FI70208C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-acetyl-para-aminofenyl-n'-acetyl aminotioalkansyraesterderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-acetyl-para-aminofenyl-n'-acetyl aminotioalkansyraesterderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70208C FI70208C FI781610A FI781610A FI70208C FI 70208 C FI70208 C FI 70208C FI 781610 A FI781610 A FI 781610A FI 781610 A FI781610 A FI 781610A FI 70208 C FI70208 C FI 70208C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetyl
- para
- napa
- compound
- aminophenyl
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 224
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- GRDMQWRBLJZFML-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) sulfite Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OS(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GRDMQWRBLJZFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 50
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 27
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 27
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 19
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 12
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- -1 sulfhydryl compound Chemical class 0.000 description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 4
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 4
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 2
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 2
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000499 nonhepatotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- IUOAGMMAQBPUHE-IENPIDJESA-N (2r)-2-acetamido-3-(oxan-2-ylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC1CCCCO1 IUOAGMMAQBPUHE-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- RYGLCORNOFFGTB-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-acetamido-3-methylsulfanylpropanoic acid Chemical compound CSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O RYGLCORNOFFGTB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009133 Arylsulfatases Human genes 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101100285402 Danio rerio eng1a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000237369 Helix pomatia Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DVPRQNKJGQEICH-JTQLQIEISA-N S-(5-acetamido-2-hydroxyphenyl)-N-acetyl-L-cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1O DVPRQNKJGQEICH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical class C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L cysteinate(2-) Chemical compound [S-]CC(N)C([O-])=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099459 n-acetylmethionine Drugs 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
IvSFH ΓΒ1 m KUULUTUSJULKAISU 7Π9ηο
·&$$$ B '11) UTLÄGGNINGSSKRIFT /UZUO
C W '0 V-- (51) Kv.lkt/Int.CI.* c 07 C 149/243 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 78 1 61 0 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 22.05· 78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 22.05.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 27.11 -78
Patentti- ja rekisterihallitus . Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 28.02.86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 26.05-77 Eng 1 anti-England(GB) 22218/77 (71) Sterwin AG, Zeughausgasse 9, 6300 Zug, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) George Margetts, Billinghurst, Sussex,
Roderic Stafford Andrews, Newcastle-upon-Tyne, Northumberland,
Englanti-England(GB),
Jean Legros, Dijon, Ranska-Frankrike(FR) (74) Oy Koi ster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-asetyyli-para--ami nofenyy1i-N 1-asetyy1i-aminot ioa1kaan ihappoester i johdanna i Sten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt användbara N-acety1-para-ami nofeny1-N 1-acetylaminot ioalkansyraestender i vat
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten, D- tai L- N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-aminotioalkaanihappoesterijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on CH,-C0-NH-/·' N\ -0-C0-CH-(CHo) -S-X (I) 3 \ / t 2 n
NH-CO-CH
O
jossa n on 1 tai 2 ja X on vety tai metyyli.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on analgeettinen vaikutus .
Analgeettisen vaikutuksen osalta uudet yhdisteet muistut tavat N-asetyyli-para-aminofenolia, mutta niillä ei ole juuri lain- 2 70208 kaan maksamyrkkyvaikutuksia, jota tavallisesti esiintyy otettaessa liiallisena annoksena N-asetyyli-para-aminofenolia.
Yhdistettä N-asetyyli-para-aminofenoli käytetään nykyisin laajalti analgeettisena lääkkeenä. Lääkkeen myrkkyominaisuuksiin liiallisena annoksena otettuna on kuitenkin kiinnitetty paljon huomiota. Lääkkeen helppo saatavuus on johtanut sen lisääntyneeseen käyttöön itsemurhatarkoituksessa. Pääasiallinen elin, johon liiallinen N-asetyyli-para-aminofenoli-annos vaikuttaa, on maksa. Vaikkakaan liiallinen annos ei ole kohtalokas, se voi aiheuttaa vakavia maksavaurioita.
N-asetyyli-para-aminofenolin aiheuttaman maksavaurion arvellaan olevan yhteydessä lääkkeen aineenvaihduntaan muuttaen sen kemiallisesti erittäin reaktiokykyiseksi johdannaiseksi, joka sitoutuu kovalenssisidoksin maksan soluproteiineihin annettaessa lääkettä liiallisena annoksena, kun sen sijaan ei-maksamyrkky-annoksin N-asetyyli-para-aminofenoli aiheuttaa vain vähäistä ko-valenssisidosten muodostumista tai ei aiheuta sitä lainkaan. Vaikka myrkyllisen aineenvaihdunnan tuotteen tarkkaa luonnetta ei tunneta, sen arvellaan olevan N-asetyy1i-para-aminofenolin kysteiini-ja merkaptuurihappo-konjugaattien prekursori, koska näiden konju-gaattien erittyminen lisääntyy merkittävästi annoksen ollessa liiallinen.
N-asetyyli-para-aminofenolin kysteiini- ja merkaptuurihappo-konjugaatteja muodostuu isäntämolekyylin aktivoituessa kemiallisesti pysymättömäksi väliyhdisteeksi, joka tavallisesti muodostaa heti kompleksin maksasolussa olevan pelkistyneen glutationin kanssa. Liiallisen annoksen yhteydessä N-asetyyli-para-aminofenolin aktivoituminen tapahtuu kuitenkin nopeammin kuin maksan pelkistynyttä glutationia voi syntesoitua, ja glutationin määrän vähentyessä jotkin reaktiokykyiset aineenvaihduntatuotteet liittyvät niiden sijasta maksasoluproteiineihin. Maksasoluproteiineihin kovalenssisidoksin sitoutuneiden kemiallisesti pysymättömien väliyhdisteiden määrä on korrelaatiosuhteessa aiheutuneen maksavaurion vakavuusastee-seen.
Liiallisen annoksen aiheuttamassa tilanteessa loogillisena vasta-aineena näyttäisi sen vuoksi olevan glutationi itse, mutta, tl 3 70208 ulkoisesti annettuna, glutationi ei tunkeudu soluihin, ja on sen vuoksi tehoton ellei sitä anneta erittäin suurin annoksin. Tästä johtuen liika-annos-tapauksia käsitellään tavallisesti glutationin korvikkeilla - sulfhydryyliyhdistelllä - esim. kysteamiinilla tai dimerkaprolilla. On otaksuttu, että kysteamiini voi ehkäistä N-asetyyli-para-aminofenolin hapettumisen myrkylliseksi aineenvaihduntatuotteeksi .
On olemassa myös vähemmän ilmeinen tapa käsitellä samaa ongelmaa. N-asetyyli-para-aminofenoli -yliannostuksen aiheuttaessa glutationin loppuun kulumisen, on huomattava, että glutatio-nin synteesi jatkuu edelleen - joten glutationin prekursorin avulla, pitäisi olla mahdollista edistää glutationin syntesoitumista ja vähentää täten nopeutta, jolla glutationin määrä alenee, ja estää näin glutationin määrän putoaminen sille alhaiselle tasolle, jonka vallitessa aktiivinen N-asetyyli-para-aminofenoli aineenvaihduntatuote alkaa vaikuttaa maksasoluproteiineihin. Tällöinkin on sen vuoksi tarkoituksenmukaista käsitellä N-asetyyll-para-aminofenoli -yliannostustapauksiä glutationin prekursorilla, esim. metioniinilla tai kysteiinillä.
Nämä tavanomaiset N-asetyyli-para-aminofenoli -yliannostus-tapausten hoitomenetelmät ovat kuitenkin usein tehottomia johtuen ajasta, joka kuluu N-asetyyli-para-aminofenoli -yliannostuksen nauttimisesta siihen hetkeen, jolloin glutationi-korvike tai glu-tationi-prekursori saapuu maksasoluihin.
Tämä keksintö perustuu osittain havaintoon, että yhdistämällä glutationi-prekursori kemiallisesti N-asetyyli-para-aminofe-nolin kanssa, pitäisi olla mahdollista pienentää minimiin maksan vaurioitumisvaara yliannostustilanteessa, sillä N-asetyyli-para-aminofenoli -yliannostuksen nauttimisen tulisi silloin itse asiassa taata, että glutationi-prekursorissa tarvittavat sulf-hydryyliryhm . ovat samanaikaisesti läsnä maksassa edistämässä glutationivarastojen täydentymistä.
Niin tärkeä kuin tämä seikka onkin, se ei ole tämän keksinnön ainoana etuna. On myös havaittu, että N-asetyyli-para-aminofeno-Iin ja glutationi-prekursorin kemiallisella yhdistelmällä on erittäin hyvä maku, päinvastoin kuin N-asetyyli-para-aminofenolilla, jolla on kitkerä naku ja jolla lisäksi on voimakas tuoksu.
