【発明の詳細な説明】
新規の置換アザ環式またはアザ二環式化合物発明の分野
本発明は、神経細胞のニコチンチャンネル受容体に対して選択的なコリン作動
性リガンドである複素環式化合物、それらの調製法、それらよりなる薬学的組成
物、ならびにニコチン性コリン作動機能の低下により特徴付けられる認識疾患、
神経学的疾患および精神疾病の治療におけるそれらの使用に関する。また本発明
は、ドーパミン分泌のプロセスを調節することによりパーキンソン病を治療する
方法、タバコ製品の常習性または長期間の使用を停止することにより起こる禁断
症状を治療または予防する方法、ならびに肥満を治療する方法に関する。発明の背景
ニコチンおよびムスカリン受容体は、それぞれニコチンおよびムスカリンに対
するそれらの選択性にちなんで命名された２つの明確に異なるタイプのコリン作
動性受容体である。コリン作動系は、記憶および認知機能と最も関連のある神経
伝達系である。伝統的には、アルツハイマー型の老人性痴呆症（ＳＤＡＴ）に対
するコリン作動性の仮説はムスカリンのアセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に
焦点があてられ、ほんの最近になって、ＳＤＡＴにおけるニコチン様アセチルコ
リン受容体（ｎＡＣｈＲ）の役割への関心が持ち上がってきた。この関心は、ｎ
ＡＣｈＲが骨格筋だけではなく脳の中にもあるという比較的最近の発見によって
刺激された
ｎＡＣｈＲの数がＳＤＡＴ患者において減少したということが示されている（
Nordbergら、J.Neurosci．Res．31巻、103-111頁(1992);Giacobini,Advances in
Experimental Medicine and Biology，296巻、9205-9295頁、(1993);Schroeder
ら、Neurobiol．of Aging，12巻、259-262頁、(1991); Whitehouseら、Neurolog
y，38巻、720-723頁、(1988); Flynn およびMash，J．Neurochem，47巻、8702-8
702頁、(1993)）。コリンアセチルトランスフェラーゼ活性およびアセチルコリ
ン合成も同様に欠乏していることは、コリン作動性神経末端のシナプス前部の受
容体がＳＤＡＴにおいて優先的に失われていることを示唆する（Nordberg，J．R
e
prod．Fert.Suppl.，46巻、145-154頁、(1993)）。従って、ｎＡＣｈＲの欠失は
、加齢に伴う記憶障害および認知機能疾患の徴候と関連があり、ニコチンの置換
治療がＳＤＡＴにおいて有益であることが判明するかもしれないと仮定される。
事実、ニコチンは、健康なヒトにおいて(Warburton，Prog．Neuro．Psychopharm
acol．Biol.Psychiatry，16巻、181-191頁、(1992)）ならびにアルツハイマー病
の患者において(Jonesら、Psychopharmacology，108巻、485-494頁、(1992); Gi
telmanおよびProhovnik,Neurobiol．of Aging，13巻、313-318頁、(1992); Newh
ouseら、Psychopharmacology，95巻、171-175頁、(1988); Sahakianら、Br．J．
Psychiatry,154巻、9004-904頁(1993))、注意力および記憶を改善した。さらに
ニコチン性のアンタゴニストであるメカミラミンは、加齢に伴う認知障害を引き
起こすことが示されている(Newhouseら、Neuropsychopharmacology，10巻、93-1
07頁、(1994))
パーキンソン病（ＰＤ）は、振せんおよび筋肉の硬直によって特徴付けられ、
体を衰弱せしめる、発症原因不明の神経退行性疾病である。またニコチンはＰＤ
において有益な効果を有するかもしれないという証拠がある。研究は、喫煙がＰ
Ｄの進展を防ぐかもしれないこと(IshikawaおよびMmiyatake,J.Neurol．Sci.，1
17巻、28-32頁、(1993);Godwin-Austenら、J．Neurol．Neurosurg．Psychiat.，
45巻、577-581頁、(1982);Redvill，in Nicotine Psychopharmacology: Molecular
， cellular and behaioral aspects，307-340頁、オックスフォード大学出版部
(1990))、および常習的なニコチンが病害により引き起こされた黒質の細胞欠損を
防ぐかもしれないこと(JansonおよびMoller，Neuroscience，57巻、931-941頁(1
993))を示した。またニコチンは、トーレット症候群においても有益な効果を示
した（Sanbergら、Biomed．Phamacother.，43巻、19−23頁(1989)）。ニコチン
が線条体よりさらに強力に側座核におけるドーパミンの放出を刺激することを示
すデータによって（Rowellら、J．Neurochem.，49巻、1449-1454頁、(1987)；Gi
orguieff-Chesseletら、Life Sciences，25巻、1257-1262頁、(1979)）；前頭葉
前部ニューロンの不活化が、ニコチンによって元に戻るという事実によって（Sv
ensonら、In the Biology of Nicotine dependence.,169-185頁、New York，(19
90)）、および種々の行動モデルにおける、ニコチンがドーパミン作動効果を強
化してい
るであろうという観察によって（Reavill，in Nicotine psychopharmacology: M
olecular,cellular and behavioral aspects，307-340頁、オックスフォード大
学出版部、(1990); Rosecransら、Psychopharmacol．Commmun.,2巻、349-356頁
、(1976);ReavillおよびStolerman，J．Psychopharmacol.，1巻、264頁、(1987)
）、精神分裂病において前頭下部症候群として知られている陰性精神病症候群が
ニコチン性アゴニストにより緩和されるであろうと推測されている。
近年、ラットおよびヒトにおいてニコチンの効果および食物の消費およびそれ
に伴う体重の変化に関するいくつかの研究がある（Greenbergら、Additive beha
viours，7巻、317-331頁、(1982)およびGreenbergら、Psychopharmacology，90
