Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 8-aminometyloizoflawonu podstawionych w pozycji 7, przeznaczonych do stosowania jako dodatek do paszy i substancja czynna srodków leczniczych.Znane jest zastosowanie 7-alkoksyizoflawonów jako srodka dodatkowego do pasz oddzialywaj a- cego na przemiane materii (wegierski opis paten¬ towy nr. 162 377). 7-alkoksyizoflawony sa zwiazkami wystepujacy¬ mi w przyrodzie i majacymi wysoka aktywnosc biologiczna. Odgrywaja one wazna role w regula¬ cji przemiany materii komórek organizmów ro¬ slinnych i zwierzecych. Podawane zywym orga¬ nizmom wywoluja dzialanie podobne witaminom.Praktyczne zastosowanie tych zwiazków w wy¬ mienionym kierunku jest jednak utrudnione tym, ze zwiazki te sa calkowicie nierozpuszczalne w wodzie i rozpuszczalnikach wodnych a ich rozpu¬ szczalnosc w rozpuszczalnikach organicznych jest bardzo ograniczona.Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—18 ato¬ mach wegla, alkenylowa ó 2—18 atomach wegla lub aralkilowa o 7—20 atomach wegla, R1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hy- droksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe fe- nylowa, pirydylowa lub pikolilowa lub R1 i R2 lacznie z sasiadujacym atomem azotu tworza za¬ wierajacy jeden lub dwa heteroatomy pierscien he¬ terocykliczny o 5—6 czlonach taki jak: piperazy- nowy» N-metylopiperazynowy, morfolinowy, pipe- rydynowy lub pirolidynowy, oraz soli tych zwiaz¬ ków z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.Jesli R oznacza grupe alkilowa o 1—18 atomach wegla, to moze ona miec lancuch prosty lub roz¬ galeziony. Jako grupa alkenylowa o 2—18 atomach wegla wchodzi w rachube korzystnie grupa winy¬ lowa, alkilowa, butenylowa lub oktadeeenowa. Je¬ sli R oznacza grupe aralkilowa to jest to korzy¬ stnie grupa benzylowa lub p-fenetylowa. Szczegól¬ nie korzystnie R oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa, izopropylowa lub cetylowa.Jesli R2 oznacza grupe hydroksyalkilowa ,to ko¬ rzystnie jest to grupa hydroksyetylowa^ Korzystne sa takie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których R oznacza grupe metylowa, izopropy¬ lowa lub cetylowa, R1 oznacza grupe metylowa lub butylowa i R2 oznacza grupe metylowa, a-pi- kolilo-a' lub (3-hydroksyetylowa lub R1 i^R2 lacz¬ nie z sasiadujacym atomem azotu tworza pierscien morfolinowy, pirolidynowy lub piperydynowy^ Szczególnie korzystnymi przedstawicielami zwia¬ zków o ogólnym wzorze 1 sa nastepujace pochod¬ ne: 7-metoksy-8(metylo-p-hydroksyetyloamino)-metylo - izoflawon, 7-metoksy-8-morfolinometyloizoflawon. 99 6663 99 666 4 7-izopropoksy-8-morfolinometyloizoflawon, 7-izopropyoksy-8-(metylo-|3-hydroksyetyloaminorne- tylo)-izoflawon, 7-izopropoksy-8-piperydynometyloizoflawon, 7^izopropoksy-8-:7-butylo-2'-(a-pikolilo)-aminome- tylo/-izoflawon, 7-izopropoksy-c-/n-butylo-2,-(a-pikolilo)-aminome- 7 -cetyloksy- 8-morfolinometyloizoflawon, oraz sole tych zwiazków.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 tworza sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Korzy¬ stnymi solami sa chlorowodorki, wodorosiarczany, nikotyniany, dwumiany, cytryniany, glikoniany i mleczany.Sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 utworzone z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi kry¬ stalizuja z rozpuszczalników zawierajacych wode pobierajac wode krystalizacyjna. Z tym sposobem uzyskanych chlorowodorków mozna wytwarzac 4— °/o-owe roztwory wodne, podczas gdy sole otrzy¬ mane z kwasami organicznymi umozliwiaja uzy¬ skanie roztworów 0,5—1%-owych. Za pomoca do¬ datku 5—10% alkoholu* gliceryny i 4—5°/o glukozy do rozpuszczalnika wodnego mozna równiez wy¬ twarzac roztwory stezone.