4 70208
Kaavan mukaiset yhdisteet ovat, kuten edellä on todettu, uusia yhdisteitä. Tässä yhteydessä todettakoon, että julkaisussa Biochem. Soo. Trans. 1975, (5), s. 687-688 esitetty artikkeli on indeksoitu julkaisuun Chem. Abstr. voi. 84 (1976) : 53725f tavalla, joka antaa ymmärtää, että ko. artikkelissa olisi viitattu N-asetyyli-L-kyste-iinin (4-asetyyliamino)fenyyliesteriin. Artikkelissa viitataan kuitenkin vain parasetamolin merkapturaattiin ja julkaisussa Chem. Abstr. käytetty nomenklatuuri on itse asiassa virheellinen. Kyseessä oleva yhdiste ei siis ole kaavan (I) mukainen. Nyt kuvattujen N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-amino-tioalkaanihappoeste-rijohdannaisten kaava on CH3-CO-NH-^ \ 0-C0-CH-(CH2)n-S-X (I) ^=/ NH-CO-CH3 Näissä yhdisteissä kysteiiniosa on liittynyt esterisidoksen kautta bentseenirenkaan para-asemassa olevaan hydroksyyliryhmään.
Kun n on 1 ja X on vety, yhdisteen kaavan on ch3-co-nh / \ o-co-ch-ch2-s-h \==/ NH-C0-CH3 ja sen nimi on N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-kystein-aatti. Tämän yhdisteen ja em. artikkelista tunnetun yhdisteen (so. asetaminofeenin merkapturaatti, josta joskus myös käytetään nimitystä N-asetyyli-para-aminofenolin N'-asetyylikysteinaatti) nimien samankaltaisuudesta huolimatta mainitut kaksi yhdistettä eroavat rakenteeltaan huomattavasti toisistaan.
Edellä mainitussa julkaisussa käsiteltyjä parasetamolin meta-boliitteja on tarkasteltu julkaisuissa J. Int. Med. Res. (1976) Supplement (4), s. 34-39 (I) ja J. Int.Med. Res. (1976) A Supplement (4), s. 40-45 (II). Relevantti parasetamolimetaboliitti ilmenee julkaisusta I (s. 37, kuva 3) ja sen yleinen kaavan on NH-CO-CH- i 3
—W-S-CH2-CH-COOH
NH-CO-CH, 6h 5 70208
Kyseessä olevan metaboliiitin para-asemassa ei siis ole esterisidosta. Lisäksi on myöhemmin käynyt ilmi, että metabolii-tin täsmällinen rakenne on seuraava (s. 38, kuva 5):
NH-CO-CH
is 3
'1 S-CH -CH-COOH NH-CO-CH
i
OH
Näin ollen julkaisussa Biochem. Soc. Trans mainitussa metaboliitissa ei ole esterisidosta 4-asemassa, vaan siinä on rikkisidos 3-asemassa. Kaavan I mukaiset yhdisteet eroavat siis rakenteeltaan selvästi mainitusta tunnetusta yhdisteestä.
Kaavan I mukaisissa N-asetyyli-para-aminofenyyli-N’-asetyyli-amino-tioalkaanihappoesterijohdannaisissa on ainakin yksi asymmetrinen hiiliatomi, ja sen vuoksi ne esiintyvät yksittäisinä optisesti aktiivisina D- ja L-isomeereina, samoin kuin D- ja L-iso-meerien seoksina. Koska L-aminohappoja esiintyy luonnostaan kehossa, kaavan I mukaiset L-isomeerit, kuten N-asetyyli-para-aminofenyyli-N '-asetyyli-L-k ysteiini ja N-asetyyli-para-aminofenyyli-N * -asetyyli-L-metionaatti ovat edullisia.
Kaavan I mukaisia N-asetyyli-para-aminofenyyli-N *-asetyyli-amino-tioalkaanihappoesterijohdannaisia voidaan valmistaa siten , että fenolijohdannainen, jonka kaava on ,/ V . // \ » / v CH„C0NH~\ >— OH tai 0„N- -(' )- 0S0— v N)—NO.
3 V / v_/ 3
XI XII
saatetaan reagoimaan N-asetyyli-amino-tioalkaanihapon kanssa, jonka kaava on . nh-co-ch3
X ' -S- (CH0 ) -CH ·. IV
2 n
C00H
jossa n on 1 tai 2 ja X* on vety, suojaryhmä tai metyyli, tai sen seka-anhydridin kanssa, jonka kaava on
-- -· TT
6 -nh-co-ch3 70 2 0 8
X'—S-(CH0) -CH O II
2 n \ „ \ C0-0-Q/Ö7 -Ay1 m jossa n ja X' tarkoittavat samaa kuin edellä, m on 0 tai 1, Q on hiiliatomi tai sulfinyyliryhmä ja Ayl on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 6-20 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä tai 7-20 hiiliatomia sisältävä aralkyyliryhmä, minkä jälkeen mahdollinen nitroryhmä saadussa yhdisteessä pelkistetään amino-ryhmäksi, joka asetyloidaan, ja mahdollinen suojaryhmä X' poistetaan .
Seka-anhydridin II ja N-asetyyli-para-aminofenolin XI välinen reaktio suoritetaan edullisesti kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa emäksen, kuten tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia seka-anhydri-dejä voidaan valmistaa edullisesti antamalla N’-asetyyli-amino-tioalkaanihapon tai sen suojatun johdannaisen, jonka kaava on nh-co-ch3 X'-S-(CH„) -CH (IV) 2 n
'CO.OH
jossa n ja X’ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolan reagoida reaktiokykyisen orgaanisen kloridin kanssa, jonka kaava on 0
Ay1-/0/ -Q-Cl (V) J m jossa Ayl, Q ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan haluttua vastaavaa yleiskaavan II mukaista seka-anhydridiä.
Edellä olevan yleiskaavan V mukainen reaktiokykyinen orgaaninen kloridi voi olla esimerkiksi alkyyli-, aralkyyli-, aryyli-tai alkaryyliklooriformiaatti, jonka kaava on 0
Ayl.0-C-C1 (Va) 7 70208 tai steerisesti estynyt alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai alkaryylihappokloridi, jonka kaava on 0
Ayl-C-Cl CVb) tai alkyyli-, aralkyyli-, aryyli- tai alkaryylisulfonyylikloridi, jonka kaava on 0 0
Ay 1-¾-Cl (Vc)
Kaavan IV mukaisen amino-tioalkaanihapon (tai sen suojatun johdannaisen) tai sen suolan ja kaavan V (tai Va, Vb tai Vc) mukaisen reaktiokykyisen kloridin välinen reaktio ("ensimmäisen vaiheen reaktio") suoritetaan mukavimmin kuivassa, inertissä ja tavallisesti orgaanisessa liuottimessa, lähinnä polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi joko substituoidussa aromaattisessa liuottimessa, kuten tolueenissa tai missä tahansa halo-genoidussa aromaattisessa hiilivedyssä, tai mieluimmin halogenoi-dussa alifaattisessa hiilivedyssä, kuten dikloorimetaanissa tai ennen kaikkea kloroformissa (trikloorimetaanissa).
Ensimmäisen vaiheen reaktio on suoritettava emäksen läsnäollessa, joka on edullisessa tapauksessa tertiäärinen amiini, ja edullisesti joko trietyyliamiini tai pyridiini.
Seka-anhydridin ja N-asetyyli-para-aminofenolin välinen reaktio ("toisen vaiheen reaktio") on edullista suorittaa samassa kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa,jossa ensimmäisen vaiheen reaktio suoritetaan, eikä emäksen läsnäolosta myöskään ole haitallista vaikutusta toisen vaiheen reaktioon. Sen vuoksi onkin toivottavaa, että sekä ensimmäisen vaiheen reaktio että toisen vaiheen reaktio suoritetaan samassa kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa eristämättä ensimmäisen vaiheen reaktiotuotetta, ja yleensä samassa reaktioastiässä.
Tapauksissa, jolloin halutaan valmistaa kaavan I mukaista N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-amino-tioalkaanihappo-esterijohdannaista, jossa X on vetyatomi, voi usein olla edullista, ja joskus todella välttämätöntä, käyttää ensimmäisen vaiheen reaktiossa lähtöaineena suojattua N'-asetyyli-amino-tioalkaani-happojohdannaista IV, jotta saataisiin suojatuksi S-H -sidos tuon reaktion ja seuraavan toisen vaiheen reaktion aikana. Tämä 8 70208 voidaan toteuttaa alalla hyvin tunnetulla ja tiedossa olevalla tavalla korvaamalla S-H -sidoksen vety suojaryhmällä, esimerkiksi dihydropyraanilla.
Valmistettaessa yleiskaavan I mukaista N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-amino-tioalkaanihappoesterij ohdannaista, jossa X on vetyatomi, kokonaismenetelmään on sen vuoksi toivottavaa sisällyttää alkuvaihe, jossa valmistetaan siinä käytettäväksi suojattua N' -asetyyli-amino-tioalkaanihappojohdannaista IV. korvaamalla kaavan IV mukaisen N'-asetyyli-amino-tioalkaanihapon, jossa X on vety, S-H -sidos suojaryhmällä ennen ensimmäisen vaiheen reaktiota reaktiokykyisen orgaanisen kloridin V kanssa, ja sisällyttää siihen myös loppuvaihe, jossa vastaavan N-asetyyli-para-fenyyli-N'-asetyyli-amino-tioalkaanihappoesterij ohdannaisen suojaryhmä korvataan vetyatomilla N-asetyyli-para-aminofenolin kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen.
Käytettävä suojaryhmä on edullisesti dihydropyraanin johdannainen .
N-asetyyli-amino-tioalkaanihapon IV ja bis-(4-nitrotenyyli)-sulfiitin XII välinen reaktio suoritetaan edullisesti liuoksessa tertiäärisen amiinin, edullisesti pyridiinin läsnäollessa. Reaktio olisi suoritettava huoneen lämpötilassa tai lähellä huoneen lämpötilaa (ei yli noin 30°C).