巻、101-105頁(1984)）。ニコチンの食欲効果は、視床下部の室傍核におけるＣ
ＣＫペプチドの調節を介して伝達されると示唆されている(Fuxeら、Acta Physio
logica Scandinavica，125巻、437-443頁、(1985))。
ＥＰ４１４３９４は、中枢神経系内のムスカリン受容体の作用を介してアセチ
ルコリンの機能を増大させるコリン作動性化合物として記載されている五員複素
環で置換された、ある種のメチレンアザ二環式化合物を開示する。発明の説明
本発明の目的は、ニコチン性コリン作動性受容体に対する親和性および選択性
を有する化合物、それらの調製法、それらを含む薬学的組成物、およびアルツハ
イマー病、パーキンソン病、トーレット症候群、潰瘍性大腸炎、肥満、他の中枢
神経系および胃腸疾患ならびに激しい痛みの治療におけるそれらの使用を提供す
ることである。
本発明は、下記より選択される式Ｉ：
[式中、ｋは０、１、２または３であり；かつ
ｍは０、ｐは２、ｎは２であるか、あるいはｍは１、ｐは１、ｎは２であるか、
あるいはｍは０、ｐは１、ｎは０であり；かつ
ｓは０、１または２であり；かつ
ｔは１または２であり；かつ
ｕは１、２または３であり；かつ
Ｒは水素、Ｃ1-6−アルキルまたはＣ3-6−シクロアルキルであり；かつ
ここに、Ｙは、
であり、ここに、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−は
＝Ｃ（Ｒ1）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2）−、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2）−、＝Ｃ
（Ｒ1）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2）−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｃ（Ｒ3）−Ｏ−、
＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2）−Ｓ−、＝Ｃ
（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｃ（Ｒ3）−Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｎ−Ｓ−、
−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−Ｏ−Ｃ（Ｒ3）＝、−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−Ｓ−Ｃ
（Ｒ3）＝、−Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ
（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−、＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−、＝Ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｒ1
）＝Ｃ（Ｒ2）−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｒ1）＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1
）−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｒ2）＝、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ2）−、−
Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｏ−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｓ−Ｃ（Ｒ2）＝、＝Ｎ−
Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−Ｏ−、＝
Ｎ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ1）＝、＝Ｎ−
Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｒ1）＝、−Ｎ（Ｒ4
）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ4）−Ｃ（Ｒ1）＝Ｎ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ
（Ｒ1）−Ｎ（Ｒ4）−、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｏ
−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−Ｏ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ1）
−Ｓ−、＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ1）−、＝Ｎ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｎ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ1）−Ｓ−Ｎ＝、Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ4）−Ｎ＝Ｎ−より
選択され：かつ
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、
−ＯＲ7、−ＳＲ8、−ＣＯＯＲ9、ＳＯＲ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯ3Ｒ12、所望
により１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ1-6−アルキル
、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｒ13−
Ｏ−Ｒ14または−Ｒ15−Ｓ−Ｒ16であり、およびＲ4はＣ1-6−アルキル、Ｃ2-6
−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ3-6−シクロアルキル、−Ｒ17−Ｏ−Ｒ18
