PT85650B

PT85650B - Processo de preparacao de compostos da piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85650B
Application number: PT85650A
Authority: PT
Inventors: Frank Watjen; Leif Helth Jensen; Per Sauerberg; Jens W Kindler
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1987-09-03
Publication date: 1990-05-31
Also published as: NO169285C; DE3782785D1; AU7816587A; JPS6377877A; US4837241A; IE62485B1; FI873809A0; NZ221672A; DE3782785T2; IL83275A0; FI86424B; GR3007053T3; KR880003939A; JPH0662616B2; NO873731D0; ES2043624T3; EP0259621A2; FI873809A; US4933353A; CA1340937C

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

O presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de piperidina terapeuticamente activos e ae composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do prosencéfalo e ao hipocampo de mamíferos e, especialmente, no tratamento da doença de Alzheimer.

Em virtude de existir geralmente uma melhor situação da saúde no mundo ocidental, as doenças relacionadas com os idosos são agora muito mais comuns do que no passado e tendem provável mente a ser ainda mais comuns no futuro.

Um dos sintomas relacionados com a idade consiste numa redução das funções cognitivas. Este sintoma é especialmente pro nunciado na doença patofisiológica conhecida como doença de Alzheimer. Esta doença está associada e é muito provavelmente provocada por uma degeneração de até 90/ aos neurónios coliner gicos muscarínicos no núcleo de oliva que é parte da substant-ia innominata. Estes neurónios projectam-se para o córtex pré-frcntal e hipocampo e têm um efeito estimulante geral nas funções cognitivas do prosencéfalo bem como do hipocampo, nomeadamente na aprendizagem, associação, consolidação e reconhecimento.

Uma das características da doença de Alzheimeir reside no facto de, ainda que os neurónios colinérgicos degenerem, existirem ainda no prosencéfalo e no hipocampo os receptores muscarínicos pós-sinápticos. Deste modo os agonistas colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e na melhoria das funções cognitivas de pessoas idosas.

É bem conhecido que a arecolina (1-metil-l, 2, 5» 6-tetra-hidropiperidilcarboxilato-(3) de metilo) é um agonista colinérgico deste tipo.

Porém a arecolina tem uma semi-viaa biológica muito curta e uma distinção entre os efeitos muscarínicos central e periférico pequena. Além disso a arecolina é um composto bastante tóxico.

Deste modo um dos objectivos do presente invento consiste

6.6 531

1103ptC0

-4no processo ae preparação de novos compostos colinérgicos muscarínicos.

Os novos compostos a cujo processe de preparação se refere o presente invento, são compostos derivados da piperidina com a fórmula geral I onde pelo menos um dos grupos R

ι e os

outros são, inuependentemente, H

R* é H, alquilo C^_g, fenilo, tienilo, ciclopropilc )metilo; e onde alcóxi(C₁_^

R^ e R^ são independentemente, H ou , ‘X/ / é CH—-CHou < /\

alquilo

X x C—C :

/ \’ e os seus sais com um ácido farmaceuticamente aceitável

Exemplos de tais sais incluem sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato ou sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis similares.

processo ae preparação dos compostos anteriormente mencionados compreende:

a) a reacção de fórmula geral II um derivado reactivo de um composto com a

II t>6 531 llC3ptOO

onde R¹, R⁶ e

Z

-ytem os significados anteriormente definidos onde um vo, tal alquilo e

dos grupos R , R e R e GG^H ou um seu derivado reacticomo um éster, e os outros sãc, independentemente, H ou com um composto com a fórmula III tem onde R’ um composto

R^ é

R‘ -C(=NCH)NH₉ g significado anteriormente com a fórmula geral I, onde definido, para formar □ 4 um dos grupos R^J, R e onde

R’ tem

significado anteriormente definido, ou

b) a reacção de um composto com a formula geral II

II

R¹, R⁶ e y definidos, e

4 onde um dos grupos R, R temente H ou alquilo com a fórmula geral II onde um dos grupos R°, R** e R^z é G(=NOH) NH^ e os outros são, independentemente, H ou alquilo θ^-ό’ ^{e a}reacção deste composto com R'-CGG1 ou (R’-GG)_OG para formar um composto com a fórmula I, onae um dos grupos R^, R e ir é onde têm os significados anteriormente é CN e os outros são independencom NH_o0H para formar um composto q 4 c ^J, R e R^z é G

H ou alquilo C independentemente

onde R’ tem o significado anteriormente definido.