Saadun para-nitrofenyyli-N-asetyyli-amino-tioalkaanihap-poesterin pelkistys voidaan suorittaa parhaiten käyttämällä pelkisty saineena syntyvää vetyä, jota voidaan sopivasti saada käyttämällä rautajauhetta ja happoa, edullisesti kuumaa etikkahappoa.
Saatu para-amino-fenyyli-N-asetyyli-amino-tioalkaanihappo-esterin VII asetylointi voidaan suoriLtaa käyttämällä mitä tahansa tavanomaista asetylointiainetta, kuten etikkahappoanhydridiä.
Seuraavat kokeet, joissa esimerkkiyhdisteenä on käytetty N-asetyyli-para-aminofenyyli-N*-asetyyli-D,L-metionaattia (yhdiste A), osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole ei-toivottuja sivuvaikutuksia ja että niillä on erinomaiset analgeet-tiset ominaisuudet.
Il 9
7 Π 9 Π R
Stabilisuuden arviointi f ί. O
Jotta ensiksi voitaisiin arvioida yhdisteen A stabilisuus maha-suoli -alueella, jäljiteltyjä maha- ja suoli-nesteitä ja muita koenesteitä valmistettiin seuraavasti: Jäljitellyn mahanesteen valmistus 0,35 g natriumkloridia, 0,5 g glysiiniä ja 94 ml 1-mol. suolahappoa sekoitettiin keskenään ja sen jälkeen tilavuus säädettiin 1 000 mlrksi tislatulla vedellä. Tämän seoksen pH oli noin 1,79.
Jäljitellyn suolinesteen valmistus 6,1 g yksiemäksistä kaliumfosfaattia ja 3,9 g dinatriumvety-fosfaattia liuotettiin 1 000 ml:aan vettä. Saadun liuoksen pH oli 6,85.
Tris-puskurin valmistus 0,05-molaarista tris-puskuria valmistettiin liuottamalla 6,05 g tris-(hydroksimetyyli )-met-yliamiinia 1 000 ml:aan vettä, ja pH säädettiin arvoon 7,2 lisäämällä 0,1-molaarista HCl:a.
Heran valmistus Määrityksissä käytetty hera preparoitiin panemalla täyttä heraa suoriin putkiin, inkuboitiin tunnin ajan 37 C:ssa, ja sentri-fugoitiin sitten 10 minuutin ajan kierrosnopeuden ollessa 2 000.
Arviointimenetelmät . . . . —4
Valmistettiin standardiliuoksia, joissa oli 1x10 moolia yhdistettä A 0,01 mlrssa metanolia ja koestettiin jäijitellyissä maha- ja suolinesteissä, tri-puskurissa, johon oli lisätty sian-maksaesteraasia ja myös herassa. Kokeiltavat liuokset yhdistettiin yhden ml:n kanssa kutakin kokeiltavaa nestettä. 30°C:n lämpötilaa käytettiin analyysinäytteiden yhteydessä, joissa oli tris-puskuria lisätyn sianmaksaesteraasin kera, kun taas 37°C:n lämpötilaa käytettiin analyysinäytteiden yhteydessä, joissa oli jäljiteltyjä maha- ja suolinesteitä ja heraa. Tämän jälkeen seoksen annettiin olla paikoillaan ja pinnalla olevasta nesteestä otettiin täplät pii-dioksidi-kromatograafilevyille ja kehitettiin kloroformi/metanoli-seoksella 90:10. Seos uutettiin sitten 5 ml :11a kloroformia ja klo- 10 70208 formipitoinen seos suodatettiin faasit erottavien papereiden läpi, jotka päästivät läpi vain kloroformiliuoksen. Kloroformiliuoksesta otettiin myös täplät piidioksidi-kromatograafilevyille ja kehitettiin kloroformi/metanoli-seoksella 90:10.
Stabilisuusarvioinnin tulokset Tämän menetelmän tulokset, jota menetelmää sovellettiin kaikkien edellä mainittujen koenesteiden osalta, osoittavat, että: 1. 30°C:n sianmaksaesteraasin läsnäololla ei ollut mitään vaikutusta yhdisteen A hydrolysoitumisnopeuteen. Yhdisteen A osalta puoliintumisajaksi tris-puskurissa taltioitiin noin 475 minuuttia ; 2. 37°C:ssa ihmisen heran läsnäolo lisäsi yhdisteen A hyd-rolysoitumisnopeutta. Käyttämällä kahdelta vapaaehtoiselta otettua heraa puoliintumisajoiksi taltioitiin 140 ja 150 minuuttia. Ihmisen heran kyky hydrolysoida N-asetyyli-para-aminofenyyli-N1-ase-tyyli-D,L-metionaattia osoittaa jonkin spesifisen katalyyttisen tekijän läsnäolon, jota tekijää ei ole sianmaksaesteraasissa. Esterin hydrolysoitumis-puoliajaksi tris-puskurissa 37°C:ssa saatiin 240 minuuttia. Tämä osoittaa varsin selvästi, että lämpötilan kohoaminen 7°C:n verran lisää spontaanisen hydrolyysin nopeutta; ja 3. esterin hydrolysoituminen jäljitellyssä maha- ja suoli-nesteessä oli hyvin hidasta. Puoliintumisajoiksi tallennettiin vastaavasti 40 tuntia ja 31,5 tuntia.
Farmakologisten vaikutusten arviointi
Jotta voitaisiin demonstroida ja tutkia N-asetyyli-para-aminofenolin metabolismia ja tästä johtuvaa vaikutusta veritasoon yhdisteen A in vivo tapahtuneen annon jälkeen, verrattuna ilmiöihin, joita todetaan antamalla rinnastettavin määrin itse N-asetyy-li-para-aminofenolia, seoksena metioniinin kanssa tai ilman tätä, suoritettiin seuraavat kokeet: (A) - Herakonsentraatioiden tutkiminen hiirillä 36 Charles River COBS -hiirtä (18 urosta ja 18 naarasta), joiden kunkin paino oli 30 g, pidettiin ennen koetta ravinnotta 16 tuntia antamalla niille kuitenkin tavallisen juomavetensä. Kolme ryhmää, joissa kussakin oli kuusi urosta ja kuusi naarasta, sai- 11 70208 vat suun kautta mahaletkulla annoksen, 1 ml hiiren kehon painon 100 g kohden, 1-%:ista traganttikumisuspensiota, jossa oli vastaavasti :
Ryhmä X: 500 mg/kg N-asetyyli-para-aminofenolia
Ryhmä Y: 500 mg/kg N-asetyyli-para-aminofenolia + 500 mg/kg metioniinia
Ryhmä Z: 1 073 mg/kg yhdistettä A.
Tekemällä kurkkuun viilto kunkin ryhmän yhdestä uros- ja yhdestä naaraseläimestä, otettiin verinäyte kunakin tutkimusajankohtana, so. 1/2, 1, 2, 4 ja 24 tuntia suun kautta tapahtuneen annon jälkeen.
1/1, 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua otetut heranäytteet jaettiin kukin kolmeksi 0,1 ml:n koenäytteeksi kolmea seuraavaa määritystä varten: Määritys 1; Tämä määritys suoritettiin hapolla suoritetun hydrolysoin-nin jälkeen menetelmän sovellutuksen mukaisesti, jonka ovat esi-täneet Heirwegh ja Fevery /"Clin. Chem. , (1 967 ), 1_3, (3), 215-2197, joka mahdollistaa määrityksen suorittamisen pienellä koenäytteel-lä. Tällä menetelmällä todetaan missä tahansa muodossa oleva N-ase-tyyli-para-aminofenoli (lyhennettynä "NAPA"), kuten vapaa NAPA, konjugoitu NAPA ja yhdisteeseen A kemiallisesti sitoutunut NAPA tai mitkä tahansa metaboliitit, ja tulokset, jotka on esitetty alla olevassa taulukossa I, ilmoittavat näin ollen tällä menetelmällä määritetyn "kokonais-NAPA" -määrän.
12 70208
Taulukko I: Heran "kokonais-NAPA" ^g/ml) Charles River -hiirillä
Aika tunneissa suun kautta , + . 1/2 t. 1 t. 2 t . k t.
tapahtuneen annon jälkeen 500 mg/kg NAPA:a Koiras 217 263 250 107
Naaras 336 262 1^7 37/4
Keski- 217 263 199 241 _ arvo 500 mg/kg NAPA:a Uros 27& 236 110 /43 eno /i+ * . . Naaras ^402 128 70 36 500 mg/kg metioniinla__'
Keski- 3^40 182 90 *40 _________a rv o 1073 mg/kg yhdistettä Λ Uros 96 255 67 9/4
Naaras 110 131 70 kk
Keski- 103 193 69 69 arvo Nämä tulokset osoittavet, että yhdiste A hydrolysoituu helposti tällä menetelmällä.
Määritys 2: Tämä määritys suoritettiin uuttamalla suoraan, edeltävää hydrolysointia suorittamatta, edellä mainitun menetelmän sovellutuksen mukaisesti. Täten tämä menetelmä ilmoittaa "vapaan NAPA:n" ja tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa II.
