PT91056A - Processo de preparacao de derivados substituidos da piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Ref s 1108ptl0 -3-

MÍMdRIA DESCRITIVA 0 presente invento refere-se a compostos azacíclicos terapêuticamente activos, um método para os preparar e a com posições farmacêuticas que compreendam os compostos. Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do prosencéfalo e hipocampo dos mamíferos e especialmente no tratamento da doença de Alzheimer.

Devido ao melhoramento geral da situação da saúde no mundo ocidental, as doenças relacionadas com a idade são ago— ra muito ma is comuns que no passado e são supostas ser ainda m®is comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com a idade é a redução das funções cognitivas. Este sintoma é especialmente pronnn— ciado na doença patofisiológica conhecida por doença de Alzhei^ mear* Esta doença é combinada com, e muito pr ova ve Ime nte causa — da por, uma degeneração dos neurõnios muscarínicos colinérgicos no nucleus basalis, que é uma parte da substancia innominata, Estes neuronios projectam para o córtex préfrontal e hipocampo e têm um efeito geral estimulador das funções cognitivas do prosencefa lo bem como do hipocampo , nomeadamente aprendizagem, associação, consolidação e reconhecimento, li uma caraoterística da doença de Âlisheiaer que* ©mfeors os ne urânios colinérgicos degenerem, os receptores postsinápti-cos muscarinicos no prosencéf a lo e hipocampo, ainda existam.Co mo tal os agonistas muscarínicos colinérgicos são úteis no tra tamento da doença de AIzheimer e no melhoramento das funções cognitivas das pessoas idosas. £ bem; conhecido que a arecolina (l-metil-1,2,5,6-*tetra hidropirídina-3-carboxilato de metilo) é um destes agonistas co1inérgicos» A arecolina contudo tem uma meia vida biológica muito curta e uma pequena separação entre os efeitos muscarínicos central e periférico. Kais ainda a arecolina é um composto de- 69 580Ref: lloeptio

4- veras tóxico.

Oewo ta 1 é um objecto do invento revelar novos compos tos muscarínicos colinérgicos. 0® compostos novos do invento tem a fórmula geral Xi R‘ R1 em gue 1 W, é 8 ou alquilo em C. & 1 “*©

3 /"N R é \Ar, em que R* é hidrogénio, alquilo em C^, cicloalquilo em C3_g/ alcoxi em , a lquenilo em g, a lquinilo em 6,. halogenio ou amino. São exemplos de ta is sa is, os sais de adição ácida ínor gânicos e orgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartara to, oxalato, ou um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico farmacêuticamente aceitável semelhante. 0 invento também se refere a um método de preparação de compostos acima mencionados. Este método compreende

a) a reacção âe um derivado reaccional de um composto de fórmula II

* N R

em que tem o significado acima definido, com um composto de fórmula III -5- 69 580 Ref: 1108ptl0 é* / · r*-c(cch3)2n(ch3)2 Chi) ©m que R* tem o significado acima definido de modo a formar 3 um composto de fórmula geral I, em que R é

’ R* em que R* tem o signifiçado definido acima, ou b) alquilando um composto de fórmula

com um halogeneto de alquilo e reduz indo o composto assim for mado com ioes hidreto de modo a formar um composto com a fórmula V 5_

X H’

N em que R* tem o Significado acima definido*

As propriedades farmacológicas dos compostos do inven, to podem ser ilustradas por determinação da sua capacidade de inibir a ligação específica do H -oxotremorina-H (h-oxo)· 3 0 H-oxo «arca o receptor muscarínico no CNS C com uma preferência para domínios agonistas dos receptores ). Çrês locais diferentes são marcados por 3H-oxo. Estes locais tem afinidade de 1,8, 20 e 3000 nM, respectivamente. Usando as condi-çSes experimentais presentes^apenas os locais de alta e média afinidade são determinados.