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze: a) zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie chlorornetyluje sie i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z drugorzedowa amina o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia i otrzymane zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 ewentualnie przetwarza sie w ich sole za pomoca kwasów organicznych lub nieorganicz¬ nych.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 uzywane jako substancje wyjsciowe sa- znane z literatury (we¬ gierski opis patentowy nr. 162 377).W pierwszym.etapie sposobu wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 2 chloromejtyluja sie.Reakcje te prowadzi sie za pomoca suchego chlo¬ rowodoru w obecnosci paraformaldehydu lub za pomoca stezonego wodnego kwasu solnego w obec¬ nosci' aldehydu mórwkowego. Chlorometylowanie korzystnie prowadzi sie w obecnosci jednego z kwasów Lewis'a, szczególnie chlorku cynku, chlor¬ ku glinu lub chlorku cyny. Jako srodowisko reak¬ cji mozna stosowac np. kwas octowy lub propio- nowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 60— 100°C, korzystnie 85—95°C.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 3 moga byc wydzielone znanym sposobem przez zageszcze¬ nie mieszaniny reakcyjnej i wytracenie za pomoca stezonego kwasu solnego.Zwiazki o ogólnym wzorze 3 przez reakcje z drugorzedowymi aminami o ogólnym wzorze * 4 przeksztalca sie w pozadane zwiazki o ogólnym wzorze 1. Jako aminy o ogólnym wzorze 4 sto¬ suje sie korzystnie p-metyloaminoetanol, morfoli- ne, piperydyne, pirolidyne lub a-n-butyloamino-a'- -pikoline. Reakcje prowadzi sie przy ogrzewaniu, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej. Jako srodowisko reakcji korzystnie sto¬ suje sie nizsze alkanole np. metanol, etanol, lub propanoL lub nadmiar aminy o ogólnym wzorze 4. Nadmiar aminy dziala jednoczesnie jako srodek wiazacy powstajacy kwas solny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wydziela sie w znany sposób, np. przez wlanie mieszaniny reak¬ cyjnej do wody, wydalenie rozpuszczalnika i stra¬ cenie w przypadku koniecznosci.Ze zwiazków o ogólnym wzorze 1 mozna w zna¬ ny sposób w srodowisku rozpuszczalnika, np. al- kanolu takiego jak metanol lub etanol za pomoca dodania kwasu, korzystnie w ilosci stechlometrycz- nej otrzymywac sole addycyjne.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole moga byc stosowane w farmacji do traktowania wszystkich osteopatii (wszystkie choroby serca i pluc, w któ¬ rych centrum wystepuja symptomy hipoksji i hi- perkapnii np. cor pulmonale, angina pectoris, em- psysema, zwlóknienie pluc), do traktowania za¬ klócen w obiegu krwi konczyn. Zwiazki zawdzie¬ czaja swe korzystne dzialanie czesciowo utlenia¬ jacemu fosforanowaniu i procesom zachowanias e- nergii w sensie „oxygen sparing", czesciowo dzia¬ laja na poziom podkomórkowo-mythochondrialny w wymagajacych enetrgii procesach przenoszenia jonów (gospodarka wapniowa, mineralizacja wap¬ nia).Otrzymane sposobem wedlug wynalazku pochod¬ ne 8-aminometylowe wzmagaja aktywnosc enzy¬ mów mythochondrialnego cytochromu C w zna¬ czacym stopniu. W porównaniu ze znanymi 7-al- koksyizofiawonami korzystne wlasnosci pochod¬ nych 8-amanometylowych polegaja na ich rozpu¬ szczalnosci w wodzie.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole* otrzy¬ mane sposobem wedlug wynalazku moga sluzyc równiez jako substancje czynne w dodatkach do pasz. Srodki paszowe ewentualnie dodatki do pasz otrzymuje sie za pomoca mieszania zwiazków o ogólnym wzorze 1 lub ich soli z odpowiednim sta¬ lym lub cieklym nosnikiem. Zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich sole wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku moga sluzyc równiez do wytwa¬ rzania wraz z obojetnymi stalymi lub cieklymi rozcienczalnikami preparatów farmaceutycznych, wytwarzanych sposobami stosowanymi w farma¬ cji. Preparaty te moga ewentualnie zawierac je¬ szcze dalsze skladniki dodatkowe np. substancje czynne