Il 70208
Taulukko II: Heran "vapaa-NAPA" (pg/ml) Charles River -hii rillä
Aika tunneissa suun kautta λ/7. t j 1 t I 2 t k t tapahtuneen annon jälkeen ! * | „ Uros ! 127 ! 168 ! 115 ! 32 500 mg/kg NAPA:a I ;
Naaras 25^* 1 16 1 78 31
Keski- 191 | 165 1 97 32 arvo I 1 - H j ;
500 mg/kg NAPA:a Uros 215 ! 102 i kk MQC
„ ,+ .... Naaras 25^ I 30 ! MQC MQC
500 mg/kg metionunia ___j____
Keski- 215 j 66 ~ 22 a rv o ' : ί
1073 rog/kg yhdistettä A Uros 67 j 78 j MQC MQC
Naaras 66 j 7^ MQC MQC
I Keski- 67 76 _| arvo ___ (Edellä olevassa taulukossa II, MQC = arvo, joka on pienempi kuin pienin kvantitatiivisesti määritettävissä oleva konsentraatio, arvioitu 20 pg/ml).
Määritys 3: Tämä määritys suoritettiin sen jälkeen, kun oli haudottu 16 tuntia Helix Pomatia -mehun β-glukuronidaasin ja aryyli-sulfataasin läsnäollessa, ja vapautunut NAPA uutettu suoraan. Sen jälkeen suoritettiin kolorimetrinen määritys edellä mainitun menetelmän mukaisesti. Tämä menetelmä ilmaisee täten tässä mainitun "entsymaattisen \ NAPA:n", mukaan luettuina vapaa-NAPA ja NAPA, joka on pääasiallisesti konjugoitunut glukuronideihin, ja tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa lii.
“ 70208
Taulukko III: Heran "entsyymi-NAPA" (jug/ml) Charles River ^hiirillä
Aika tunneissa suun kautta tapahtuneen annon jälkeen 1/2 t. 1 t. 2 t. h t 500 mg/kg NΑΡΛ:a Uros 221 I 25k 2k1 106
Naaras 39«^ 25k ikö 36Ö
Keski- 307 25;* 19^ 237 arvo 500 mg/kg NAPA: a Uros 29k 1Q2 97 50 eno ,,+ . . ... Naaras 392 135 6k k2 OOO mg/kg metionuma _
Keski- i 3k3 16k 81 kö _ arvo i i IO73 m£/kg yhdistettä A Uros j 101 \ 2k6 67 98
Naaras '115 '115 83 50 -j“—--—i— - ---- .
Keski- 108 181 75 j 7k ______arvo _
Tulokset
Tulokset on esitetty edellä olevissa taulukoissa I-III ja ovat tulkittavissa seuraavalla tavalla:
Sellaisenaan annettu NAPA aiheuttaa heran suuren "kokonais"-tai "entsymaattisen" NAPA-konsentraation ensimmäisen puolen tunnin kuluttua suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Tämä konsentraa-tio pienenee hitaasti, mutta pysyy suurena neljä tuntiakin suun kautta tapahtuneen annon' jälkeen.
Metioniinin kanssa seoksena annettu NAPA aiheuttaa saman suuren heran "kokonais"- tai "entsymaattisen" NAPA-konsentraation puolen tunnin kuluttua annosta, mutta tämä konsentraatio pienenee nopeammin kuin annettaessa NAPA:a yksinään, mikä osoittaa, että metioniini jouduttaa NAPA:n eliminointia. Yhdiste A ei kuitenkaan
II
15 70208 anna terävää huippua, joka havaitaan puoli tuntia sen jälkeen, kun on annettu NAPA + metioniini-yhdistelmää, joskin heran "kokonais"-tai "entsymaattinen" NAPA vastaa konsentraatiota, joka saadaan aikaan NAPA + metioniini-seoksella tunnin kuluttua suun kautta tapahtuneen annon jälkeen, ja sen jälkeen heran "kokonais"- tai "entsy-maattinen" NAPA vähenee sitten saman kinetiikan mukaisesti, joka on havaittavissa käytettäessä NAPA + metioniini-seosta. Tulokset vastaavista "kokonais"- ja "entsymaattisen NAPArn" määrityksistä ovat oleellisesti samat kunkin koestetun näytteen osalta, mikä tarkoittaa, että NAPA:a todetaan hiiren herassa, jokaisen koestetun aineen osalta, pääasiallisesti vapaan NAPArn muodossa ja glukuronideihin konjugoituneen NAPA:n muodossa. Kaikesta tästä voidaan päätellä, että yhdiste A saa hiiressä aikaan samat heran NAPA-konsentraatiot kuin jotka saadaan aikaan NAPArn ja metioniinin ekvimolekyylisellä seoksella, lukuun ottamatta ajankohtaa, jolloin aineen antamisesta suun kautta on kulunut puoli tuntia, jolloin NAPA + metioniini-seoksella havaittava terävä huippu on paljon matalampi yhdisteellä A, merkiten pienempää yliannos-vaurion vaaraa tässä vaiheessa.
(B) - Herakonsentraatjoiden tutkiminen jäniskoirilla
Kuudelle jäniskoiralle (3 urosta ja 3 naarasta) annettiin kerran päivässä (kello 08.00 joka päivä) 23 päivän aikana yhdistettä A suspendoituna 1-%:iseen traganttikumisuspensioon, jota annettiin suun kautta ruokatorviletkulla määrän ollessa joko 432 mg/kg (kahdelle koiralle, urokselle ja naaraalle) tai 675 mg/kg (neljälle koiralle, kahdelle urokselle ja kahdelle naaraalle).
Tänä aikana koirat saivat tavallista ravintoaan ja vettä vielä koepäivää edeltävänä päivänäkin kello 16.00 asti; mutta tästä alkaen ne eivät saaneet mitään ravintoa ennen kuin koepäivänä kello 08.00, mutta saivat kuitenkin tavallisen juomavetensä. Eläimille annettiin kuitenkin koepäivänä kello 08.00 tavanomainen annos yhdistettä A.
Enempää ruokkimatta kustakin eläimestä otettiin heranäytteet kahden, neljän ja kuuden tunnin kuluttua yhdisteen A suun kautta tapahtuneesta antamisesta, siis koepäivänä kello 10.00, 12.00 ja 14.00. Kun kuuden tunnin heranäyte oli otettu, eläimet saivat jonkin aikaa tavallista ravintoaan; mutta koepäivän kello 20.00:stä 16 70208 alkaen niitä paastotettiin jälleen 12 tuntia seuraavan päivän kello 08.00 asti, jolloin otettiin viimeinen 24 tunnin heranäyte.
Kukin näyte jaettiin osiin ja kustakin näyte-erästä määritettiin NAPA Heirwegh'in ja Fevery'n menetelmäsovellutuksen mukaisesti (Clin. Chem. ( 1 967 ), 1_3_, (3), 215-219), mikä mahdollistaa määritysten suorittamisen 0,1 - 0,5 ml:n suuruisista tutkittavista he-ranäytteistä.
Määritys 4:
Suora määritys, joka oli samanlainen kuin edellä määrityksessä 2 käytetty, antoi "vapaan NAPA:n" osalta alla taulukossa IV esitetyt tulokset:
Taulukko IV - Heran "kokonais-NAPA" ^g/ml) jäniskoirilla, joita oli käsitelty 23 päivän ajan yhdisteellä A
Aika tunteina hetkestä, j j j jolloin suun kautta oli 2 t. 4 t. ' t> t. 24 t.
annettu viimeinen annos j yhdistettä A __________________________ 432 mg/kg yhdistettä A Uros 104 84,8 73,2 11,8
Naaras 1θ4 115 110 30,2 i
Keski- 1(J/| 100 92 2 1,0 arvo
Uros 46,4 135 150 3«,2
675 mg/kg yhdistettä A
Uros 113 17Ο 179 3^,8
Naaras 76,8 135 j 106 22,8
Naaras 113 159 j 150 ^5,0
Keskiarvo 87 150 j 146 33,2 , Määritys 5: Määritys, joka oli samanlainen kuin edellä esitetty määritys 1, ja oli suoritettu hapolla hydrolysoinnin jälkeen, antoi "kokonais-NAPA:n" osalta, johon sisältyivät vapaa NAPA, konjugoi-tu NAPA ja yhdistettä A kemiallisesti lähellä oleva NAPA tai näi-
II
17 70208 den mitkä tahansa aineenvaihduntatuotteet, tulokset, jotka on esitetty alla olevassa taulukossa V.
Taulukko V - Heran "vapaa NAPA" (ug/ml) jäniskoirilla, joita oli käsitelty 23 päivän ajan yhdisteellä A
t
Aika tunteina hetkestä, jolloin suun kautta oli 2 t. 4 t 6 to 24 t „ annettu viimeinen annos yhdistettä A __________ ! 1
h32 mg/kg Uros ·,(,’(> 1;,,H 7,H ! MQC
yhdistettä A Naaras 37,6 26,0 11,° ! MQC
Keski- 3'»,1 1(7,H ί 9·'* arvo j
..... .......‘..... ..........I
Uros 11,4 14,6 12,6 MQC
uros 37.6 36,2 13.3 j MQC
675 mg/kg yhdistettä A Naaras 24,6 12,8 8,2 : MQC
Naaras 37.6 22,6 8,2 1 MQC
Keski- 27,8 21,6 11.1 __a rvo I_1__________________________________:__________ (Edellä olevassa taulukossa, MQC = arvo, joka on pienempi kuin pienin kvantitatiivisesti määritettävissä oleva konsentraatio, jonka arvioidaan olevan 4 pg/ml).