Os efeitos inibidores dos compostos na ligação 3H-oxo reflete a afinidade para receptores muscarínico® de acetilcoli -6- -6- i'- ΐ ?~ϊ 69 580

Ref: 1108pt10 e na, Todas as preparações são levadas a cabo a 0-4 SC a Menos que o contrário seja indicado. Homogeneiza-se córtex fresco (0,1-1 g) de ratos de Wistar machos (150-250 g) durante 5-~lJD s em 10 Ml d© Hepes 20 mM pH: 7,4, cora um h omogê n ei z a d or Ultra-Turrax. o homogeneizador 4 lavado com 10 ml de tampão © a suspensão combinada centrifugada durante 15 tnin„, i 40 000 x g, A pelota 4 lavada três vezes com tampão. Em cada passo m pelota ê homogeneizada como antes em 2 x 10 ml de tam pão e centrifugada durante lo minutos a 40 000 x g. A pelota fina1 ê homogeneizada era Hepes 20 mM pH: 7,4 C100 ml por g de tecido original) e usada para o teste de liga_ ção· Adicionam-se a alíquotas de 0,5 ml 2S jj.1 de solução teste e 2BjJLl de H-oxotremor ina (l,o nM, concentra ção final) misturada e incubada durante 3o min. a 2$sg, A ligação não ee pecifica é determinada era triplicado usando arecolina (IJXg/ /ral, concentração f inaI) como substância teste · Após incuba— ção adicionam-se às amostras 5 ml de tarapa o gelado e verte-se directamente era filtros de fibra de vidro tyhatman GF/C sob sucção e lava-se imediatamente 2 vezes cora 5 ml de tampão gela do. A quantidade de rãdioactividade nos filtros 4 determinada por contagem de cintilação líquida convencional. A ligação especifica e a ligação total menos a ligação não específica.

As substâncias teste sao dissolvidas era 10 ml de água (se necessário aquecidas num banho de vapor durante menos que 5 minutos) a uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve obter-se 25- 75% de inibição da ligação específica antes do ca'lculo de ICc„. 50 0 valor teste será dado como ic5o (a concentração (ng/ ml) da substância test© qw inibe a ligação específica do 3H--oxo em 50%) . IC50= ^concentraÇâro de substância teste aplicada ) x x---——! ng/ml c (ê2 - 1)

X em que Cq é a ligação especifica nas determinações de controlo

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Ref: Il08ptl0 - € e ® a ligaçdo específica nas determinações de teste» (Os cálculos ass-umem uma cinética de acção de massas normal} *

Os resultados das determinações obtidos por teste de alguns compostos do invento são apresentados na tabela seguin te: EABS1A 1

0 composto do invento, juntamente com um adjuvante, veiculo ou diluente, e se desejado na forma de um sa1 de adi — çâo ácida farmacêutica me nte aceitável daí derivado, pode ser colocado na forma de composições farmacêuticas, e unidade de dosagem dai derivadas, e podem ser utilizadas em tal forma como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líqui dos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com o mesmo, todas para uso oral, na forma de su positórios para administração recta1; ou na forma de soluções injectaveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo)« Ta is c otirpos i ç oe s farmacêutica© e f or ma s de dosagem unitárias dei derivadas podem compreender ingredientes convencionais em proporçoes convencionais, com ou sem compostos activos qu prin cipios adicionais, © tais formas de doseamento unitário podem conter qualquer quantidade agonística muscarínica colinérgica eficaz adequada do ingrediente activo de acordo com a dosagem diária pretendida a ser usada. os comprimidos contendo dez (10) miligramas do ingrediente activo ou, ma is geralmente, um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, são nesta base formas de doseamento unitário representativas adequadas.

Os compostos deste invento podem como ta 1 ser usados na -8- ' / 6 9 5 80

Ref: Il08ptl0 formulação de preparações farmacêuticas, por ex. para adminis tração ora 1 e parentera 1 a mamíferos incluindo humanos, de acordo com os métodos de farmácia galénica.

Os excipientes convencionais são as substancias veícu lo orgânicas oti inorgânicas farmacêutica mente aceitáveis adequadas ò aplicaçao parenteral ou enteral que não reagem de forma a danificar os compostos activos. Sâfo exemplos de ta is veículos a água, soluções sa li-nas· álcoois, polietileno glicois, óleo de castor polihidroxi etoxilado, gelatina, lactose, amilose, esterato de magnésio, talco, ácido salicilico, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos gordos, esteres pentaeritritol de ácidos gordos, hidro ximetiIcelulose e polivinilpirrolidona . ÂS preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas & misturadas se desejado, com agentes auxiliares, emulsificân-tes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou su— bstânc ias corantes e idênticas, que não rea jam de modo a danificar os compostos activos.