biologicznie. Substancje te moga byc np. witaminami, aminokwasami lub chlorkiem choli¬ ny. Prócz tego preparaty moga zawierac równiez sole mineralne, pierwiastki sladowe i inne srod¬ ki wazne biologicznie. Jako dodatek paszowy zwia¬ zki te korzystnie stosuje sie w gotowych mieszan¬ kach, w których wystepuja one lacznie z innymi skladnikami czynnymi biologicznie. Jako srodki dodatkowe mozna stosowac prócz tego rozcienczal¬ niki, rozpuszczalniki, srodki poslizgowe, nosniki i srodki preparujace. Dodatki paszowe mozna do¬ dawac do paszy w postaci proszku, granulatu, mieszaniny proszkowej, roztworu, emulsji i zawie¬ siny. Prócz tego mozna stosowac mieszanki pitne dodawane do wody do pojenia zwierzat.Do zastosowan w leczeniu ludzi zwiazki o ogól¬ nym wzorze 1 lub ich sole przetwarza sie sposc- ^40 45 50 55 6099 666 bami stosowanymi^ w przemysle farmaceutycznym na tabletki, drazetki, mieszandny proszkowe* roz¬ twory, emulsje, zawiesiny itp. Podawanie prowa¬ dzi sie korzystnie doustnie. W tym zastosowaniu równiez ewentualnie w mieszankach odzywczych zwiazki te lub ich sole mozna mieszac z innymi skladnikami, w pierwszym rzedzie z witaminami.Tabletki wykonywane ze stosowanymi zwykle srodkami rozpraszajacymi i nosnymi, jak np. talk, skrobia, stearynian magnezu itp. zawieraja korzy¬ stnie 100—200 mg substancji czynnej. Dawka dzien¬ na zalezy od stanu chorego i moze byc latwo okre¬ slona przez lekarza na podstawie jego wiedzy fa¬ chowej.Dzialania farmakologiczne i kliniczne.Nikotynian 7-izoprorx)ksy-8-morfolinometyloizofla- wonu powoduje u szczurów przy podawaniu co¬ dziennym 10 mg/kg przez 5 tygodni ((podawanie doustne) znaczna retencje nitrogenowa. Test ply¬ wania przeprowadzony u samców szczurów wyka¬ zal znaczne wzmozenie mocy plywania przy ba¬ daniu trwajacym 45 dni, w czasie których poda¬ wano dziennie 5 mg" substancji czynnej na kilo¬ gram wagi ciala.Podawanie zwiazku przez 4 tygodnie szczurom - w ilosci dziennej 1 mg/kg wagi ciala silnie obni¬ zylo zapotrzebowanie na tlen u spoczywajacych zwierzat.Zwiazek jak wyzej podnosi w znaczacy sposób re¬ tencje wapnia, potasu i fosforanów. Nie wystepu¬ ja ani estrogenne sni androgenne dzialania ubocz¬ ne i nie obserwuje sie wplywu na kore nadner¬ czy. Dzialanie zwiazku podnosi aktywnosc gliko- litycznego ukladu enzymów. Mozna zaobserwowac dzialanie na substraty przynalezne do NAD, w tym sensie, ze przy ich utlenianiu intensywnosc utle¬ niania jest mniejsza w stanie spoczynku a w sta¬ nie aktywnym wieksza niz zazwyczaj.Spawnosc utleniania poprawia sie przez wplyw mechanizmu Shuttle'a (wymagajace nakladów e- nergii stopniowanie Mytochondrii wzrasta, prócz tego zwieksza sie aktywnosc a-glicerofosfatu).Przy pomiarach apartem Warburga przy mytochon¬ drii watroby obserwuje sie wzrost pojemnosci utleniania.Dzialanie na przyrost wagi.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku w celu podniesienia wagi zwierzat uzytkowych do¬ dano do paszy w ilosci 2 g/kwintal. Uzyskane re¬ zultaty uwidoczniono w tablicy ponizej oznaczajac: Zwiazek A = nikotynian 7-izopropoksy-8-morfoli- nometyloizoflawon* Zwiazek B = nikotynian 7-izopropoksy-8(metylo-(3 -hydroetyloaminometylo)-izoflawo- nu, Zwiazek C = nikotynian 7-metoksy-8-(metylo-0- -hydroksyetyloaminometylo)-izofla- Doswiadczenie trwalo w kazdej z grup 35 dni.Badanymi zwierzetami byly kastrowane koguty.Kazda grupa skladala sie z 30 zwierzat Zwierze- 40 45 50 55 L.p. | Grupa | Przyrost wagi % I II III IV, kontrola Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C kontrola Zwiazek A Zwiazek B kontrola Zwiazek A, Zwiazek B kontrola Zwiazek A Zwiazek B . +5,74 • + 8,71 +4,39 . +7,51 + 5,54 + 6,81 +4,34 . +8,76 +V8 1 ta badane otrzymywaly w pierwszym tygodniu opasu i w pierwszym tygodniu badan pasze star¬ towa a nastepnie pasze dla tuczenia kur. Sklad paszy byl nastepujacy: Pasza startowa: 