Edellä olevan taulukon V tulokset osoittavat, että yhdiste A hydrolysoituu helposti tässä menetelmässä.
Edellä olevissa taulukoissa IV ja V esitetyistä tuloksista havaitaan, että NAPA:a todetaan herassa helposti määritettävissä olevin määrin, jopa kuusi tuntia sen jälkeen, kun yhdistettä A on annettu viimeisen kerran suun kautta, kahtena muotona "vapaa NAPA" 18 70208 ja "kokonais-NAPA" ja enintään 24 tunnin kuluttua ainoassa muodossa "kokonais-NAPA".
(C) - Analgeettisen vaikutuksen tutkiminen rotissa
Tavallisen Randal-Selitto -tekniikan mukaisesti 12 Charles River -naarasrotan muodostamien ryhmien rottien, joiden kehonpaino oli 160-170 g toiseen takatassuun injektoitiin ihonalaisesti hiivaa, ja 2 1/2 tuntia myöhemmin, tulehduksen jatkuessa, niille annettiin sitten suun kautta joko N-asetyyli-para-amlno-fenol.ia (NAPA) tai N-asetyyli-para-aminofenyyli-N'-asetyyli-D,L-metionaattia (yhdiste A) määrien ollessa joko 1 tai 2 millimoolia/kg. Kontrolliryhmä sai ainoastaan tragantti-kumi -väliainetta.
Jotta voitaisiin arvioida käsittelyn vaikutus kipukynnysten perusteella, puristus kohdistettiin sekä injektoituun takatassuun että toiseen injektoimattomaan takatassuun. Kipukynnys merkittiin muistiin puristuksena, jonka alaisena rotta värähteli, mikä mitattiin käyttämällä Ugo Basile'n "Analgesimeter,-laitetta kunkin rotan kummastakin takatassusta yhden tunnin, kolmen tunnin, viiden tunnin ja 22 tunnin kuluttua injektion annosta, ja ilmoitettiin injektoidun (ja täten tulehtuneen) takatassun kipukynnys-puristuksen prosenttina injektoimattoman (ja täten terveen) takatassun kipukynnyspuristukseen verrattuna.
Tulokset (statistisen käsittelyn jälkeen arvona t-testi/ kontrolliryhmät) on koottu alla olevaan taulukkoon VI: 19 70208
Taulukko VI - Kipukynnys-prosentit Randall-Selitto -kokeessa rotilla
Annettu Määrä Määrä Kokeiltavan yhdisteen antamisesta kulunut yhdiste milli- mg/kg aika (Hiivan injektoinnista kulunut aika) ™°?- 1 t 3 t 5 t 22 t ieina (3,5 t) '5,5 t) (7,5 t) (24,5 t)
Kontrolli - - 41-3,1 42-2,9 44-4,1 42-3,5 NAPA 1 1 51 45 - 3 ,5 48 - 4,1 47 - 1 ,7 43 - 3 ,4 Ά' 1 324 44 - 3,8 41 - 2,9 50 - 4,2 50 - 2 ,4 NAPA 2 302 50 - 4,2 54 - 4,0 53 - 3,9 54 - 4,7 P 0 ,05 'A' 2 648 53 - 3,3 54 - 3,2 59 - 2,7 54 - 1,9 P 0,02 P 0,02 P 0,01 P 0,01
Edellä olevassa taulukossa VI esitetyt tulokset osoittavat , että N-asetyyli-para-aminofenyyli-N*-asetyyli-D,L-metionaattila (yhdiste A) on tilastollisesti merkittävä analgeettinen vaikutus tasolla 2 mmoolia/kg, mikä vaikutus on ainakin yhtä suuri kuin N-asetyyli-para-aminofenolin (NAPA), saavutetusta statistisesta merkittävästä tasosta päätellen.
(D) - Kuumelääkevaikutuksen tutkiminen rotilla Käyttämällä tavanomaista menetelmää, jota käytetään tutkittaessa hiivalla indusoitua liikalämpöisyyttä, usean 10 Charles River -urosrotan muodostaman ryhmän rottiin injektoitiin ihonalaisesti kuivattua hiivaa. Heti injektoinnin jälkeen niille annettiin lääkkeinä suun kautta vastaavasti: 100 mg/kg N-asetyyli-para-aminofenolia (NAPA); 90 mg/kg NAPA:a + 21,5 mg/kg yhdistettä A; 80 mg/kg NAPA:a + 43,0 mg/kg yhdistettä A; ja 60 mg/kg NAPA:a + 86,0 mg/kg yhdistettä A.
Seoksissa käytetty yhdisteen A, N-asetyyli-para-aminofenyyli-N '-asetyyli-D,L-metionaatin määrä vastasi mooleissa laskien vastaavaa NAPA:n määrän vähenemistä 10 %, 20 % tai 40 %, joten kaikki lääkkeiden annot suoritettiin tasolla, joka vastasi arvoa 100 mg/kg NAPA:a.
20
Tulokset 70208
Kunkin rotan kehon lämpötila tallennettiin kuuden tunnin ajan siitä hetkestä laskien, jolloin niille annettiin suun kautta NAPA:a ja seoksia NAPA/yhdiste A, ja saadut tulokset on esitetty graafisesti oheisten piirrosten kuvassa 1, josta voidaan nähdä, että neljällä käsitellyllä oli samanlaiset kuumelääkevaikutukset. Sen vuoksi voidaan päätellä, että yhdisteen A, N-asetyyli-para-aminofenyy-li-N'-asetyyli-D,L-metionaatin, kuumelääkevaikutus on olennaisen identtinen, samoin moolimäärin paljon kokeillun analgeettisen NAPA:n, N-asetyyli-para-aminofenolin vaikutukseen verrattuna.
(E) - Äkillisen myrkyllisyyden tutkiminen hiirillä suun kautta tapahtuneen annon jälkeen
Charles River (CD-1 COBS)-albiino -hiiriä, 20-22 g:n painoisia, pidettiin muutamia päiviä ilmastoidussa eläinkopissa ja niille syötettiin normaalia ruokavaliota (steriloituja VAR-rakeita). Koetta edeltäneen yön aikana niille ei annettu ruokaa, mutta ne saivat kuitenkin vapaasti vettä. Kussakin kokeessa käytettiin 15 uroshiirtä ja 15 naarashiirtä.
Sitten hiirille annettiin suun kautta N-asetyyli-para-amino-fenolia (NAPA) ja N-asetyyli-para-aminofenyyli-N*-asetyyli-D,L-metionaattia (yhdiste A) suspensiona (jota ravisteltiin jatkuvasti sähkömagneettisekoittajalla) 5-%:isessa arabikumiseoksessa, 0,02 ml/g, joko yksinään tai seoksina eri suhteissa ja eri annosmäärin, kuten alla olevassa taulukossa VII on esitetty.
70208 21
Taulukko VII
Suhde NAPA/yhdiste A N-asetyyli-para- N-asetyyli-para-ami- (molenroia käytettäessä) aminofenoli nofenyyli-N'-asetyy- (NAPA) + li-D,L-met ionaatt i mg/kg (yhdiste A), mg/kg ei käytetty molempia 350 + 0 (100 % NAPAra) 700 + 0 1 400 + 0 450/100 350 + 77,8 700 + 155,6 1 400 + 31 1 ,1 400/200 400 + 200 800 + 400 1600 + 800 300/400 450 + 600 900 + 1200 1800 + 2400 ei käytetty molempia 0 + 2000 (100 % yhdistettä A) 0 + 4000
Kontrolliryhmä sai vain 5-%:ista arabikumi-väliainetta. Hiiriä tarkkailtiin seitsemän päivän ajan, niiden käyttäytymistavat ja kuolleisuus taltioitiin.
Tulokset
Hiirten käyttäytyminen, joille oli annettu suurimmat annos-määrät erilaisia seoksia oli samanlainen kuin mikä havaittiin hiirillä, joiden lääkkeiksi oli annettu pelkkää N-asetyyli-para-ami-nofenyyli-N'-asetyyli-D,L-metionaattia annoksena 4 g/kg ja pelkkää N-asetyyli-para-aminofenolia annoksena 1 400 mg/kg. Eläimissä kehittyi vajaalämpöisyyttä, vapinaa, hännän venyttelyä, nenäverenvuotoa ja kärkiosan sinerrystä, jota seurasi kuolema.
Eläimillä, jotka kuolivat vähäisemmillä annosmäärillä, ei kuitenkaan esiintynyt näitä oireita.
LDj-g-arvot 24 tunnin ja seitsemän päivän kuluttua laskettiin Miller'in ja Tainter'in menetelmällä, joka ilmoittaa seoksen 70208 LDt-g-arvon eläimelle annetun N-asetyyli-para-aminof eno Iin kokonaismääränä, olettaen, että yhdisteen A sisältämä koko N-asetyyli-para-aminofenoli -määrä on käytettävissä, ja täten sillä perusteella, että 100 mgrsta N-asetyyli-para-aminofenyyli-N-asetyyli-D,L-metionaattia vapautuu 46,6 mg N-asetyyli-para-aminofenolia. Näin lasketut tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa VIII.