Para aplicação parenteral, são particularmente adequadas as soluções mjectáveis ou suspensões, preferencialmente soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de castor polihidroxilado.

As ampolas são formas de dosagem unitária conveniente, São particularmente adequadas para aplicação oral os comprimidos, drageias, ou cápsulas com talco e/ou um veículo ou ligante carbo-hidratc ou idêntico, sendo o veículo preferido a lactose e/ou o amido de milho e/ou amido de batata. Pode usar-se um xarope, elixir ou idêntico em casos em que um veículo aduçgffite se pode usar.

Geralmente, os compostos deste invento são doseados da modo unitário compreendendo 1-100 mg num veículo farmacêu-ticamente aceitável por dose unitária * O doseamento dos compostos de acordo com este invento 69 580

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é de 1-100 rag/dia, preferencia 1mente 10-70 mg/dia, quando admi nistrada a pacientes, por ex. humanos, eoe uma droga,

Um comprimido típico que pode ser preparado por técnicas de fabricação convenciona is contém:

Composto activo 5.0 mg

Lactose 67,8 mg Ph. for,

Avicelv Amber liteViy irp 86 Estearato de magnésio

ite® IR 31,4 mg 1.0 mg 0,25mg Ph, Eur,

Devido ã alta actividade agonista dos receptores mus-carínicos colinérgicos, os compostos do invento são extrema-mente úteis no tratamento dos sintomas relacionados com uma re dução das funções cognitivas do cérebro dos mamíferos, quando administrado® numa quantidade eficaz para estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo·. A importante acti vidade estimuladora dos compostos do invento inclui a activida-de contra a doença patof is iolôgica, doença de Alzheimer, bem CC mo contra a degenerescência normal das funções do cérebro, G® compostos do invento podem como ta 1 ser administrado® a um indí víduo, por ex, um animal vivo, incluindo um ser humano, em neces sida de de estímulo das funções cognitivas dò prosencéfalo; e hipocampo' , e se desejado na forma de um sal de adição ácida far— macêuticamente aceitável daí derivado (tal como o brómico, clorídrico, ou sulfato preparado de forma habitua 1 ou oonvenciona1 por ex,, evaporação até à secura da base livre ©ttt solução com o ácido), concurrentemente, simultânea mente, ou juntamente com um veiculo ou diluente farmacêuticamente aceitável, especialmente e preferência1mente na forma de uma composição farmacêutica daí derivada, por via ora 1, recta1 ou parentera1 (incluindo subcutânea) , numa quantidade eficagaente estimuladora do prosencéfa— 1° ® hipocampo , e numa quantidade que seja eficaz para melhorar a função cognitiva dos mamíferos devido à sua actividade agorxistica dos receptores colinérgicos muscarínicos. São gamas de doseamento adequadas 1-lco miligramas diários 1C-100 miligra 69 580 Ref: 1108ptl0 10-

raas âiários, e especiaIraente 30-70 miligramas diário© depen-depdo como é hábito do modo de administração exacto, da forro9 de administração, da indicação em relação à qual a administração 4 dirigida, do sujeito envolvido e do peso do sujeito envolvido, © da; preferência © experiência do médico ou veterinário em causa e 0 invento sera agora descrito em ma is detalhe com re ferência a os exemplos seguintes: a. 1,2/5,6-tetra-hidro-l-metil-3-piridinacarbotiamida

Agitou-se uma solução de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil- -3-piridinacarboxatnida (4,2 g, 30,2 mmol) e reagente de Lawes son (6,1 g, 15,1 mmol) em HMPA (80 ml) a 802C durante 2,5 h* Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se à mis turá reaccional uma solução saturada de carbonato de potássio f100 ml)· A solução de água/HMPA foi extraída com éter (3 x 3t 500 ml)' e as fases etéreas combinadas foram secas, filtradas © evaporadas· 0 resíduo foi, cromatografado em sílica gel usan do CH^Cl^íMeOH (9:1) como eluante mancha do topo era o pro- duto pretendido, o qual pode ser isolado na forma de um sólido amarelo com um rendimento de 410 mg. MS=m+=156 (100%), 123 (90%). b, Oxalato de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil-3-(3-metil-l,2,4-tia-diazol-5-il)-plridina ,

