DE68905886T2 - Calcitoninzusammensetzung zur intranasalen verabreichung. - Google Patents
Calcitoninzusammensetzung zur intranasalen verabreichung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue intranasale Zusammensetzung, ein Verfahren zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit eines Polypeptids mit Calcitoninaktivität und die Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure, um eine intranasale Zusammensetzung herzustellen.
- Die Verabreichungsmethode für pharmazeutisch aktives Calcitonin ist überwiegend die Injektion, obwohl im Stand der Technik Anstrengungen unternommen wurden, um andere Arten der Verabreichung zu verwenden. Während die Verabreichung durch Injektion für eine kurzzeitige Therapie annehmbar ist, bringt die Verabreichung durch Injektion an Patienten, die eine Langzeit-Calcitonintherapie benötigen, ernsthafte Probleme mit sich. Es kommt dem Patienten nicht nur teuer, Ärzte über längere Zeiträume die Verabreichung durchführen zu lassen, sondern es ist auch schmerzhaft und unangenehm. Calcitonin kann auch nicht oral an Patienten verabreicht werden, da die orale Verabreichung zu einem Abbau des Calcitonins führt.
- In jüngster Zeit wurde im Stand der Technik gefunden, daß Calcitonin auch über den intranasalen Weg verabreicht werden kann und verschiedene Zusammensetzungen für eine solche Verabreichung vorgeschlagen. Im allgemeinen liegt Calcitonin in einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vor, welcher eine wäßrige Grundlage, eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion oder eine ölige Lösungsmittelgrundlage, die zur Verwendung auf den Schleimhäuten geeignet ist, wie etwa Mineral- oder Pflanzenöle und Fettsäureester und eine oder mehrere Chemikalien, die in der Grundlage löslich sind, umfassen kann. Während Polypeptide mit geringem Molekulargewicht, wie etwa Tripeptide und Tetrapeptide, wirksam intranasal absorbiert werden, wurde gefunden, daß größere Moleküle, wie etwa Calcitonin, die Anwesenheit von Absorptionspromotoren zur Verstärkung der Absorption über die Schleimhäute erfordern. Zu diesem Zweck werden Absorptionspromotoren wie etwa chelatbildende Mittel, oberflächenaktive Mittel und dergleichen in intranasalen Formulierungen verwendet. Es stellte sich heraus, daß einige Absorptionspromotoren ungeachtet ihrer nützlichen Wirkungen die unerwünschte Eigenschaft aufwiesen, daß sie eine Reizung der Nasenschleimhaut hervorriefen.
- Später wurde auch gefunden, daß die systemische Bioverfügbarkeit von Calcitonin nicht nur durch Absorptionsfaktoren begrenzt ist, sondern auch durch das Ausmaß des Abbaus des Calcitonins zu pharmakologisch inaktiven Fragmenten durch die Wirkung von Peptidasen der Nasenschleimhaut.
- Als Ergebnis von ausführlichen Untersuchungen von verschiedenen Formulierungen von Calcitonin zur intranasalen Verabreichung haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, daß Peptidasen der Nasenschleimhaut durch die Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure inhibiert werden können, wenn diese intranasal mit Calcitonin zusammen verabreicht wird. Eine solche gemeinsame Verabreichung kann erreicht werden durch Verwenden von verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Formulierungen, die zur nasalen Anwendung geeignet sind.
- Diese Erfindung betrifft eine intranasale Formulierung, welche umfaßt: von 0,0001 % Gew./Vol. bis 15% Gew./Vol Calcitonin, wie im folgenden definiert; von 0,0005% Gew./Vol. bis 10% Gew./Vol. Δ-Aminolaevulinsäure; und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit von Calcitonin durch Inhibieren von Peptidasen der Nasenschleimhaut unter Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure in den intranasalen Formulierungen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure, um eine intranasale Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperparathyreose, idiopathischer Hypercalcämie bei Kindern, Paget Carcinom, Vitamin D Intoxikation oder osteolytischer Knochenmetastasen herzustellen, wobei diese Krankheiten durch Hypercalcämie und hohe Phosphatkonzentrationen im Blut gekennzeichnet sind. Ihre Behandlung wird bewirkt durch Herabsetzen der Serumcalcium- und Phosphatkonzentrationen im Blut durch intranasale Anwendung einer calcitoninhaltigen Zusammensetzung, um die Kontrolle dieser Krankheiten durch transepitheliale Wirkung zu bewirken.