Taulukko VIII
Suhde NAPA/yhdiste A LD50 ilmoitettu N-asetyyli- "Kokonais-NA- (Kumpaakin käytettäessä) para-aminofenolina (NAPA) PA:n" (peräi- mg/kg sin sekä itse NAPArsta että . - ..... yhdisteestä A) , , . . , % .. maara suhtees- kuluttua kuluttua sa metionn-nin määrään ei käytetty molempia (100 % NAPA:a) 730 - 65 690 * 65 450/100 1000 - 65 800 - 70 10:1 400/200 1040 - 135 930 - 90 5:1 300/400 1730 - 185 1500 - 115 5:2 ei käytetty molempia (100 % yhdistettä A) >4 000 >4 000 0
Edellä olevassa taulukossa VIII esitetyistä tuloksista ilmenee selvästi ei ainoastaan se, että yhdisteen A, N-asetyyli-para-aminofenyyli-N’-asetyyli-D,L-metionaatin, LD50~arvo on useita kertoja suurempi kuin paljon kokeillun analgeettisen NAPA:n, N-asetyyli-para-aminofenolin vastaava arvo, vaan lisäksi se, että jo aivan vähäisen yhdiste A -määrän läsnäolo sen ja NAPA:n seoksissa suurentaa oleellisesti tällaisten seosten LD^^-arvoa NAPA:n arvoon verrattuna, osoittaen täten tällaisten seosten vaarattomuuden maksalle.
(F) - Äkillisen myrkyllisyyden tutkiminen rotilla suun kautta tapahtuneen annon jälkeen
Tutkimukset suoritettiin ryhmillä, joihin kuului 10 uros-puolista ja 10 naaraspuolista albiino-rottaa (Charles River CD-1 COBS), joiden kehon paino oli 80-100 g. Rottia pidettiin muutamia päiviä ilmastoidussa eläinkopissa, ja niitä ruokittiin normaalein 23 7 0 2 0 8 ruokavalioin ja ne saivat vettä vapaasti. Koetta edeltäneenä yönä niille ei annettu ruokaa, vettä sen sijaan vapaasti. NAPA:a ja yhdistettä A annettiin sitten suun kautta ruokintaletkulla suspensioina (joita ravisteltiin jatkuvasti sähkömagneettisella sekoittajalla) 1-%:isessa arabikumiseoksessa, 2 ml kehon painon 100 g kohden, annosmäärien ollessa 1, 2, 4 ja 8 g/kg. Kontrolliryhmä sai suun kautta samoissa koeolosuhteissa ainoastaan 2 ml/100 g suspen-sioväliainetta. Rottia pidettiin sitten tarkkailun alaisina seitsemän päivän ajan tarkkailemalla niiden käyttäytymistapoja ja taltioimalla kuolleisuus.
Käyttäytymistapojen osalta yhdisteellä A käsiteltyjen rottien käyttäytymistavoissa ei havaittu muutosta, mutta NAPA.-n antaminen aiheutti täydellisen voimattomuuden ja vajaalämpöisyyttä kaikissa rotissa puoli tuntia antamisen jälkeen annosten ollessa 2, 4 ja 8 g/kg. Karvojen kohoamista ja jatkuvaa silmien vuotamista ilmaantui kaksi tuntia antamisen jälkeen. Ensimmäiset kuolintapaukset todettiin kahdeksan tuntia sen jälkeen, kun eläimille oli annettu annos, jonka määrä oli 8 g/kg, joiden tapausten yhteydessä esiintyi jäykkäkouristuksen tyyppisiä kouristuksia, nenäverenvuotoa, verisiä kyyneleitä ja kärkiosien sinerrystä.
Kuolleisuuden osalta yhdisteen A yhteydessä ei taltioitu kuolemantapauksia millään erilaisista annosmääristä, kuten ilmenee alla olevasta taulukosta IX. Runsaasti kuolintapauksia taltioitiin kuitenkin NAPA:n tapauksessa, erityisesti suurempien annoksien yhteydessä, kuten alla olevasta taulukosta X ilmenee.
24 70208
Taulukko IX - Äkillinen myrkyllisyys, kuolleisuus-%
Yhdiste A Lukum. ja 24 t 48 t 3 pv 4 pv 5 pv 6 pv 7 pv sukupuoli 10 u 0 0 0 0 0 0 0 8 g/kg 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u & n 0 0 0 0 0 0 0 10 u 0 0 0 0 0 0 0 4 g/kg 10 n 0000000 u & n 0 0 0 0 0 0 0 10 u 0 0 0 0 0 0 0 2 g/kg 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u&n 0 0 0 0 0 0 0 10 u 0 0 0 0 o o o 1 g/kg 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u&n 0 0 0 0 0 0 0
Kontrolli 10 u 0 0 0 0 0 0 0 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u&n 0 0 0 0 0 0 0
Taulukko X - Äkillinen myrkyllisyys, kuolleisuus-% NAPA Lukum. ja 24 t 48t 3 pv 4 pv 5 pv 6 pv 7 pv sukupuoli 10 u 90 100 100 100 100 100 100 8 g/kg 10 n 100 100 100 100 100 100 100 u&n 95 100 100 100 100 100 100 10 u 90 90 90 90 90 90 90 4 g/kg 10 n 70 70 70 70 70 70 70 u&n 80 80 80 80 80 80 80 10 U 10 10 10 10 10 10 10 2 g/kg 10 n 0000000 u&n 5 5 5 5 5 5 5 10 u 10 10 10 10 10 10 10 1 g/kg 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u%n 5 5 5 5 5 5 5 10 u 0000000
Kontrolli 10 n 0 0 0 0 0 0 0 u&n 0 0 0 0 0 0 0 25 70208
Edellä olevien taulukkojen IX ja X tuloksista laskettiin Miller*in ja Tainter'in menetelmällä logaritmipaperilla LD^-ar-vot 24 tunnin ja seitsemän päivän kohdalla sekä yhdisteen A että NAPA:n osalta, ja ne olivat seuraavat:
Yhdiste A: LD,- n (24 tuntia ja 7 päivää) 8 g/kg b U + NAPA: L^cn (24 tuntia) = 3,1 - 0,5 g/kg b U ^ LD50 (7 päivää) = 2,85 - 0,4 g/kg.
Tästä voidaan päätellä, että yhdiste A annettuna suun kautta 5-%:isessa arabikumiseoksessa albiino-COBS -rotille osoittautui paljon myrkyttömämmäksi kuin NAPA, eikä aiheuttanut kuolemantapauksia annosmäärän ollessa enintään 8 g/kg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Ryhmä I - Kaavan I mukaisten johdannaisten valmistus kaavan II mukaisten seka-anhydridien kautta
Esimerkki 1: N-asetyyli-para-aminofenyyli-N*-asetyyli-D, L-metionaatin valmistus seka-anhydridin kautta
Vaihe A: Seka-anhydridin valmistus (II, jossa n - 2 ja X * = Me)
Seokseen, jossa oli 19,1 g N-asetyylimetioniinia ja 9,45 g metyyliklooriformiaattia 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin tiputtamalla 21 g trietyyliamiinia, pitämällä lämpötila 15°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä seosta kiehutettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Vaihe B: Seka-anhydridin muuttaminen metionaatiksi 15,1 g N-asetyyli-para-aminofenolia lisättiin vaiheen A reaktiotuotteen joukkoon ja seosta kiehutettiin 1,5 tuntia. Seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisättiin 100 ml vettä ja seosta ravisteltiin voimakkaasti, kunnes tuote saostui.
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 13 g N-asetyyli-para-aminofenyyli-N1-asetyyli-D,L-me-tionaattia, sp. = 183°C.
Esimerkki 2: N-asetyyli-para-aminofenyyli-N *-asetyyli-S-metyyli-kysteinaatin valmistus seka-anhydridin kautta
Vaihe A: Seka-anhydridin (II, jossa n - 1 ja X* = Me) valmistus
Seokseen,jossa oli 17,7 g N-asetyyli-S-metyylikysteiiniä ja 9,45 g metyyliklooriformiaattia 200 mlrssa kloroformia, lisät- 26 7 0 2 0 8 tiin tiputtamalla 21 g trietyyliamiinia pitämällä lämpötila 15°C:n alapuolella. Lisäyksen päätyttyä seosta kiehutettiin 15 minuuttia, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan.
Vaihe B: Seka-anhydridin muuttaminen kysteinaatiksi 15,1 g N-asetyyli-para-aminofenolia lisättiin vaiheessa A saadun reaktiotuotteen joukkoon, ja seosta kiehutettiin 1,5 tuntia.
Sen jälkeen seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja lisättiin 100 ml vettä, ja seosta ravisteltiin voimakkaasti, kunnes tuote saostui.
Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin N-asetyyli-para-aminofenyyli-N*-asetyyli-S-metyyli- kysteinaattia.
Esimerkki 3: N-asetyyli-para-aminofenyyli-N1-asetyyli-kys-teinaatin valmistus seka-anhydridin kautta, jolloin alussa suojataan S-H -sidos ja myöhemmin poistetaan S-H -sidoksen suojaryhmä
Esivaihe X: Lähtöaineen täydellinen suojaus
Seosta, jossa oli 32,6 g N-asetyyli-L-kysteiiniä, 18,0 g dihydropynaania ja hieman väkevää suolahappoa, kiehutettiin 150 ml:ssa dikloorimetaania 40 minuuttia.