、または−Ｒ19−Ｓ−Ｒ20であり、ここに、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、Ｃ1- 6
−アルキル、Ｃ2-6−アルケニルまたはＣ2-6−アルキニルおよびここに、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ18およびＲ20は独立して水素、Ｃ1-6
−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニルまたはＣ3-7−シクロア
ルキルおよびここに、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ17およびＲ19は独立してＣ1-6−アルキレ
ン、Ｃ2-6−アルケニレンまたはＣ2-6−アルキニレンである]
で示される新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物またはその薬学的に許容
される塩に関する。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、これらの化合物がムスカリン
受容体に比してニコチン受容体に対して好ましい選択性を有するので、
Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄが、
＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｎ−Ｏ−、＝Ｃ（Ｒ1）−Ｃ（Ｒ2）＝Ｎ−Ｓ−、＝Ｎ
−Ｏ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−、および＝Ｎ−Ｓ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−より
選択される式Ｉａ：
の化合物から選択される。
かかる塩の例には、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩
、
マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩のごとき無機酸およ
び有機酸添加塩、または類似の薬学的に許容される無機酸または有機酸添加塩が
含まれ、ならびに出典明示して本明細書の一部とみなすJournal of Pharmaceuti
cal Science，66，2(1977)に挙げられた薬学的に許容される塩が含まれる。
式Ｉの化合物は幾何および光学異性体として存在することができ、すべての異
性体およびそれらの混合物が本発明に含まれる。異性体は、クロマトグラフィー
技術または適当な塩の分別結晶化のごとき標準法によって分離され得る。
本明細書で用いられるアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または
分枝したアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖を意味する。
また本発明は、前記した式Ｉの化合物の調製法に関する。これらの方法は：
ａ）Ｒ、ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｓ、ｔおよびｕが前記で定義した意味を有する、
下記から選択される式II：
の化合物と、
［Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は独立してＣ1-6アルキル、アリールまたはアラル
キルであり、かつ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が前記で定義した意味を有する］
式IIIのリンイリドまたは式IVのホスホネート
を反応させて式Ｉの化合物を得るか；または
ｂ）式IIの化合物を、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−が前記で定義した意味を有する式
Ｖ
の化合物と反応させ、続いて脱水して式Ｉの化合物を得るか；または
ｃ）式IIの化合物を、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23が前記で定義した意味を有する
式VI：
の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得るか；または
ｄ）式IIの化合物を、Ｒ1、Ｒ21およびＲ22が前記で定義した意味を有する
式VII：
の化合物と反応させて式VIII：
の化合物を得、次いで、ジメチルホルムアミドジメチルアセテートと反
応させ、およびヒドロキシルアミンで環化させて、ＲおよびＲ1が前記で定義し
た意味を有する式IX：
の化合物を得ることからなる。
本発明の化合物の薬物学的な特性は、3Ｈ−メチルカルバミルコリン（3Ｈ−Ｍ
ＣＣ）の特異的結合を阻害する能力を測定することによって示すことが可能であ
る。(AboodおよびGrassi,Biochem．Pharmacol.，35巻、4199-4202頁、(1986))。
3Ｈ−ＭＣＣは、中枢神経系中のニコチン受容体をラベルする。3Ｈ−ＭＣＣ結
合に対する阻害効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体に対する親和性を反映
する。
新鮮または冷凍ラットの脳組織（海馬または皮質）をアッセイ緩衝液（５０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、
２ｍＭ ＣａＣｌ2， １ｍＭ ＭｇＣｌ2）中でホモジナイズし、１０分間、４
０，０００ ｘ ｇで遠心分離した。次いで、ペレットをアッセイ緩衝液中で再
構成し、適量の組織サンプルを3Ｈ−メチルカルバミルコリン（ＮＥＮ、ＮＥＴ
−９５１；最終濃度２ｎＭ）および試験薬剤とともにチューブ中で混合した。該
チューブを０℃で６０分間インキュベートした。結合していないリガンドを、０
．５％ポリエチレンイミンにあらかじめ浸漬させたＧＦ／Ｂフィルターを通す吸
引濾過によって結合したリガンドから分離した。フィルターを５ｍｌの洗浄緩衝
液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で３回洗浄して、バイアルに移
した。４ｍｌのシンチレーション液を添加し、放射能をシンチレーションカウン
ティングによって測定した。非特異的結合が１０μＭニコチンで測定された。
試験化合物のＩＣ50値を、非線形回帰分析によって決定した（GraphPad InPlo
t）。