- Der Ausdruck Calcitonin, wie er hier verwendet wird, bedeutet nicht nur Polypeptide mit einer Struktur, die einem der natürlich vorkommenden Hormone entspricht, und die auf natürliche Weise oder synthetisch produziert sein können, sondern auch Analoga davon und verwandte synthetische Peptide mit Calcitoninaktivität.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden intranasale pharmazeutische Formulierungen bereitgestellt, in denen das Peptidase-inhibierende Mittel, Δ-Aminolaevulinsäure, zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit von Calcitonin eingearbeitet ist. Die Zusammensetzung der Formulierungen werden im folgenden beschrieben.
- Calcitonin ist ein Polypeptidhormon, das bei der Kontrolle des Calciumstoffwechsels im Körper beteiligt ist. Alle bekannten natürlichen Calcitoninpeptide enthalten eine Aminosäuresequenz von 32 Aminosäuren, von denen die sieben am aminoterminalen Ende der Peptidkette in einer ringförmigen Konfiguration durch eine Schwefel- oder Kohlenstoffbrücke gehalten werden und der Rest am Carboxylende besteht aus Prolinamid. Die natürlichen Calcitonine schließen die Lachs-, Aal-, Rinder-, Schweine-, Schaf-, Ratten- und menschlichen Calcitonine ein. Die genaue Struktur innerhalb der Peptidkette des Hormons variiert unter verschiedenen Arten und während die Hormone, und ihre Derivate und Analoga, die in verschiedenen Arten gefunden werden, für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung von Interesse sind, besteht für Lachscalcitonin ein besonderes Interesse im Hinblick auf seinen relativ hydrophoben Charakter und seine Stabilität. Lachscalcitonin hat die folgenden Formel:
- In den US-Patenten Nrn. 3,926,938, 4,062,815, 3,929,758, 4,033,940, 4,336,187, 4,388,235, 4,391,747 und 4,401,593 ist die verbesserte Synthese der Calcitonine einschließlich des oben erwähnten Lachscalcitonins, beschrieben.
- Mensch- liche, Lachs- und Schweinecalcitonine sind zur therapeutischen Verwendung seit mehreren Jahren verfügbar. Zum Beispiel wird synthetisches Lachscalcitonin von Armour Pharmaceutical Co. unter dem Markennamen CALCIMAR in einer sterilen, lyophilisierten Form vermarktet, die zur subkutanen oder intravaskulären Injektion zur Behandlung von Knochenerkrankungen wieder aufgelöst werden kann.
- Die Höhe der hypocalcemischen Aktivität von Calcitoninen variiert von Art zu Art. Lachs- und Hühnercalcitonin haben eine Aktivität von etwa 4000 bis 6000 MCR (Medical Research Council) Einheiten/mg Peptid; Aalcalcitonin etwa 2000 bis 4000 MRC Einheiten/mg Peptid; Ratten 400 MRC Einheiten/mg; während Rind, Schaf, Schwein und Mensch etwa 100 bis 200 MRC Einheiten/mg Peptid aufweisen.
- Von der vorliegenden Erfindung verwendetes Calcitonin kann von Armour Pharmaceutical Co., aus natürlichen Quellen oder durch in der Technik bekannte synthetische Wege erhalten werden. Die Synthese kann durch klassische Peptidsynthese ebenso wie durch Festphasensynthese ausgeführt werden.