60,0% kukurydzy, 20°/o soi 45%- -owej, 2% maczki lucerny, 10,0% maczki rybnej 65%-owej, 3,3% owsa, 0,6% fosforanu wapnia, 2,3% wapnia* 0,3% soli, 1,0% mieszanki witamino¬ wej I, 0,5% mieszanki mineralnej I.Pasza tuczaca: 50,0% kukurydzy, 14,9% pszeni¬ cy^ 12,5% soi* 45%-owej, 9,0% zmielonych orzesz¬ ków ziemnych,, 2,0% maczki lucerny* 4,5% macz¬ ki rybnej 65%-owej, 3,0% maczki miesnej 45%- -owej, 1,0% fosforanu wapnia, 1,8% wapnia, 0,3% sdli, 0,5% mieszanki witaminowej II. 0,5% mie¬ szanki witaminowej I.Gwarantowane zawartosci obu pasz: Substancja sucha 86%, wartosc skrobiowa 69,5 kg/ /kwintal, bialko surowe 19,5%, obliczone bialko przyswajalne 17,1%. Dodawane w ilosci 0,5% mie¬ szanki witaminowe mialy nastepujacy sklad: 65 Skladniki Witamina A Witamina D3 Witamina E Witamina K3 Witamina Bi Witamina B2 Witamina B3 Witamina B6 Witamina B12 Niacyna Chlorek choliny Bacytracyna Etoksy-. metylo- cholina Furazolidyna Ardinon Mieszanka witaminowa I 2 000 000 J.M. 400 000 J.M. 4 000 J.M. 400 mg 400 mg 800 mg 1 200 mg 400 mg ^ 10 mg 4 000 mg 100 000 mg 6 000 mg 000 mg 000 mg — Mieszanka witaminowa II 1 200 000 J.M. 300 000 J.M. 2 000 J.M. 400 mg 200 mg 700 mg 2 000 mg 500 mg 4 mg 000 mg 100 000 mg 4 000 mg 000 mg — 000 mg90 666 8 Stosowana mieszanka mineralna miala sklad na- stepujacy: mangan zelazo cynk miedz jod etoksymetyloizochinolina zmieszane ze 100 kg otrab. 000 mg 2 000 mg 8 000 mg 400 mg 150 mg 100 mg Przy wytwarzaniu zarówno paszy startowej jak i tuczacej testowane zwiazki dodawano w roz¬ drobnieniu w postaci pudru w dwóch stopniach; w pierwszym stopniu w stezeniu 1000 ppm, w drugim — w stezeniu koncowym 20 ppm. Po zmie- 15 szaniu sprawdzono analitycznie rozprowadzenie srodka czynnego. * Badania prowadzono w warunkach klimatyzowa¬ nych, przy kondycjonowaniu temperatury i wil¬ gotnosci powietrza. Zwierzeta wazono co tydzien. *• Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w ponizszych przykladach, bez ograniczenia wyna¬ lazku.Przyklad I. 50.4 g 7-metoksyizoflawonu za- *5 wiesza sie w 500 ml lodowatego kwasu octowego i po dodaniu 24,0 g paraformaldehydu ogrzewa sie do tefnperatury 90°C. Do powstalego przejrzystego roztworu wkrapla sie 1,5 g chlorku cynku w 150 ml stezonego kwasu solnego. Mieszanine reakcyj- 30 na przetrzymuje sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 90—95°C, a nastepnie klaruje za pomoca Ig wegla aktywnego i saczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 100 ml. Do pozostalosci dodaje sie 20 ml stezonego kwasu sol- 35 nego i saczy sie po ochlodzeniu lodem. Osad prze¬ mywa sie 80*/o-owym kwasem octowym i nastep¬ nie suszy pod zmniejszonym cisnienieni. Otrzyma¬ ne 51,8 g surowego produktu przekrystalizowuje sie z gotujacego sie alkoholu metylowego. Otrzy- 40 muje sie 7-metoksy-8-chlorometyloizoflawon o tern- ~ peraturze topnienia 146—148°C.Przyklad II. 15,0 g 7-metoksy-8-chloromety- loizoflawonu zawiesza sie w 150 ml metanolu, do- w daje sie 8 ml j3-metyloaminoetanolu i mieszanine gotuje w ciagu trzech godzin. Reagenty przecho¬ dza w ipztwór bez pozostalosci. Roztwór wlewa sie do 450 ml wody i odsacza po ochlodzeniu wy¬ dzielony produkt, który przemywa sie 20°/§-owym 50 metanolem i nastepnie suszy. Otrzymuje sie 15,2 g 7-metoksy-8-(metylo-p-hydroksyetyloamino)-mety- loizoflawonu, który po przekrystalizowaniu z me¬ tanolu ma temperature topnienia 72—74°C. 55 Przyklad III. Do zawiesiny 60,0 g 7-meto- ksy-8-chlorometylodzofliawonu w 600 ml metanolu -dodaje sie 35 ml morfoliny i gotuje mieszajac.W ciagu 20 minut otrzymuje sie przejrzysty roz¬ twór, który gotuje sie przez 3 godziny. Otrzyma- w ny przy tym slabo zólty roztwór wlewa sie mie¬ szajac do 2400 ml wony. Po ochlodzeniu wytra¬ cony osad odsacza sie na nuczy, myje 20Vo-owym wodnym metanolem i w koncu suszy. Otrzymuje sie 67»1 g 7-metoksy-8-morfolinometyloizoflawonu, e5 