さらにまた、本発明の化合物の薬物学的な特性を、それらの3Ｈ−オキソトレ
モリン−Ｍ(3Ｈ−Ｏｘｏ)の特異的結合を阻害する能力を測定することにより示
すことが可能である。Birdsdall N.J.M.．Hulme E.C.,およびBurgen A.S.V．(198
0)．″The Character of Muscarinic Receptors in Different Regions of the
Rat Brain″，Proc．Roy．Soc.London（シリーズＢ）207,1。
3Ｈ−Ｏｘｏは中枢神経系内のムスカリン受容体を（該受容体のアゴニストド
メインを優先して）ラベルする。３つの異なる部位が、3Ｈ−Ｏｘｏによってラ
ベルされる。これらの部位は、各々１．８、２０および３０００ｎＭの親和性を
有する。本実験条件を使用した場合、高および中程度の親和性部位のみが決定さ
れる。
3Ｈ−Ｏｘｏ結合への化合物の阻害効果は、ムスカリン性アセチルコリン受容
体に対する親和性を反映する。
特に断りのない限り、すべての調製は０−４℃で行う。雄のＷｉｓｔａｒラッ
ト（１５０−２５０ｇ）の新鮮な皮質（０．１−１ｇ）をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒ
ａｘホモジナイザーを用いて、１０ｍｌ ２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ：７．４
中で、５−１０秒間ホモジナイズする。該ホモジナイザーを１０ｍｌの緩衝液で
すすぎ、合わせた懸濁液を４０，０００×ｇで１５分間遠心分離する。ペレット
を緩衝液で３回洗浄する。各々の過程で、先のとおりに、ペレットを２×１０ｍ
ｌの緩衝液中でホモジナイズし、４０，０００×ｇで１０分間遠心分離する。
最終ペレットを２０ｍＭのｈｅｐｅｓ ｐＨ：７．４（最初の組織１ｇ当たり
１００ｍｌ）中でホモジナイズし、結合アッセイに用いる、０．５ｍｌのアリコ
ートを２５ｕｌの試験溶液に添加し、２５μｌの3Ｈ−オキソトレモリン（最終
濃度１．０ｎＭ）を混合し、２５℃で３０分間インキュベートする。試験物質と
してアレコリン（最終濃度１μｇ／ｍｌ）を用いて、３回反復にて非特異的結合
を決定する。インキュベーション後、サンプルを５ｍｌの氷冷緩衝液に添加して
、吸引下で直接Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィルターに注入し
、直ちに５ｍｌの氷冷緩衝液で２回洗浄する。該ファイバーの放射能量を、従来
の液体シンチレーションカウンティングによって決定する。特異的結合は、全結
合マイナス非特異的結合である。
試験物質を１０ｍｌの水（必要ならば５分より短い時間蒸気浴で加熱して）に
２．２ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解させる。ＩＣ50の計算前に特異的結合の２５％−
７５％阻害が得られるはずである。該試験値はＩＣ50（３Ｈ−Ｏｘｏの特異的結
合を５０％阻害する試験物質の濃度（ｎＭ））として得られる。
ＩＣ50＝（適用した試験物質濃度）×（Ｃx／Ｃo−Ｃx）ｎＭ
ここに、Ｃoは対照アッセイでの特異的結合であり、Ｃxは試験アッセイでの特異
的結合である。（計算は通常の質量作用速度論を前提とする）。
表１は、ラット皮質受容体への3Ｈ−ＭＣＣおよび3Ｈ−Ｏｘｏの結合により決
定した、本発明の化合物のニコチンおよびムスカリン受容体に対する親和性を示
す。しかしながら、該化合物は、ムスカリン受容体と比べてニコチン受容体に対
する選択的親和性、すなわちＯＸＯ／ＭＣＣ＞１を示す。
本発明の化合物は広い投与量範囲にわたって効果的である。例えば、成人の治
療において一日当たり投与量約０．０５ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．
１ないし約１００ｍｇを用いることができる。最も好ましい投与量は一日当たり
約１０ｍｇないし約７０ｍｇである。ニコチン性コリン作動系の機能不全によっ
て引き起こされる中枢神経系の疾病を患う患者に対する治療法の選択として、し
ばしば１日当たり約３０ないし約７０ｍｇの投与量で始め、症状を制御できるよ
うになれば一日当たり約１ないし約１０ｍｇまで低く投与量を減じることが必要
とされるかも知れない。厳密な投与量は投与様式、投与される形態、治療される
対象および治療される対象の体重、ならびに担当内科医または獣医の選択および
経験に依存するであろう。
投与経路は、経口または非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静脈内、尿道内、
筋肉内、局所性、鼻腔内、眼の溶液、または軟膏のごとき、活性化合物を適当な
または所望の作用部位に効果的に輸送するいずれの経路であってもよいが、経口
経路が好ましい。
典型的な組成物は、薬学的に許容される担体と組み合わせた式１の化合物また
は薬学的に許容される酸を加えたその塩を含む。該組成物の作成において、薬学
的組成物の調製のための常法を用いることができる。例えば、活性化合物は通常
担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、またはアンプル、カプセル、
小袋、紙または他の容器の形態であってもよい担体中に封入されよう。担体が希
釈剤として働く場合は、それは活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、または媒
体として働く固体、半固体、または液体物質であってよい、該活性化合物は粒状
固体容器、例えば、小袋中に吸着され得る。適した担体のいくつかの例は水、塩
溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひま
し油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エ
ステル、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。
該医薬製剤は所望により、補助剤、乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝
液および／または着色物質などとともに滅菌および混合でき、それらは該活性化
合物と有害には反応しない。
非経口投与については、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロ
キシル化ひまし油に溶解させた該活性化合物を伴う水溶液が特に適している。