- Zusätzlich zu den oben beschriebenen Calcitoninen umfaßt die vorliegende Erfindung synthetische Calcitoninpeptide mit einer biologischen Aktivität der gleichen Art, wie die der oben beschriebenen. Solche synthetischen Calcitonine werden zusammen mit Herstellungsverfahren davon in den folgenden US-Patenten beschrieben:
- 4,388,235 4,604,238
- 4,391,747 4,605,514
- 4,397,780 4,605,515
- 4,401,593 4,606,856
- 4,414,149 4,622,386
- 4,444,681 4,622,387
- 4,451,395 4,622,388
- 4,469,636 4,632,978
- 4,497,731 4,639,509
- 4,497,732 4,639,510
- 4,528,132 4,639,511
- 4,537,716 4,650,854
- 4,597,900 4,659,804
- 4,604,236 4,732,969
- 4,604,237 4,746,728
- Synthetische Calcitoninanaloga, die in diesen Patenten offenbart werden, sind hierin durch Bezugnahme eingebaut, so als ob sie vollständig hier dargelegt wären. Diese Liste ist für die Analoga, die in der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, repräsentativ.
- Gemäß dem vorhergehenden stellen die folgenden Calcitoninanaloga spezifische aktive Bestandteile dar, die in den verschiedenen intranasalen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden:
- 1. Des-Asparagin-3-Calcitonine mit den Strukturen
- 2. [16-Alanin]-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 3. Des-²-Glycin &sup8;-Des ²²-Calcitonine mit den Strukturen:
- 4. Des-13-Serin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 5. Des-21-Threonin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 6. [Gly², Ser³, Gly&sup8;, des-Tyr²²]-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 7. Des-4-Leucin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 8. Calcitonin-(1-23)-Peptidamide mit den folgenden Strukturen:
- worin R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist und R&sub2; S-n-Alkyl oder H ist, wobei R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist, wenn R&sub2; H ist und R&sub2; S-n-Alkyl oder H ist, wenn R&sub1; H ist.
- 9. [Des-1-Amino,8-Glycin]-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 10. [1,7-Di-Alanin)-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 11. 8-Methionin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 12. Des-2-Serin, 3-Asparagin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 13. G-Serin, Des-19-Leucin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 14. [16,19-Di-Alanin]-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 15. (1-S-Acetamidomethyl-Cystein, 7-Alanin)-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 16. Des-19-Leucin-Calcitoninanaloga mit den folgenden Strukturen:
- 17. (Bis-1,7-S-Acetamidomethyl-L-Cystein)-Lachscalcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 18. 8-Glycin, Des-19-Leucin-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 19. Des-Leu¹&sup6;-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 20. Leucin ²²-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 21. Glycin - 8-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 22. Glycin&sup8;-D-Arginin²&sup4;-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 23. L-Tyrosin²¹-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 24. D-Arginin²&sup4;-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- 25. Amidanaloga von Calcitonin mit den folgenden Strukturen:
- worin Y N(a) Decanoyl und X N(e) Decanoyl ist.
- 26. [N-alpha-X, 1,7-Di-Alanin, Des-19-Leucin]-Calcitonine mit den folgenden Strukturen:
- (a) [N-alpha-X, 1,7-Di-Alanin (8-Y) Des-19-Leucin]- Calcitonine, worin
- X H, eine freie Amino- oder Acylaminogruppe, worin Acyl abgeleitet ist von einer Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, L-Milchsäure oder ein Halbamid von Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Adipinsäure ist und
- Y L-Valin, Glycin, L-Methionin, L-Alanin, L-Leucin oder L-Isoleucin ist; und
- (b) [N-alpha-X, 1,7-Di-Alanin, Des-19-Leucin]-Calcitonine, worin
- X eine Acylgruppe ist, die von einer Carbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
- 27. 1,7-Di-Alanin, 8-Glycin, Des-19-Leucin-Calcitonin mit der folgenden Struktur:
- 28. Nα-Propionyl, 1,7-Di-Alanin, Des-19-Leucin-Calcitonin mit der folgenden Struktur:
- 29. Weitere Ausführungsform:
- worin R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist und R&sub2; S-n-Alkyl oder H ist, wobei R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist, wenn R&sub2; H ist und R&sub2; S-n-Alkyl oder H ist, wenn R&sub1; H ist.
