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | Hochwirksame, enteral resorbierbare pharmazeutische praeparate |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE2813814A1 (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0037943A2 (de) * | 1980-03-31 | 1981-10-21 | Teijin Limited | Pharmazeutische Zusammensetzung zur rektalen Verabreichung und daraus hergestellte Zäpfchen |
FR2571255A1 (fr) * | 1984-10-05 | 1986-04-11 | Seuref Ag | Compositions pharmaceutiques hydrosolubles a base de sels de l'acide (-)cis-1,2-epoxypropylphosphonique avec des amino-acides |
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DE3722647A1 (de) * | 1987-07-09 | 1989-01-19 | Gerhard Ohlenschlaeger | Galenische verwendung eines tripeptids als arzneimittel |
-
1978
- 1978-03-31 DE DE19782813814 patent/DE2813814A1/de not_active Withdrawn
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