Liuos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 50 g haluttua tetrahydropyraani-johdannaista värittömänä öljynä.
Esivaihe Y: Lähtöaineen osittainen suojaus
Liuos, jossa oli 40 g edellä esitetyssä esivaiheessa X saatua tetrahydropyraani-johdannaista liuotettuna 55 ml:aan meta-nolia, lisättiin sekoittaen 250 ml:aan 1-molaarista natriumhydrok-sidin vesiliuosta, ja sekoitettua seosta pidettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia.
Sen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla (reagoimattoman tetrahydropyraani-johdannaisen poistamiseksi) ja vesikerros neutraloitiin liuoksella, jossa oli 15,2 g etikkahappoa 50 ml:ssa vettä. Vesiliuos uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2 x 100 ml:lla), ja etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Etyyliasetaattiliuos konsentroitiin vakuumissa, ja kun jäljellä olleet liuottimet oli imetty pois suurvakuumissa, saatiin öljynä 7,8 g haluttua S-tetrahydropyranyyli-N-asetyyli-kysteiiniä.
Il 27 70208
Vaihe A: Suojatun seka-anhydridin (II, jossa n = 1, m - 1 , Q = C, Ayl = Et ja X1 - tetrahydropyranyyli) valmistus
Sekoitettu seos, jossa oli 7,2 g edellä saatua S-tetrahyd-ropyranyyli-N-asetyyli-L-kysteiiniä ja 3,2 g etyyliklooriformiaat-tia 75 ml:ssa tolueenia, jäähdytettiin 10°C:seen ja 3,2 g trietyy-liamiinia lisättiin hitaasti sellaisella nopeudella, että lämpötila saatiin pysymään välillä 10-15°C.
Vaihe B: Seka-anhydridin muuttaminen suojatuksi kysteinaa-tiksi (III, jossa n = 1)
Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 4,4 g N-asetyyli-para-aminofe-nolia ja 1,45 g natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 minuuttia, minkä jälkeen vesi- ja tolueeni-kerrokset dekantoitiin erilleen jäljelle jääneen öljyn joukosta. Öljy liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 10-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella (2 x 100 ml:lla) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Konsentroitaessa etyyliasetaattiliuos vakuu-missa, saatiin öljyä, joka kiteytyi kloroformi-eetteri -seoksesta (1:2) 0°C:ssa yön aikana, jolloin saatiin 1,5 g haluttua N-asetyy-li-para-aminofenyyli-N’-asetyyli-S-tetrahydropyranyyli-L-kyste i-naattia, sp. = 170-172°C.
Jälkivaihe Z: Suojaryhmän poistaminen kysteinaatin (B) muodostamiseksi
Liuosta, jossa oli 0,5 g N-asetyyli-para-aminofenyyli-N1 -asetyyli-S-tetrahydropyraani-L-kysteinaattia 80 ml:ssa kloroformia, sekoitettiin voimakkaasti 1-molaarisen suolahapon kanssa kuuden tunnin ajan. Sen jälkeen kloroformikerros poistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa öljyksi. Tritu-roimalla öljyä eetterin kanssa, saatiin 0,32 g haluttua N-asetyyli-para-aminofenyyli-N ' -asetyyli-L-kysteinaatt ia valkeana kiinteänä aineena, sp. = 135-138°C.
23 7 0 2 0 8
Ryhmä II: Kaavan 1 mukaisten johdannaisten valmistaminen kaavan VIII mukaisten para-nitrofenyyli-substituoitujen väliyhdisteiden kautta
Esimerkki 4 : N-asetyyli-para-aminofenyyli-N’-asetyyli-D,L-metionaatin valmistus
Vaihe A: Para-nitrofenyyii-N-asetyyli-D,L-metionaatin valmistus
Liuos, jossa oli 16,8 g N-asetyyli-D,L-metionaattia 50 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin liuokseen, jossa oli 28,5 g bis- (M--nitrot enyy-1i)sulfiittia 90 ml:ssa pyridiiniä; ja tummaa seosta pidettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Konsentroitaessa tumma seos vakuu-missa lämpötilan ollessa alle 40°C, saatiin tummaa öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia ja pestiin ensin 2-molaa-risella suolahapolla ja sitten natriumkarbonaattiliuoksella ja lopuksi vedellä, minkä jälkeen kuivattiin raagnesiumsulfaatil]a.
Kun vakuumissa oli poistettu etyyliasetaatti, jäljelle jääneen öljyn joukkoon lisättiin 100 ml eetteriä. Tällä tavalla saatiin kermanvärisiä neulasia, jotka eristettiin seoksesta ja pestiin eetterillä ja kuivattiin imussa. Saanto 17,2 g.
Vaihe B: Para-aminofenyyli-N-asetyyli-D,L-metionaatin valmistus
Liuos, jossa oli 5 g 4-nitrofenyyli-N-asetyyli-D,L-metio-naattia 80 ml:ssa etikkahappoa, lisättiin hitaasti sekoitettuun vesihauteella lämmitettyyn seokseen, jossa oli 40 g rautajauhetta ja 180 ml kuumaa etikkahappoa. Tunnin kuluttua seos suodatettiin, ja etikkahappoliuos konsentroitiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi ruskeaa hartsia.
Vaihe C: N-asetyyli-para-aminofenyyli-N *-asetyyli-D,L-metionaatin valmistus
Hartsia käsiteltiin 20 ml:ssa etikkahappoanhydridiä ja pidettiin tässä 15 minuuttia. Lisättiin 100 ml vettä ja seos uutettiin kahdesti et-yliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin 50 ml:n kanssa eetteriä ja annettiin olla tässä sekoittamatta. Tästä muodostui valkean 70208 29 kiinteän aineen muodostama pinnoite astian seinämille ja öljyä astian pohjalle.
Kiinteä aine (2 g) poistettiin ja kiteytettiin uudelleen kahdesti etyyliasetaatti/metanoli-seoksesta, sp. = 181°C.
Edellä olevissa esimerkeissä 1, 2 ja 4 sekä lähtöaine että lopputuote olivat D- ja L-isomeerien raseemisia seoksia; mutta on luonnollisestikin selvää, että käyttämällä lähtöaineena optisesti aktiivista L-isomeeriä, olisi saatu lopputuotteen vastaavaa L-isomeeriä.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten raseemisten, D- tai L- N-asetyyli-para-aminofenyyli-N’-ase-tyyli-aminotioalkaanihappoesterijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) CH -C0-NH-< >—0-C0-CH-(CHn) -S-X^ 0 \ / i 2 n v—f nh-co-ch3 jossa n on 1 tai 2 ja X on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että fenolijohdannainen, jonka kaava on ' \ - \ c ; CH3C0NH~( --oh tai 02^ j— OSO —N02 XI XII saatetaan reagoimaan N-asetyyli-amino-tioalkaanihapon kanssa, jonka kaava on ,NH-C0-CH3 X1-S-(CH„ ) -CH IV 2 n ^ COOH jossa n on 1 tai 2 ja X* on vety, suojaryhmä tai metyyli, tai sen seka-anhydridin kanssa, jonka kaava on NH-CO-CH. 3 X'-S-(CH-) -CH 0 II 2 n \ u CO-O-Q/37 -Ayl m J jossa n ja X' tarkoittavat samaa kuin edellä, m on 0 tai 1, Q on hiiliatomi tai sulfinyyliryhmä ja Ayl on 1-20 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, 6-20 hiiliatomia sisältävä aryyliryhmä tai 7-20 hiiliatomia sisältävä aralkyyliryhmä, minkä jälkeen mahdollinen nitroryhmä saadussa yhdisteessä pelkistetään amino-ryhmäksi, joka asetyloiduan, ja mahdollinen suojaryhmä X' poistetaan . Il 31 70208
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-asetyy-^. para-aminofenyyli-N'-asetyyli-D,L-metionaatin valmistamiset . tunnettu siitä, että N-asetyyli-para-ammof enoli saate taan reagoimaan N-asetyylimetionaatti-metyylikarbonaatti-seka-anhydridin kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-asetyypp_ para-aminofenyyli-N'-asetyyli-L-kysteinaatin valmistamiseksi tunnettu siitä, että S-tetrahydorpyranyyli-N-asetyyii_ L-kysteinaatti-etyylikarbonaatti-seka-anhydridi saatetaan reagoimaan N-asetyyli-para-aminofenolin kanssa, minkä jälkeen tetrahydropyranyylisuojaryhmä poistetaan.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä N-asetyyli-para-aminof enyyli-N '-asetyyli-D,L-metionaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että bis-(4-nitrofenyyli)sulfiitti saatetaan reagoimaan N-asetyyli-D,L-metionaatin kanssa, minkä jälkeä nitroryhmä saadussa yhdisteessä pelkistetään aminoryhmäksi, joka asetyloidaan. 32 . , 70208 Pauentkrav
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB22218/77A GB1583602A (en) | 1977-05-26 | 1977-05-26 | N-acetyl-para-aminophenyl-n'-acetyl-amino-thioalkanoic acid ester derivatives |
| GB2221877 | 1977-05-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781610A7 FI781610A7 (fi) | 1978-11-27 |
| FI70208B FI70208B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70208C true FI70208C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=10175844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781610A FI70208C (fi) | 1977-05-26 | 1978-05-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-acetyl-para-aminofenyl-n'-acetyl aminotioalkansyraesterderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4181719A (fi) |
| AT (1) | AT368489B (fi) |
| BE (1) | BE867531A (fi) |
| CH (1) | CH644590A5 (fi) |
| DE (1) | DE2822789C2 (fi) |
| DK (1) | DK155832C (fi) |
| FI (1) | FI70208C (fi) |
| FR (1) | FR2391998A1 (fi) |
| GB (1) | GB1583602A (fi) |
| IE (1) | IE47072B1 (fi) |
| IT (1) | IT1202822B (fi) |