- Die Verstärkung der intranasalen Zufuhr von Calcitonin wird durch die Anwesenheit von Δ-Aminolaevulinsäure in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung bewirkt.
- Δ-Aminolaevulinsäure mit der Formel:
- H&sub2;N-CH&sub2;-C(O)-CH&sub2;-CH&sub2;-CO&sub2;H,
- kommt natürlicherweise im Körper vor, wobei sie von der Kondensation von Glycin mit Succinyl-SCoA herrührt.
- Sie ist bekannt als Vorläufer von den Vitaminen B&sub1;&sub2;, Häm und Chlorophyll. Ihr Herstellungsverfahren ist bekannt, z.B. US-Patent Nr. 3,846,490.
- Die biologisch/pharmakologisch aktiven Calcitonine, wie vorstehend definiert, und Δ-Aminolaevulinsäure werden mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern formuliert, was zu einer Zusammensetzung führt, die zur Verabreichung des Calcitonins über die Nasenschleimhäute als Spray, Nasentropfen oder Aerosol geeignet ist.
- Die Verdünnungsmittelgrundlage oder der Träger, der gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann nicht-wäßrig oder wäßrig sein. Im ersteren Fall ist die Gruppe der Verdünnungsmittel die physiologisch akzeptablen polaren Lösungsmittel. Bevorzugte Verbindungen dieser Art sind diejenigen, mit denen es möglich ist, eine Lösung einer angemessenen Konzentration von gelöstem Calcitonin herzustellen. Beispiele für diese Mittel sind pflanzliche und Mineralöle. Wenn gewünscht, können solche nicht-wäßrige Medien mit Wasser vermischt werden, um das Verdünnungsmittel der Präparation zu bilden. Jedoch ist das Maß der physiologischen Verträglichkeit der nicht-wäßrigen Verdünnungsmittel im allgemeinen geringer als das von wäßrigen Medien und das bevorzugte Verdünnungsmittel ist deshalb Wasser ohne Zugabe von organischen Lösungsmitteln.
- Vorzugsweise wird die Substanz Calcitonin in Wasser oder einer pharmazeutisch akzeptablen Aerosolzusammensetzung formuliert. Nasenspraylösungen sind besonders bevorzugt mit Wasser oder in Puffer bei einem pH zwischen etwa 3,0 bis 8,0 unter Verwendung eines pharmazeutisch akzeptablen Puffersystems. Das Puffersystem der vorliegenden Erfindung enthält vorzugsweise einen Natrium- oder Kaliumphosphat/Phosphorsäurepuffer oder einen Natrium- oder Kaliumacetat/Essigsäurepuffer oder einen Natrium- oder Kaliumcitrat/Citronensäurepuffer im Bereich von 0,01 M bis 0,5 M und vorzugsweise im Bereich von 0,05 M bis 0,2 M. Es wurde gefunden, daß diese Konzentration wirksam dem gelösten Calcitonin in der Verdünnungsmittelgrundlage oder in dem Träger Stabilität verleiht.
- Die Präparationen der vorliegenden Erfindung können auch andere Additive wie etwa Antioxidationsmittel, Stabilisatoren, Tonuseinstellmittel (tonicity adjuster), viskositätserhöhende und Konservierungsmittel enthalten. Die Konzentration dieser Additive kann entsprechend dem speziellen verwendeten Additiv und dem gewünschten Ergebnis variieren. Im allgemeinen sind die Konzentrationen von diesen Additiven im folgenden Bereich: Additive Antioxidationsmittel Stabilisatoren Tonuseinstellmittel viskositätserhöhende Mittel Konservierungsmittel
- Das folgende dient als Erläuterung für zwei Additive, die im allgemeinen in pharmazeutischen Präparationen für ähnliche Zwecke verwendet werden. Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid Dinatriumethylendiamintetraacetat Thimerosal Chlorbutanol Methyl und/oder Propylparaben Phenethylalkohol Cyclohexedin Viskositätsmittel Methylzellulose Hydroxyethylzellulose Hydroxypropylzellulose Polyvinylpyrrolidon
- Aerosolformulierungen und Nasentropfen werden nach bekannten Verfahren und Zusammensetzungsprofilen, die in der Technik üblich sind, hergestellt.