który po przekrystalizowaniu z metanolu ma tem¬ perature topnienia 179—180°C.Sole 7-metoksy-8-morfolmometyloizoflawonu: a) chlorowodorek 7-metoksy-8-morfolinometylo- izoflawonu 17,5 g 7-metoksy-8-morfolinometyloizoflawonu za¬ wiesza sie w 160 ml absolutnego metanolu i za¬ wiesine zagotowuje mieszajac. Do mieszaniny do¬ daje sie -5 ml stezonego kwasu solnego w 15 ml metanolu, przy czym substancja calkowicie prze¬ chodzi do roztworu. Po 15 minutach gotowania klaruje sie weglem aktywnym i saczy. Do prze¬ saczu dodaje sie 15 ml benzenu, a nastepnie 2/3 rozpuszczalnika oddestylowuje aie pod cisnieniem atmosferycznym. Sól kwasu solnego krystalizuje sie przez ochlodzenie pozostalego roztworu. Roz¬ twór ochlodzony do temperatury —10°C odsacza sie na nuczy, krysztaly myje metanolem i nastep¬ nie szuszy. Otrzymuje sie 16,9 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 240—242°C. b) -nikotynian 7-metoksy-8-morfolinometyloizo- flawonu 14.0 g 7-metoksy-8-morfolmometyloizoflawonu roz¬ puszcza sie gotujac w 140 ml absolutnego izopro- panolu. Do roztworu wlewa sie zawiesine 5,0 g kwasu nikotynowego w 15 ml izopropanolu. Slabo zólty roztwór gotuje sie w ciagu 15 minut i na¬ stepnie chlodzi, przy czym wykrystalizowuje pro¬ dukt reakcji. Po ochlodzeniu do —10°C saczy sie go i myje izopropanolem. Po wysuszeniu otrzy¬ muje sie 18,3 g nikotynianu, który po przekrysta¬ lizowaniu z izopropanolu ma temperature topnie¬ nia 157—158°C.Przyklad IV. 50,0 g 7-izopropoksyizoflawonu rozpuszcza sie przy slabym ogrzaniu w 560 ml kwasu octowego. Do roztworu dodaje sie 24 g pa¬ raformaldehydu i ogrzewa do temperatury 90°C.Mieszajac dodaje sie kroplami w ciagu 2 godzin 150 ml stezonego kwasu solnego, zawierajacego 1,5 g chlorku cynku,. Po dalszej godzinie ogrzewa¬ nia w temperaturze 90—95°C roztwór klaruje sie weglem aktywnym, saczy na goraco i zageszcza do 150—160 ml pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ wstaly przy tym osad rozciencza sie 20 ml stezo¬ nego kwasu solnego i krystalizuje chlodzac i mie¬ szajac. Po ochlodzeniu lodem krysztaly odsacza sie i myje 80°/o-owym kwasem octowym. Po wy¬ suszeniu otrzymuje sie 50,6 g 7-izopropoksy-8- -chlorometyloizoflawonu o temperaturze topnienia 125—126°C.Przyklad V. 1*2,8 g 7-izopropoksy-8-chloro- metyloizoflawonu rozpuszcza sde dodajac 20 ml morfoliny na goraco w 164 ml absolutnego alko¬ holu i gotuje w ciagu trzech godzin. Gotujacy sie roztwór wlewa sie bardzo powoli mieszajac do 700 ml wody. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracone krysztaly i myje 20*/o-owym wodnym alkoholem.Otrzymuje sie 37,7 g 7-izopropoksy-8-morfolino- metyloizoflawonu ,który po przekrystalizowaniu z alkoholu metylowego ma temperature topnienia 126—128°C.Sole 7-izopropoksy-8-morfolinometyloizoflawonuVv 660 o 10 a) jednowodzian chlorowodorku 7-izopropoksy-8- -morfolinometyloizoflawonu .0 g 7-metoksy-8-morfolinometyloizoflawonu roz¬ puszcza sie gotujac w 50 ml absolutnego alkoholu.Do roztworu dodaje sie mieszanine 2,8 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 10 ml absolutnego alkoholu.Po 30 minutach gotowania klaruje sie weglem aktywnym, saczy i krystalizuje za pomoca ochlo¬ dzenia. Otrzymany chlorowodorek myje sie po od¬ saczeniu 96*/o-owym alkoholem. Otrzymuje sie .1 g jednowodzianu chlorowodorku o tempera¬ turze topnienia 223—224°C. b) wodorosiarczan 7-izopropoksy-8-morfolinome- tyloizoflawonu Do goracego roztworu 10,0 g 7-ozopropoksy-8-mor- folinometyloizoflawonu w 40 ml metanolu dodaje sie 1.45 ml stezonego H2SO4 (ciezar wlasciwy 1,84) i 10 ml metanolu. Mieszanine gotuje sie przez 15 minut. Podczas gotowania zaczyna wydzielac sie produkt reakcji. Mieszanine chlodzi sie mieszajac, nastepnie ochladza lodem, saczy i odsaczony pro¬ dukt myje metanolem. Po wysuszeniu w tempera¬ turze 60°C uzyskuje sie 9,9^ g wodorosiarczanu, który