As propriedades farmacológicas dos compostos a cujo proces6*6 531

ΙΙΟβρΐΟΟ

-6so de preparação se refere o presente invento podem ser ilustrados pela determinação da sua capacidade para inibir a ligação específica do ^H-QNB (benzilatc ue ^H-quinuclidinilo) em 50%. 0 efeito inibidor de uma substância na ligação do às membranas do cérebro reflecte a afinidade da substância pelos receptores colinérgicos muscarínicos. (Yamamura, H.I. and Snyder, S.H., Proc.Natl.Acad. Sei. 71, 1725-29(1979))· 0 teste é realizado como se segue:

homogeneíza-se um prosencéfalo inteiro, fresco, de ratazanas Wistar machos (200-250 g) num homogeneizaaor Ultra-Turrax (5-10 s) em volumes de sacarose 0,32 jí. Centrífuga-se c homogeneizado a 4300 x g durante 5 minutos. Descarrega-se a pelota e centrífuga-se o sobrenadante a 4C 000 x g durante 15 minutes.A pelota final é de novo homogeneizada em KHgPC^ 50 mV, pH 7,1 (1000 ml por g de tecido original) e esta preparação de membrana em bruto é usada para ensaios ue ligação. A 2,5 ml de suspensão de tecido adicionam-se 25 pl de solução de teste e 25 /11 de ^H-QMB (concentração final 1 nV). As amostras são intensamente misturadas e incubadas a 37 C durante 20 minutos. Após a incubação filtram-se as amostras directamente através de filtros de fibra de vidro GF/C com sucção, e 0 filtro é imediatamente lavado 2 vezes com 10 ml de tampão a C°C. A ligação não específica é determinada em ouplicaào usando a atropina (cçn contração final 1 /ig/ml) como substância de teste. As quantidades de radioactividade nos filtres são determinadas por contagem de cintilação líquida convencional. A ligação específica é dada pela ligação total menos a ligação não específica. * Dissolve-se o composto de teste em 10 ml de etanol a 96,1 (se necessário, acidificado por 25 /11 de HCl IN e aquecido num banho de vapor durante menos co que 5 minutos) numa concentração de 0,22 mg/ml. Efectuam-se três diluições em etanol a 48/ (1,1 jug/ml, 11 pg/ml e 110 yg/ml). Aos duplicados dos ensaios adicionam-se concentrações de 10, 100 e 1000 ng/ml (concentração final). Deve Gbter-se uma inibição da ligação específica de 25-75% antes do cálculo do IC^.

valor do teste será dado na forma de um valor de (Concentração/jig/ml) da substância de teste que inibe a ligação

531 nc3ptoo

-7específica do ^H-QNB em 5θ%)·

I^C5Q-(concentraçSo aplicada de substância de teste _x----------/ig/ml

- D onde Co é ligação específica no ensaie de controlo e Cx é a ligação específica no ensaio teste (0 cálculo assume uma interacção massa-aeção normal)

Na tabela 1 seguinte indicam-se os resultados dos testes para alguns dos compostos preparados de acordo com o presente invento.

531

1103ptC0

TABELA 1

	R⁴
		R^x
			Inibição in vitro
1	R³	R⁴ R⁵ 7	da ligação QNB

(jug/ml)

^CH3	P-N	H	H	H	\_. C /~	™ / G ~\	•j 5 0 jy
	0—N				V. _	_ /
ch₃	—^N^^	H	H	H	c / —	0 — \	9 C
ch₃	—	H	H	H	\ _ r / —	— \	3,2
CH₃	0—N --^N^~<f	H	H	H	^c“ / —	— \	4,9
H	0-N	H	H	H	c y —	— / G —‘x.·	4,7
ch₃		H	H	CH	3 / —	—\	- -
H	0-N ~AnA/	H	^GH3	II		-<S	7 R < , z
CH-,	C0_oCH-,	H	H	H	v-	-y	21,0
3	2 3				/ —	— X.
	0 composto	prep	arado	de a	cor do	com a	invenção, conjuntamen

te com um adjuvante, transportador ou diluente convencional, e se desejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, pode tomar a forma de composições farmacêuticas e unidades de dosagem, e nesta forma podem ser sólidas, tais como comprimidos cu cápsulas cheias, ou líquidas, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com estes líquidos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração rectal; cu na forma de soluções injectá

531 liosptoo

-9veis estéreis para uso parenteral (incluindo c subcutâneo).

Estas suas composições farmacêuticas e unidades ue dosagem podem compreender ingredientes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de unioades de dosagem podem conter qualquer quantidade adequada e eficaz de agonista colinérgico muscarínico em proporção com a gama de dosagens diárias pretendida a ser utilizada. Assim, formas representativas de unidades de dosagem adequadas são por exemplo comprimidos contendo dez (10) miligramas de ingrediente activo ou, mais genericamente, de um (1) a cem (100) miligramas por comprimido.

Os compostos a cujo processo de preparação se refere c pre sente invento podem assim ser usadas para a formulação de preparações farmacêuticas, por exemplo para administração oral ou parenteral a mamíferos incluindo c homem, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.

Excipientes convencionais adequados são aqueles substâncias transportadoras orgânicas cu inorgânicas farmaceuticamente acei táveis, adequadas para aplicação parenteral ou enteral que não reagem perniciosamente com os compostos activos.

Exemplos de tais transportadores são água, soluções salinas, álcoois, polietilenogliccis, oleo de castor poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilcse, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, pentaeritritol, ésteres de ácidos gordos, hidroximetilcelulcse e polivinilpirrolidona.