- Bei der Herstellung der Formulierungen der vorliegenden Erfindung kann Calcitonin in dem Träger oder Verdünnungsmittel aufgelöst werden, wonach die zusätzlichen Bestandteile gemäß üblichen Formulierungsverfahren, die in der pharmazeutischen Industrie bekannt sind, zugegeben werden.
- Beispiele für typische intranasale Formulierungen werden unten angegeben. Beispiel 1 Calcitonin¹ Δ-Aminolaevulinsäure Gelatine gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 2 Calcitonin¹ Δ-Aminolaevulinsäure Gelatine gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 3 Calcitonin¹ Δ-Aminolaevulinsäure Natriumacetat .3H&sub2;O Essigsäure gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 4 Calcitonin¹ Δ-Aminolaevulinsäure Natriumacetat .3H&sub2;O Essigsäure gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 5 Calcitonin¹ Δ-Aminolaevulinsäure Natriumacetat .3H&sub2;O Essigsäure gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 6 Calcitonin² Δ-Aminolaevulinsäure Natriumcitrat Citronensäure gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 7 Calcitonin³ Δ-Aminolaevulinsäure Natriumphosphat Citronensäure Thimerosal gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 8 Calcitonin&sup4; Δ-Aminolaevulinsäure Natriumacetat .3H&sub2;O Essigsäure Benzalkoniumchlorid Dinatriumethylendiamintetraacetat gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 9 Calcitonin&sup5; Δ-Aminolaevulinsäure Natriumacetat .3H&sub2;O Essigsäure Chlorbutanol Phenethylalkohol gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 10 Calcitonin&sup6; Δ-Aminolaevulinsäure Natriumphosphat Citronensäure Thimerosal gereinigtes Wasser q.s. Beispiel 11 Menge pro 1 ml Calcitonin&sup7; Δ-Aminolaevulinsäure Benzalkoniumchloridnatrium, N.F., 50% Natriumacetat Essigsäure Salzsäure, ACS Natriumhydroxid, ACS Wasser zur Injektion, USP falls benötigt um den pH auf 4,0 einzustellen q.s. auf 1 ml Beispiel 12 Menge pro 1 ml Calcitonin&sup7; Δ-Aminolaevulinsäure Benzalkoniumchloridlösung, N.F., 50% Natriumacetat Essigsäure Salzsäure, ACS Natriumhydroxid, ACS Wasser zur Injektion, USP falls benötigt um den pH auf 4,0 einzustellen q.s. auf 1 ml Beispiel 13 Menge pro 1 ml Calcitonin&sup8; Δ-Aminolaevulinsäure Benzalkoniumchloridnatrium, N.F., 50% Dinatrium-EDTA, USP Citronensäuremonohydrat, USP Natriumcitratdihydrat, USP Salzsäure, ACS Natriumhydroxid, ACS Wasser zur Injektion, USP falls benötigt um den pH auf 4,0 einzustellen q.s. auf 1 ml Beispiel 14 Menge Pro 1 ml Calcitonin&sup8; Δ-Aminolaevulinsäure Benzalkoniumchloridlösung, N.F., 50% Dinatrium-EDTA, USP Citronensäuremonohydrat, USP Natriumcitratdihydrat, USP Salzsäure, ACS Natriumhydroxid, ACS Wasser zur Injektion, USP falls benötigt um den pH auf 4,0 einzustellen q.s. auf 1 ml
- Die in den obigen Formulierungen verwendete Gelatine ist eine tierische Hydrolipid-Standardgelatine, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt und routinemäßig als Verdünnungsmittel für Peptide verwendet wird.