ma temperature topnienia 228—230°C. c) nikotynian 7-izopropoksy-8-morfolinometylo- izoflawonu ,0 g 7-izopropoksy-8-morfoHnometyloizoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 40 ml izopropanolu.Do tego roztworu dodaje sie roztwór 3,5 g kwa¬ su nikotynowego w 10 ml izopropanolu. Po 15 mi¬ nutowym gotowaniu klaruje sie podczas wrzenia weglem aktywnym w ciagu 30 minut i saczy. Pro¬ dukt wykrystalizowany przez ochlodzenie do —10°C odsacza sie na nuczy i myje izopropanolem.Po wysuszeniu w eksykatorze prózniowym otrzy¬ muje sie 11,5 g nikotynianu o temperaturze top¬ nienia 133—134°C.Jesli nikotynian 7-izopropoksy-8-morfolinomety- loizoflawonu przekrystalizowuje sie z • poczwórnej ilosci 85°/«-owego alkoholu izopropylowego, to zwiazek pobiera 1 mol wody krystalizacyjnej i za¬ trzymuje ja równiez po suszeniu w eksykatorze.Temperatura topnienia jednowodnego nikotynianu 7-izopropoksy-8-morfolinometyloizoflawonu wynosi 106—108°G. d) uwodniony dwuwinian 7-izopropoksy-8-morfo- linometyloizoflawonu ,0 g 7-izopropoksy-8-morfolinometyloizoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 40 ml izopropanolu.Mieszajac dodaje sie do roztworu zawiesine^4,0 g kwasu winowego i 10 ml izopropanolu. Juj po kil¬ ku sekundach rozpoczyna sie gwaltowna krystali¬ zacja produktu. Po 15 minutowym gotowaniu mie¬ szanine chlodzi sie i saczy, a krysztaly myje izo¬ propanolem. Otrzymuje sie 13»3 g dwuwindanu o temperaturze topnienia 184—186°C. e) uwodniony cytrynian 7-izopropoksy-8-morfo- linometyloizoflawonu ,0 g 7-iaopropoksy-8-morfolinometyloizoflawonu rozpuszcza sie gotujac w 50 ml 85#/o-owego izopro¬ panolu. Do roztworu dodaje sie zawiesine 6,5 g kwasu cytrynowego w 15 ml 85^/o-owego izopro¬ panolu. Po 15 minutach gotowania do roztworu, który stal sie calkowicie przejrzysty dodaje sie ml bezwodnego benzenu. 20 ml destylatu od- destyloWuje sie pod cisnieniem atmosferycznym.Pozostaly roztwór klaruje sie weglem aktywnym, nastepnie saczy i krystalizuje mieszajac. Po ochlo¬ dzeniu lodem wydzielony produkt odsacza sie na nuczy, myje bezwodnym izopropanolem i suszy.Otrzymuje sie 14,1 g soli o temperaturze topnie¬ nia 151—153°C. f) glukonian 7-izopropoksy-8-morfolinometyloizo- flawonu ,0 g 7-izopopoksy-8-morfolinometyloizoflawonu rozpuszcza sie na cieplo w 50 ml bezwodnego izo¬ propanolu. Do roztworu wlewa sie 10 ml 50«/o roz¬ tworu kwasu glukonowego i mieszanine gotuje przez pól godziny. Po dokladnym ochlodzeniu od¬ sacza sie produkt na nuczy i przemywa izopropa¬ nolem w temperaturze lodu. Po v wysuszeniu w temperaturze 60°C otrzymuje sie 15,5 g sniezno¬ bialych krysztalów o temperaturze topnienia^ 131 —133°C.Przyklad VI. 20,0 g 7-izopropoksy-8-chloro- metyloizoflawonu i 16 ml (3-metyloaminometanolu gotuje sie przez 6 godzin w 100 ml absolutnego etanolu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie blado- zólty roztwór klaruje sie weglem aktywnym, sa¬ czy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchej pozostalosci. Pozostalosc stanowi 31,0 g su¬ chej masy, która miesza sie z 31 ml acetonu. War¬ tosc pH mieszaniny ustawia sie stezonym kwasem solnym na 8 i krystalizuje produkt przez ochlo¬ dzenie. Po ochlodzeniu do —10°C saczy sie i my¬ je produkt 50°/a^owym wodnym acetonem a na¬ stepnie suszy w eksykatorze. Otrzymuje sie 21,7 g 74zopropoksy-8-/metylo-p-hydroksyetyloaminome- tylo)-izoflawonu o temperaturze topnienia 80— 81°C.Sole 7-izopropoksy-8- nometylo) -izoflawonu a) jednowodzian chlorowodorku 7-izopropoksy-8- -(metylo-p-hydroksyetyloarninometylo)-izoflawonu ,0 g 7-dzopropoksy-8-chlorometyloizoflawonu pod¬ daje sde reakcji z 8 ml 0-metyloaminometanolu w 50 ml absolutnego etanolu sposobem wedlug przy¬ kladu V. Sucha mase' ,15 g) otrzymana po odpa¬ rowaniu rozpuszcza sie na goraco w 100 ml 1 n kwasu solnego i wysala produkt przez dodanie 12,0 g soli kuchennej. Podczas