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを有する錠剤、糖衣剤、
またはカプセルは経口投与に特に適している。錠剤、糖衣剤、またはカプセルと
して好ましい担体は、乳糖、コーンスターチ、および／またはジャガイモデンプ
ンを含む。甘味をつけたビヒクルを使用し得る場合は、シロップ剤またはエリキ
シル剤を使用できる。
一般的に、該化合物は単位投与当たり薬学的に許容される担体中、約１ないし
１００ｍｇからなる単位形にて調合される。
本方法での使用に適当な典型的な錠剤は、通常の錠剤形成技術によって調製す
ることができ、以下のものを含む。
下記の実施例を参照して本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチル−１−メチル
ピペリジン
−７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の３，５−ジメ
チルイソキサゾール（４．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液に、ブチルリチウム（ヘ
キサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０．５時間攪拌し
た。テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解させた１−メチルピペリジン−３
−オン（２．７０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を−７８℃で
さらに２時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、反応混合液を濃塩酸で酸性に
した。該水相をエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、次いで炭酸カリウムでアル
カリ性にし、塩化メチレン（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン
相を硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させ、４．１８ｇ（８３％）収量で表題の
化合物を得た。
（Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−１−メチルピペリ
ジンオキサレートおよび３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチル−１−
メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンオキサレート
塩化メチレン（５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−３−（３−メチル−５−イソ
キサゾリル）メチル−１−メチルピペリジン（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）溶液
に塩化チオニル（２．５６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室
温で一晩攪拌した。水を添加し、反応混合液を濃塩酸で酸性にした。該相を分離
し、該水相を炭酸カリウムで塩基性にした。該水相をエーテル（３×５０ｍｌ）
で抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥、蒸発させた
。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール：
９／１）により分離した。最初の画分は（Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキ
サゾリル）メチレン−１−メチルピペリジンを含み、これを４０ｍｇ（３％収量
）にてシュウ酸塩として結晶化させた。融点１６３−１６４℃。（化合物１）。
二
番目の画分は３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチル−１−メチル−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジンを含み、これを２４０ｍｇ（１８％収量）
にてフマル酸塩として結晶化させた。融点１４５−１４６℃。（化合物２）。
全く同様の方法で下記の化合物を調製した：
１−メチルピペリジン−４−オンおよび３，５−ジメチルイソキサゾールから
４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−１−メチルピペリジンオキ
サレート。融点１４４−１４５℃。（化合物３）。
１−メチルピペリジン−４−オンおよび３，５−ジメチルイソキサゾールから
４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチル−１，２，５，６−テトラヒド
ロ−１−メチルピペリジンオキサレート。融点１２７−１２８℃。（化合物４）
。
実施例２ （Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレンピペリジン塩酸塩
トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）
メチレン−１−メチルピペリジン（１．３ｇ，６．５ｍｍｏｌ）溶液に、クロロ
ギ酸１−クロロエチル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を還
流下５時間加熱した。反応混合液を蒸発させ、メタノール（５０ｍｌ）を添加し
た。反応混合液を還流下１時間加熱し、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマト
グラフィー(溶離剤:塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(２５％)：
８／２／０．５)によって精製した、遊離塩基を酢酸エチルから塩酸塩として結
晶化させ、収量３５０ｍｇにて表題の化合物を得た。融点２３２−２３５℃。（
化合物５）。
実施例３
（Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−１−メチルピペリ
ジンオキサレートおよび（Ｅ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチ
レン−１−メチルピペリジンオキサレート