- ¹ Synthetisches Lachscalcitonin mit einer Aktivität von 4000 MRC (Medical Research Council)-Einheiten.
- ² Des-Asparagin-3-Calcitonin; 4300 MRC Einheiten/mg; USP 4,391,747.
- ³ IA-endo-Glycin-Calcitonin; 4650 IE/mg; USP 4,497,732.
- &sup4; 16-Alanin-Calcitonin; 6200 IE/mg; USP 4,528,132.
- &sup5; Glycin&sup8;-D-Arginin²&sup4;-Calcitonin; 3500 IE/mg; USP 4,414,149.
- &sup6; D-Arginin²&sup4;-Calcitonin; 5000 IE/mg; USP 4,469,632.
- &sup7; 1,7-Di-Alanin, 8-Glycin, Des-19-Leucin-Calcitonin.
- &sup8; Nα-Propionyl, 1,7-Di-Alanin, Des-19-Leucin-Calcitonin.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß Calcitonin intranasal aus einem Träger verabreicht werden kann, der Δ-Aminolaevulinsäure als Peptidaseinhibitor enthält, was zu erheblich besseren Ergebnissen führt als denjenigen, die bei der Verabreichung von Calcitonin ohne Δ-Aminolaevulinsäure erhalten werden. Die folgende Studie erläutert die Bioverfügbarkeit von Calcitonin aus den Formulierungen der vorliegenden Erfindung.
- Die Testformulierungen enthielten Lachscalcitonin (von Armour Pharmaceutical Co., Fort Washington, PA) in Mengen von 1,5 Einheiten/100 ul, was eine Dosis von 5 Einheiten/kg ergab, wenn die Tieren verabreichte Volumendosis 50 ul/150 g Körpergewicht betrug. Die Formulierungen wurden in 0,2M Acetatpuffer bei pH 4,1 hergestellt und enthielten auch Δ-Aminolaevulinsäure in Konzentrationen von 1 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml.
- Die Kontrollformulierungen waren die gleichen wie die Testformulierungen, aber hatten keine Δ-Aminolaevulinsäure.
- Männliche Spraque-Dawley-Ratten (Charles River CD-Stamm) die zum Zeitpunkt der Verabreichung ungefähr 150 g wogen, wurden von Charles River Breeding Laboratories (Wilmington, MA) erhalten. Die Ratten wurden vor der Verwendung über Nacht fasten gelassen, und Wasser wurde ad libitum gegeben.
- Die Ratten wurden durch eine intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhetisiert. Eine Kanüle wurde in eine äußere Jugularvene eingeführt, um eine periodische Blutprobenentnahme zu erleichtern. Vor der Verabreichung wurden die Gaumennasenöffnungen mit einem Klebemittel (Krazy Glue, Krazy Glue Inc., Itasca, IL) verschlossen. Während des Experiments waren die Tiere mit Klebebändern in Rückenlage auf einem Seziertisch immobilisiert.
- Den Ratten wurde dann eine intranasale Dosis von SCT (5 Einheiten/kg, 50 ul/150 g) mit oder ohne der gleichzeitigen Verabreichung von Δ-Aminolaevulinsäure verabreicht. Die Dosierung wurde durch die Verwendung einer Mikrospritze (Hamilton Co., Reno, Nevada) erleichtert und die zu verabreichende Lösung wurde tropfenweise in die Nase eingebracht.
- Ein Volumen von 0,7 ml Blut wurde über die Jugularkanüle bei 0 Std. und bei 1,0, 2,0, 3,0 und 4,0 Std. nach der Verabreichung entnommen. Die Proben wurden auf Serumcalcium gemäß einem automatisierten Alizarinverfahren getestet, wie es von C.S. Fring et al., Clin. Chem., 16, 816 (1970) beschrieben ist.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle I gezeigt. Tabelle I Wirkung der gleichzeitigen Verabreichung von Δ-Aminolaevulinsäure mit einer intranasalen Dosis von SCT (5 Einheiten/kg) auf die Verstärkung von Hypercalcämie in Ratten. Konzentration der Δ-Aminolaevulinsäure Maximale Hypocalcämie ± Standardabweichung (%) Kontrolle 1) Anzahl der Tiere 2) Zeitpunkt des Auftretens der maximalen Hypocalcämie.