Agitou-se uma solução de 1,2,5,6-tetra-hidro-l-metil--3-píridinacarbotioamida (36o mg, 2,3 mmol) em acetato d© N,H--dimetilacetamida dimetilo (2,5 ml, 17 mmol) à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo formando um óleo acastanhado escuro. Após dissolução do re síduo em EtOH (7 ml. 99,9%) e piridina (0,18 ml) adicionou-se uma solução de ácido hidroxilamina-o-sulfónico (283 mg, 2,5 mmol) em Me OH (3 ml), A mistura reaccional foi agitada à tempe ratura ambiente durante 1 hora e evaporada. A purificação cro-matográfica do resíduo em sílica gel (eluição com CH2Cl2:Me0H -11- 69 580

Ref: Il08ptl0 C 9:1)) âem 130 mg do produto desejado. ^HNMR (60 MEz, CDOl^ls l 6,65 (1H, m), 3,35 (2H, pert. s), 2,60 (3H, s), 2,42 f3H, s) 2,8-2,2 (4h, m). A cristalização com ácido oxálico a partir da acetona deu 13o mg do composto do título, p.f, 175--1779C. GC/MS:M+:195 ¢100¾). EXBMPLO t a. 3-*C:l,2,4“tiadiazolMS-ll)plrídlna

Agitou-se uma solução de tioniGotinamida (10,0 g, 72,5 mfliol) em Ν,Ν-dimetilformamida dimetilaceta1 (51 ml, 359 mmol) a 902C durante 3 h, seguindo-se por 16 h i temperatura ambiente . Após evaporação, o óleo residual castanho foi dissolvido em etanol (200 ml) e piridina (5,7 ml). A solução de ácido hi— droxilamino-O-sulfónico (9,75 g, 86 mmol) em metanol (90 ml) foi adicionada à temperatura ambiente e a mistura reaccional foi agitada durante 3 h. A reacção foi evaporada, e o resíduo dissolvido em água, A fase aquosa foi extraída com éter após adição de carbonato de potássio até pH 10. As fases etéreas combinadas foram secas e purificadas por croraatografia em colu na usando acetato de etilo como eluente. Rendimento 1,5 g. M : ϊ163 (100%). b. Oxalato de 1,2,5,6^β^«»^ιάΓθ~1-^Μ1-3~(Χ,·2,4^1«αΐ33θ1~ -5-il)piridina

Adicionou-se a uma solução de 3-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-piridina (1,5 g, 9,2 mmol) em acetona (50 ml), iodeto de metilo (6 ml, 100 mmol)· A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e o precipitado recolhido por filtração, 1,98 g. 0 precipitado foi dissolvido em metanol (50 ml) e arrefecido a 02C. Adicionou-se boro-hidreto de sódio (448 mg, 11,8 mmol) à mistura reaccional. Após 15 min. a 0-C a reacção foi evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em água e extraído com éter, seco e evaporado. A cristalização a partir de acetona na forma do sal oxalato deu o composto do título com um rendimento de 3 70 mg* P.f* 166-17Cdec* M+:181,

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«12« SXgMPLQ 3 m> T i on ic ot ina-bo de etllo

Colocou-se ao refluxo uma mistura de nicotinato de etilo (40 g, XXXX) e reagente de Lawesson (145 g, XXXX) em tolueno (320 ml) durante 16 h. A mistura reaccional foi trans ferida para uma coluna de Si02 e eluída com tolueno, dando 9,0 g do composto do título puro. b. 3-(3-amlno-l,2,4-tiadiazol-5«iI)piridina