−７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の３−メチル−
５−トリメチルシリルメチル−イソキサゾール溶液(J.Organomet.Chem.195,3,19
80,275-284)（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．
６
４Ｍ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合液を−７８℃で２時間攪拌
した。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１ーメチル−ピペリジン−３−
オン溶液（１．３５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して添加した。反応混
合液を４℃まで加温し、この温度で一晩維持した。反応混合液を真空にて半量ま
で蒸発させ、水（２５ｍｌ）を添加した。該水相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。粗化合
物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール／
水酸化アンモニウム、水中２５％、３／１／０．５％）によって分離した。最初
の画分は（Ｚ）３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−１−メチル
ピペリジンを含み、これは収量４５０ｍｇにてオキサレート塩として結晶化され
た。化合物１。融点１６３−６４℃。次の画分は収量１．３ｇにて不分離のＺお
よびＥ異性体を含んだ。最後の画分は純粋な（Ｅ）３−（３−メチル−５−イソ
キサゾリル）メチレン−１−メチルピペリジンを含み、これは収量１２０ｍｇに
でオキサレート塩として結晶化された。化合物６、融点２１４−１５℃
同一の方法にて下記の化合物を調製した：
（Ｚ）３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−１−メチルピロリ
ジンオキサレート、化合物８、および（Ｅ）３−（３−メチル−５−イソキサゾ
リル）メチレン−１−メチルピロリジンオキサレート、化合物９、開始形態１−
メチル−ピロリジン−３−オン(J.Amer.Chem.Soc.,55,1933,1233-1241)および３
−メチル−５−トリメチルシリルメチル−イソキサゾール。
実施例４
（Ｚ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−ピペリジン塩酸塩
および（Ｅ）−３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレン−ピペリジン
塩酸塩
０℃まで冷却したトルエン（３０ｍｌ）中の３−（３−メチル−５−イソキサ
ゾリル）メチレン−１−メチルピペリジン（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）溶液に
クロロギ酸１−クロロエチル（１．１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混
合液を還流下５時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、メタノール（２０ｍｌ
）
を添加した。反応混合液を還流下１時間加熱し、次いで真空中で蒸発させた。粗
物質をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メタノール
／水酸化アンモニウム、水中２５％：３／１／０．５％）によって精製した。最
初の画分は（Ｚ）３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレンピペリジン
を含み、これは収量１２０ｍｇにて酢酸エチルから塩酸塩として結晶化された。
化合物５。融点２３２−３５℃。次の画分は（Ｅ）３−（３−メチル−５−イソ
キサゾリル）メチレンピペリジンを含み、これは収量１９０ｍｇにて、酢酸エチ
ルから塩酸塩として結晶化された。化合物７。融点２１９−２０℃。
実施例５ ３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）メチレンアゼチジン塩酸塩
−７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の３−メチル−
５−トリメチルシリルメチル−イソキサゾール(J.Organomet.Chem.195,3,1980,2
75-284)(１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ)溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．
５Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌
した。乾燥トラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＮ−ベンジドリルアジチジン−３
−オン(J.Heterocycl.Chem.31,271,1994)(２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ)溶液
を−７８℃で滴下しで添加した。反応混合液を−７０℃で２時間攪拌した。反応
混合液を１Ｎ塩酸溶液でクエンチした。沈殿した結晶物質を濾過した。結晶を水
（５０ｍｌ）に懸濁し、該水懸濁を固体炭酸カリウムでアルカリ性にした。遊離
塩基を塩化メチレン（３×７５ｍｌ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、蒸発させた。粗物質を塩化メチレン（２０ｍｌ）に再溶解し
、０℃まで冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（０．８１５ｇ、５．７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応混合液を２０分間攪拌した。反応混合液を真空中で蒸発さ
せ、次いで、メタノール（２０ｍｌ）に再溶解させた。反応混合液を還流下で１
時間加熱し、真空中で蒸発させた。粗物質をエーテルに再溶解させ、沈殿した結
晶を濾過し、収量３７０ｍｇ、にて表題の化合物を得た。化合物１０。融点１６
８−６９℃
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