Claims (19)
1. Intranasale Zusammensetzung, die von 0,0001 % Gew./Vol.
bis 15 % Gew./Vol. eines Polypeptids mit Calcitoninaktivität,
von 0,0005 % Gew./Vol. bis 10% Gew./Vol. Δ-Aminolaevulinsäure
und einen pharmzeutisch akzeptablen Träger enthält.
2. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die
Zusammensetzung von 0,0025 % Gew./Vol bis 10 % Gew./Vol. eines
Polypeptids mit Calcitoninaktivität, von 0,0025 % Gew./Vol.
bis 10 % Gew./Vol. Δ-Aminolaevulinsäure und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
3. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid Lachscalcitonin oder eine analoge
Verbindung davon ist.
4. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid aus Aal-, Rinder-, Schweine-,
Schaf-, Ratten-, Hühner- oder menschlichen Calcitoninen
ausgewählt ist.
5. Intranasale Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1
bis 4, worin das Polypeptid eine Wirksamkeit von 100 bis
10000 I.E. pro mg Polypeptid hat.
6. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid [N-alpha-X, 1,7-Di-Alanin (8-Y)
Des-19-Leucin]calcitonin ist, worin X H, eine freie
Amino- oder Acylaminogruppe, worin Acyl abgeleitet ist
von einer Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
L-Milchsäure oder ein Halbamid von Malonsäure,
Bernsteinsäure, Glutarsäure oder Adipinsäure ist und Y L-Valin,
Glycin, L-Methonin, L-Alanin, L-Leucin oder L-Isoleucin
ist.
7. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid [N-alpha-X, 1,7-Di-Alanin,
Des-19-Leucin]calcitonin ist, worin X eine Acylgruppe
ist, die von einer Carbonsäure mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
8. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
9. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
10. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
11. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist; worin R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist und R&sub2; S-n-Alkyl
oder H ist, wobei R&sub1; S-n-Alkyl, Cys oder H ist, wenn R&sub2; H
ist und R&sub2; S-n-Alkyl oder H ist, wenn R&sub1; H ist.
12. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
13. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
14. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist, worin Y N(a) Decanoyl und X N(e) Decanoyl ist.
15. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
16. Intranasale Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2,
worin das Polypeptid
ist.
17. Verfahren zur Verstärkung der Bioverfügbarkeit eines
Polypeptids mit Calcitoninaktivität, das das Zufügen von
0,0005 % Gew.-Vol. bis 10 % Gew./Vol. Δ-Aminolaevulinsäure zu
einer Zusammensetzung, umfassend 0,0001 % Gew./Vol. bis 15 %
Gew./Vol. eines Polypeptids mit Calcitoninaktivität und einen
pharmazeutisch akzeptablen Träger, umfaßt.
18. Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure, um eine intranasale
Zusammensetzung herzustellen, die von 0,0001 % Gew./Vol. bis
15 % Gew./Vol. eines Polypeptids mit Calcitoninaktivität, von
0,0005 % Gew./Vol. bis 10 % Gew./Vol. Δ-Aminolaevulinsäure
und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
19. Verwendung von Δ-Aminolaevulinsäure, um eine
intranasale Zusammensetzung zur Behandlung von Hyperathyreose,
idiopathischer Hypercalcämie bei Kindern, Paget Carcinom,
Vitamin D Intoxikation oder osteolytischer
Knochenmetastasen herzustellen, wobei diese Krankheiten durch
Hypercalcämie und hohe Phosphatkonzentrationen im Blut
gekennzeichnet sind und die intranasale Zusammensetzung
wie in einem der Ansprüche 1 bis 16 definiert ist.
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| MY102411A (en) * | 1986-12-23 | 1992-06-17 | Ciba Geigy Ag | Nasal solutions |
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