Adicionou-se a uma suspensão de acetilguanidina (5,45 g, 54 mmol) em tetra-hidrofurano seco (120 ml), hidreto de só dio (2,74 g suspensão em cleo, 57 mmol) a 0SC, Adicionou-se uma solução de tionicotinato de etilo (9,0 g, 53,9 mmol) em tetra-hidrofurano à suspensão acima mencionada & temperatura ambiente. Após a evolução do gás ter terminado a mistura reaç cional foi filtrada. Adicionou-se éter de petróleo (11) ao filtrado causando precipitação espontânea. 0 precipitado foi dissolvido em etanol (90 ml) e ácido acático (2,59 ml). Adi-cionou-se gota a gota a 30 sc uma solução de Br2 (3,2 ml) em clorofórmio (16 ml). A mistura reaccional foi agitada durante 30 min. à temperatura ambiente, filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em carbonato de potássio aquoso e extraído com cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas. 0 composto do título cristalizou a partir de acetato de etilo. Rendimento: 3,2 g. M+:178. c. Oxalato de 3-(3-amino-l,2,4-tladiazol-5-ll)»i-tetra« -hidro«l-metilplridina

Adicionou-se a uma solução de 3-(3-amino-l,2,4-tiadia-zol-5 -il)piridina (1,8 g, 10,1 mmol) em acetona (80 ml), iode-to de metjlo (1,9 ml, 30 mmol), A mistura reaccional foi agita^ da a 45sc durante 16 h, a-rrefecida a osC e o precipitado recolhido por filtração. Rendimento: 1,17 mg. 0 precipitado foi dissolvido era metanol (100 ml) e água (25 ml). Adicionou-se à solução a 0«C boro«hidreto de sódio (278 ml, 7,3 mmol). Após agitação da mistura reaccional durante 15 min. adicionou-se 69 580

Ref: ll08pt10 -13- água e extraíu-se com ^ter. As fases etéreas combinadas foram secas, evaporadas e purificadas por cromatografia em coluna usando acetato de etilo/metanol (2:1) como eluentee A cristalização com ácido oxálico a partir da acetona deu o composto do título com um rendimento de 35o mge P.F, 1942C dec, M+: : 196 ,

Claims (4)

1. -14- 6 9 5 80 Ref: llOÔptlO Π IV INDICAÇÕES 1 - Processo de preparação de compostos azacíclicos de fórmula geral R 3 R’ na qual R ê S ou alç s_ o em C^g# e N M ê Λ 1 m* na qual R* é hidrogénio, alquilo em cicloalguilo em C3^Q* alcoxilo em, C^_4# alcenilo em C1_6, alcinilo em 6, halogéneo ou amino, caracterizado por se efeetuar a) a reacção de um derivado reaetivo d© um composto de fórmula li

   N R* na qual R: tem o significado definido acima#, com um c de fórmula III r*-c(och3)2n(ch3)2 Crm na qual R* tem o significado definido acima, de modo a formar um composto de fórmula gera 1 I, na qual R3 4

   R* na quãl R1' tem o significado definido acima, ou -15- -15-

   6 9 5 80 Ref: 1108ptl0 b) a aIguilação de um composto de fórmula iv

   í cora um halogeneto dè alquilo e a redução do composto assim formado com iões hidreto# de modo a formar ura composto cora a fórmula V R* R; „1 na gual R1 tem' © significado definido acima.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por o composto preparado ser a 1,2,5,6-tetra-hidro-l--metil-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)piridina, a 1,2,5,6-tetrâ -hidro-l-metil-3-fl,2,4-tiadiazol-5-il)piridina e a 3-(3-amino «l,2#4-tiadiazol-5-ii|-i#a#S#e-tttra-ftidro-l-metil)piridiná#
3. 3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, adequada para uso na estimu1ação das funções cognitivas do prosencéf a lo e do hipocampo de mamíferos, incluindo os seres humanos, e no tratamento da doença de Alzheiraer, caracterlzado por compreender a mistura de uma quantidade de composto da reivindicação 1 eficaz no estímulo do prosencéfa lo e do hipocampo de mamíferos ou no tratamento da doença de Alzheimer, com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitáveis*
4. 4 - Processo de acordo cot a reivindicação 3, caracteri nado por a composição estar na forma de unidade de dosagem oral,, contendo 1-100 mg de composto activo. Lisboa, _ · · -r>3Q ·** Wíi ”y/

   Por A/S FERRCSAN - O ASBMPS OFICIAL -