| LU (1) | LU79703A1 (fi) |
| NL (1) | NL176070C (fi) |
| NO (1) | NO146392C (fi) |
| SE (1) | SE448991B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4307073A (en) * | 1980-08-08 | 1981-12-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method and composition for reducing the toxicity of acetaminophen |
| US4504413A (en) * | 1982-04-02 | 1985-03-12 | Syva Company | Acetaminophen analogs, antigens, and antibodies |
| US4605754A (en) * | 1982-04-02 | 1986-08-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetaminophen analogs |
| US5103021A (en) * | 1982-04-02 | 1992-04-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acetaminophen analogs, antigens, and antibodies |
| CH654302A5 (de) * | 1983-05-04 | 1986-02-14 | Sandoz Ag | Acylaminophenolderivate, ihre herstellung und arzneimittel, welche sie enthalten. |
| GB9305058D0 (en) * | 1993-03-12 | 1993-04-28 | Penn Pharm Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DE19711053C2 (de) * | 1997-03-03 | 1999-09-02 | Rommelspacher | Kombinationspräparat aus 2-Methyl-thiazolidin-2,4-dicarbonsäure und Paracetamol |
| FR2814366A1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-03-29 | Rhodia Chimie Sa | Procede de granulation de matieres actives par extrusion basse pression pour l'obtention de granules directement compressibles |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| GB0114069D0 (en) * | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| WO2004045551A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Branded Products For The Future | Pharmaceutical composition |
| US20050220862A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Bernstein Joel E | Compositions with reduced hepatotoxicity |
| WO2009138437A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Genmedica Therapeutics Sl | Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders |
| EP2285419A4 (en) * | 2008-05-20 | 2012-05-02 | Neurogesx Inc | LUBRICANT MUTUAL PARACETAMOL PRODRUGS |
| US20100239552A1 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Genmedica Therapeutics Sl | Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders |
| US8575217B2 (en) * | 2009-03-16 | 2013-11-05 | Genmedica Therapeutics Sl | Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders |
| US8466197B2 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-18 | Genmedica Therapeutics Sl | Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR462M (fi) * | 1958-10-13 | 1961-05-02 | ||
| US3591686A (en) * | 1967-08-01 | 1971-07-06 | Mead Johnson & Co | Anti-inflammatory compositions and methods utilizing n-acylcysteines and the beta-alkyl and carboxyl derivatives thereof |
| US4038306A (en) * | 1967-08-07 | 1977-07-26 | Merck & Co., Inc. | N-t-butoxycarbonyl-s-lower alkanoylamidomethyl-cysteine and p-nitrophenyl esters |
| GB1428803A (en) * | 1973-05-29 | 1976-03-17 | Gallardo Antonio Sa | 4-acetamidophenyl esters of aryl-alkane carboxylic acids and a process for their preparation |
| US3983138A (en) * | 1973-09-25 | 1976-09-28 | Merck & Co., Inc. | Amino acid esters |
| GB1463505A (en) * | 1973-11-21 | 1977-02-02 | Nat Res Dev | Pharmaceutical compositions |
| US3996268A (en) * | 1974-09-03 | 1976-12-07 | The Regents Of The University Of California | Cross-linking reagent for insulin synthesis |
-
1977
- 1977-05-26 GB GB22218/77A patent/GB1583602A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-05-22 FI FI781610A patent/FI70208C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-24 DE DE2822789A patent/DE2822789C2/de not_active Expired
- 1978-05-24 AT AT0380178A patent/AT368489B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 NL NLAANVRAGE7805675,A patent/NL176070C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 DK DK231578A patent/DK155832C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 NO NO781824A patent/NO146392C/no unknown
- 1978-05-25 LU LU79703A patent/LU79703A1/xx unknown
- 1978-05-25 IT IT49547/78A patent/IT1202822B/it active
- 1978-05-25 SE SE7806038A patent/SE448991B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-25 IE IE1047/78A patent/IE47072B1/en unknown
- 1978-05-26 BE BE188076A patent/BE867531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 FR FR7815759A patent/FR2391998A1/fr active Granted
- 1978-05-26 CH CH578078A patent/CH644590A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-26 US US05/909,846 patent/US4181719A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-02 US US06/026,329 patent/US4482495A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-23 US US06/246,234 patent/US4361703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-03-22 US US06/360,312 patent/US4405800A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7849547A0 (it) | 1978-05-25 |
| CH644590A5 (de) | 1984-08-15 |
| NL7805675A (nl) | 1978-11-28 |
| IE47072B1 (en) | 1983-12-14 |
| US4405800A (en) | 1983-09-20 |
| NL176070C (nl) | 1985-02-18 |
| BE867531A (fr) | 1978-09-18 |
| US4181719A (en) | 1980-01-01 |
| NL176070B (nl) | 1984-09-17 |
| NO146392C (no) | 1982-09-22 |
| DK155832C (da) | 1989-10-02 |
| DE2822789A1 (de) | 1978-12-07 |
| GB1583602A (en) | 1981-01-28 |
| SE448991B (sv) | 1987-03-30 |
| LU79703A1 (fr) | 1978-11-06 |
| DE2822789C2 (de) | 1984-01-12 |
| DK231578A (da) | 1978-11-27 |
| IT1202822B (it) | 1989-02-09 |
| ATA380178A (de) | 1982-02-15 |
| NO781824L (no) | 1978-11-28 |
| FR2391998B1 (fi) | 1981-11-13 |
| DK155832B (da) | 1989-05-22 |
| FR2391998A1 (fr) | 1978-12-22 |
| AT368489B (de) | 1982-10-11 |
| SE7806038L (sv) | 1978-11-27 |
| FI70208B (fi) | 1986-02-28 |
| US4361703A (en) | 1982-11-30 |
| US4482495A (en) | 1984-11-13 |
| NO146392B (no) | 1982-06-14 |
| IE781047L (en) | 1978-11-26 |
| FI781610A7 (fi) | 1978-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI70208C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-acetyl-para-aminofenyl-n'-acetyl aminotioalkansyraesterderivat | |
| Morris et al. | Studies of carcinogenicity in the rate of derivatives of aromatic amines related to N-2-fluorenylacetamide | |
| KR100615560B1 (ko) | 담즙산 및 담즙산 유도체의 지방산 유도체 | |
| JP4728481B2 (ja) | リポ酸誘導体および疾患の治療におけるそれら誘導体の使用 | |
| FI77249B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny antibiotisk foerening. | |
| KR100394986B1 (ko) | 비-베타-산화성지방산유사체를주성분으로하는치료용약제 | |
| US4305958A (en) | Cysteine derivatives | |
| JPS62267222A (ja) | 不飽和脂肪酸含有製剤 | |
| Sullivan et al. | Hypolipidemic activity of (−)-hydroxycitrate | |
| US6127578A (en) | Method of altering sphingolipid metabolism and detecting fumonisin ingestion and contamination | |
| Jenkins et al. | Antiketogenic and hypoglycemic effects of aminocarnitine and acylaminocarnitines. | |
| US4425360A (en) | Pharmacologically active novel O-substituted pyruvic acid oximes | |
| US4310546A (en) | Novel retinoids and their use in preventing carcinogenesis | |
| FR2479833A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides omega-amino-carboxyliques et leur utilisation a titre de medicaments | |
| Fabre et al. | Metabolism of cyclosporin A. III. Interaction of the macrolide antibiotic, erythromycin, using rabbit hepatocytes and microsomal fractions. | |
| US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
| EP1066235A1 (en) | Synthetic endogenous cannabinoid analogues and uses thereof | |
| US4725588A (en) | Alkyl phospholipid antihypertensive agents in method of lowering blood pressure | |
| Gnoni et al. | Thyroid hormone stimulation of lipogenesis in isolated rat hepatocytes | |
| FI93442C (fi) | Menetelmä uusien kysteiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Calabrese et al. | Effects of L-carnitine on the formation of fatty acid ethyl esters in brain and peripheral organs after short-term ethanol administration in rat | |
| WO2019052529A1 (zh) | 糖类化合物的医药用途 | |
| NAKAMURA et al. | Effect of oral pretreatment with antibiotics on the hydrolysis of salicylic acid-tyrosine and salicylic acid-methionine prodrugs in rabbit intestinal microorganisms | |
| Fukuoka et al. | Metabolism of 2-thiobenzothiazoles in the rat: Urinary, fecal and biliary metabolites of 2-benzothiazyl sulfenamides | |
| US3769436A (en) | Compositions and methods for the treatment of hyperlipemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: STERWIN AG |