chlodzenia wydzie¬ laja sie krysztaly. Saczy sie je, suszy i przekry¬ stalizowuje z podwójnej ilosci metanolu. Sól o- trzymana w ilosci 6,4 g ma temperature topnienia 164—166°C. b) ndkotynian 7-izopropoksy-8-(metylo-p-hydro- ksyetyloaminoraietyloMzoflawonu ,0 g 7-Lzopropoksy-8-(metylo-P-hydroksyetylo- _ aminometyk))-izoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 90 ml izopropanolu. Do roztworu dodaje sie zawiesine 10,2 g kwasu nikotynowego w 32 ml izopropanolu. Mieszanine gotuje sie w ciagu 15 mi¬ nut i nastepnie ochladza mieszajac. Wykrastylizo- wana sól odsacza sie na nuczy w temperaturze —10°C i suszy w eksykatorze prózniowym. Otrzy¬ muje sie 26,0 g produktu o temeperaturze topnie¬ nia 120—121°C. c) wodzian dwuwinian/u 7-izopiropoksy-8-(mety- lo-p-hydroksyetyloaminometyk))^izoflawonu 45 56 55 to11 99 666 12 ,0 g 7-izopropoksy-8-(metylo-(3-hydroksyetyloami- nometylo)-izoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 40 ml izopropanolu. Do roztworu dodaje sie zawie- sine 4,1 g kwasu winowego w 10 ml izopropanolu.Mieszanine gotuje sie w ciagu 15 minut. Krystali¬ zacja zaczyna stie bezposrednio w gotujacym sie roztworze. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie na nuczy; myje izopropanolem i suszy. Otrzymuje sie 12,6 g sold o temperaturze topnienia 134—136°C.Przyklad VII. Do 10,0 g 7-izopropoksy-8-chlo- rometyloizoflawonu dodaje sie 50 ml absolutnego alkoholu i 10 ml piperydyny. Mieszanine gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Po sklarowaniu weglem aktywnym mjeszanine saczy sie i krystalizuje przesacz za pomoca intensywne¬ go chlodzenia. Produkt odsacza sie na nuczy w temperaturze —10°C, myje absolutnym etanolem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie 9,06 g krystalicznego 7-izopropoksy-8-piperydynometylo- izoflawonu o temperaturze topnienia 138°C. a) nikotynian 7-izopropoksy-8-piperydynometylo- izoflawonu 3,8 g 7-izopopoksy-8-piperydyndmety- loizoflawonu rozpuszcza sie gotujac w 15 ml izo¬ propanolu. Do roztworu dodaje sie mieszajac 1,3 g kwasu nikotynowego, zawieszone w 5 ml 85°/o-owe- go izopropanolu. Mieszanine. gotuje sie w ciagu pól godziny i nastepnie ochladza. Otrzymane kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa 85°/o-owym izopropa¬ nolem i suszy w eksykatorze. Sól zawierajaca mol wody krystalicznej otrzymuje sie w ilosci 4,4 g.Jej temperatura topnienia wynosi 133—134°C.Przyklad IX. 10,0 g 7-izopropoksy-8-chloro- metyloizoflawonu zawiesza sie w 50 ml absolut¬ nego etanolu. Do zawiesiny dodaje sie 5 nil piro- lidyny i gotuje w ciagu trzech godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Substancja zaczyna rozpuszczac sie juz w temperaturze 50°C. Roztwór barwy poma¬ ranczowej klaruje sie weglem aktywnym, nastep¬ nie saczy i jeszcze goracy wlewia do 100 ml wo- wy. Z mieszanina postepuje sie wedlug przykladu V. Otrzymuje sie 10,5 g J-izopropoksy-8-pirolidy- nometyloizoflawonu o temperaturze topnienia 115 -416°C.Sole 7-izopropoksy-8-pirolidynometyloizoflawonu a) wodzian chlorowodorku 7-izopropoksy-8-piro- lidynometyloizoflawonu ,0 g 7-izopropoksy-8-pirolidynometyloizoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 38 ml absolutnego eta¬ nolu. Do roztworu dodaje sie mieszanine 2,5 ml stezonego kwasu solnego (ciezar wlasciwy 1»19) i 10 ml absolutnego etanolu, nastepnie mieszanine gotuje sie w ciagu 15 minut. Krysztaly wytracone przy ochlodzeniu wydziela sie wedlug przykladu Va). Otrzymuje sie 10,25 g wodzianu chlorowodor¬ ku o temperaturze topnienia 218—220°C. b) nikotynian 7-izopropoksy-8-pirolidynometylo- izoflawonu ,0 g 7-izopropoksy-8-pirolidynometyloizoflawonu rozpuszcza sie na goraco w 30 ml bezwodnego izo¬ propanolu. Do roztworu dodaje sie zawiesine 3,4 g kwasu nikotynowego w 10 ml bezwodnego izopro¬ panolu i gotuje w ciagu 15 minut. Nastepnie po¬ stepuje sie wedlug przykladu V c). Otrzymuje sie 12,60 g nikotynianu o temperaturze topnienia 156 —158°C. c) wodzian dwuwinianu 7-izopropoksy-8-piroli- dynometyloizoflawonu ,0 g 7-izopropoksy-8-pirolidynometyloizoflawonu rozpuszcza sie gotujac w 40 ml izopopanolu. Gotu¬ jacy sie roztwór miesza sie zawiesina 4,0 g kwa¬ su winowego w 10 ml bezwodnego izopropanolu.Krystalizacja zaczyna sie natychmiast. Po pólgo¬ dzinnym gotowaniu mieszanine chlodzi sie, saczy i myje wydzielony krystaliczny produkt zimnym 85%-owym ' izopropanolem. Suszy sie go nastep¬ nie pod cisnieniem atmosferycznym w temperatu¬ rze 60°C. Otrzymuje sie 14,30 g krystalicznej soli o temperaturze topnienia 166—168°C.Przyklad X. 23,0 g 7-cetyloksyizoflawonu i 6,0 g paraformaldehydu rozpuszcza sie na goraco w 460 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztwo¬ ru dodaje sie przy temperaturze 90—95°C w cia¬ gu 2 godzin 40 ml stezonegog kwasu solnego, za¬ wierajacego 04 g chlorku cynku. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie jeszcze przez 2 godziny w temperaturze 90—95°C. Nastepnie kla¬ ruje sie ja, jeszcze goraca, weglem aktywnym, na¬ stepnie saczy i krystalizuje przez ochlodzenie. Je¬ dwabiscie polyskujacy i wygladajacy tlusto pro¬ dukt odsacza sie na nuczy, mjrje 80°/o-owym kwa¬ sem octowym i suszy w eksykatorze prózniowym.Po przekrystalizowaniu z absolutnego alkoholu otrzymuje sie 19,0 g 7-cetyloksy-8-chlorometylo- izoflawonu.Przyklad XI. Mieszanine z 15,6 g 7-cetylo- ksy-8-chlorometyloizoflawonu, 50 ml absolutnego etanolu i 10 ml morfoliny gotuje sie w ciagu 6 godzin pod chlodnica zwrotna. Substancja stala 55 przechodzi powoli do roztworu. Ciemnoczerwony roztwór klaruje sie na goraco weglem aktywnym, saczy i chlodzi. Po ochlodzeniu mieszanina lodu i soli kuchennej odsacza sie na nuczy krystalicz¬ ny produkt, myje sie absolutnym etanolem i suszy 60 w eksykatorze prózniowym. Otrzymuje sie 15,5 g 7-cetylo3csy-8-morfolinometyloizoflawonu o tempe- rturze topnienia 93—94°C.Sole 7-cetyloksy-8-morfolinometyloizoflawonu a) chlorowodorek 7-cetyloksy-8-morfolinometylo- «5 izoflawonu. 40 45 50 55 60 Przyklad VIII. 10,0 g 7-izopropoksy-8-chloro- metyloizoflawonu miesza sie z 50 ml absolutnego 35 alkoholu i 6 ml a-n-butyloamino-o^-pikoliny. Mie¬ szanine gotuje S(ie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna a nastepnie klaruje weglem aktywnym, saczy i odparowuje przesacz do suchej pozostalo¬ sci pod zmniejszonym aisnieniem. Pozostalosc w 40 ilosci 16,7 g suchej masy rozpuszcza sie w 33 ml acetonu. Roztwór silnie zakwasza sie kwasem sol¬ nym i wytraca produkt przez dodanie wody, a na¬ stepnie po intensywnym chlodzeniu saczy sie, my¬ je uwodnionym acetonem i suszy w eksykatorze 45 prózniowym. Otrzymuje sie 8,6 g chlorowodorku' 7-izopropoksy-8-/n-butylo-2,-(a-pikolilo)-aminome- tylo/-izoflawonu, który po przekrystalizowaniu z metanolu ma temperature topnienia 108—110°C.09 666 13 14 11,0 g 7-cetyloksy-8-morfolinometyloizoflawonu roz¬ puszcza sie na goraco w 20 ml absolutnego alko¬ holu i dodaje do roztworu mieszanine 1 ml stezo¬ nego kwasu solnego i 3 ml absolutnego alkoholu.Przejrzysty roztwór gotuje sie w ciagu 15 minut i nastepnie chlodzi. Wydzielajacy sie chlorowodo¬ rek odsacza sie i myje 96%-owym alkoholem. Po wysuszeniu otrzymuje sie 6»3 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 187—189°C. b), nikotynian 7-cetyloksy-8-morfolinometylóizo- flawonu ,6 g 7-cetyloksy-8-morfolinometyloizoflawonu roz¬ puszcza sie na goraco w 28 ml izopropanolu. Roz¬ twór miesza sie z zawiesina 1,3 g kwasu nikoty¬ nowego w 5 ml alkoholu izopropylowego i gotuje w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu wykrystalizo- wuje produkt. Po ochlodzeniu lodem odsacza sie go na nuczy, myje izopropanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,8 g nii- kotynianu o temperaturze topnienia 97°C. PL