As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e mis turadas, se uesejado, cora agentes auxiliares, emulsicnantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/cu substâncias corantes e similares, que não reajam pernicicsamente com os compostos activos.

Soluções ou suspensões injectáveis particularmente adequadas para aplicação parenteral, são as soluções aquosas com o ingrediente activo dissolvido em óleo de castor pcli-hidroxilado.

Unidades de dosagem adequadas são, por exemplo, as ampolas. Particularmente adequadas para aplicação oral são por exemplo

6ύ 531 licsptoc

-10os comprimidos drageias ou cápsulas com talco e/cu um transportador ou aglcroerante carbo-hidrato cu similar, sendo o transportador perferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Nos casos em que se puder utilizar um veículo adoçante pode usar-se um xarope, um elixir ou similares.

Geralmente, os compostos preparados de acordo com c presente invento são transformados na fcrma de unidades compreendendo 1-100 mg de composto, num transportador farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.

A dosagem dos compostos preparados de acordo com a invenção ê de 1-100 mg/dia, preferivelmente de 10-70 mg/dia, quando o composto é administrado a pacientes, por exemple, humanos, como droga.

Um comprimido típico, que pede ser preparado pelas técnicas

encionais de preparação d	e comprimidos,	contém:
Composto activo	5,o	mg
Lactose	67,8	mg Ph.Eur.
V P Avicel ^K	31,4	ng
Amberlite^KRIRP 88	1,0	mg
Estearato de magnésio	G	mg Ph.Eur.

Em virtude da sua alta actividade agonista dos receptcres colinérgicos muscarínicos, os compostos preparados de acordo com o presente invento são extremamente úteis no tratamento de sintomas relacionados com uma redução das funções cognitivas do cérebro de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para o estímulo das funções cognitivas do prosencéfalo e do hipocampo. A importante actividade estimulante dos compostos da invenção inclui actividacíe contra a doença patofisiclcgica, a doença de Alzheimer bem como contra a degeneração normal das funções cerebrais. 0s compostos da invenção podem deste modo ser administrados a um sujeito, por exemple, um organismo animal vivo, incluindo o homem, que necessite de estimulo das funções cognitivas do prosencéfalc e dc hipocampo, e se uesejado na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como c bromidrato, clcriarato ou sulfato, em qual quer caso, preparado pela forma usual ou convencional, por exem pio, por evaporação até à secura da base livre em solução con-

531 llC3ptoc juntamente com o ácido), vulgar, concorrente, simultânea cu con juntamente com um transportador cu diluente farmaceuticamente aceitável, especial e preferivelmente na forma de uma sua compc sição farmacêutica, quer per via oral, rectal ou parenteral (in eluindo a subcutânea) numa quantidade eficaz estimulante do prosencéfalo e do hipocampo, e em qualquer casc numa quantidade que seja eficaz na melhoria da função cognitiva de mamíferos devido à sua actividade agonista dos receptores colinérgicos muscarínicos. Gamas de dosagem adequadas são as de 1-1CG miligramas por dia, 10-100 miligramas por dia e especialmente de 3θ-7Ο miligramas por dia, dependendo como é normal, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, do sujeito em causa e do peso do mesmo sujeite, e da preferência e experiência do médico ou do veterinário assistente.

presente invento será agora descrito com maior pormenor por referência aos seguintes exemplos.

axemplo 1

Cxalato de 1-metil-3-( 3-metoximetil-1,2,4-cxad iazolil-(5))-l, 2, 5,6-tetra-hidropiriáinilo

A uma solução de etóxido de sódio (preparada a partir âe sódio (18o mg: 7,3 mmole)) adicionou-se etanol destilado (20 ml) peneiros moleculares (5 g) e metóximetilcarboxamida exima (832 mg; 8 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran te 10 minutos após o que se adicionou HBr de arecclina (1,0 g;

4,23 mmole). Aqueceu-se a mistura a 8c C durante 12 heras, filtrou-se e evaporou-se in vacuo. Ao resíduo adicionou-se água (10 ml) e extractou-se a mistura com éter (3 ^x 25 ml). Os extractos combinados foram seccs ( o 0 ) Θ cxO ei· S ILXX $ LIO ·

Após a dissolução do resíduo em etanol (99,9%) (5 ml) adicicncu-se uma solução de ácido oxálicc (35o mg; 3,9 mniol) em etanol (99,9% 10 ml). Per adição de éter obteve-se um produto analiti camente puro com um rendimento de 5^0 mg (4o%). Ponto de fusão

153-154°C.

531

1103pt00

Gxalato de l-metil-3-(3“^etil-l,2,4-ox-aâiazc-lil“( 5 ))-1,2,5^-te tra-hidropiridínilo

Este composto foi sintetizado tal como anteriormente se descreve no exemplo 1, usando acetamida exima em vez de metoximetilcarboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 44%. Ponto de fusão 159“16d^wG.

Oxalato de (J^S)-l-metil-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-pi peridinilo.

C composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 2 usando HBr de di-hidroarecolina (Gloge et al·., Br. J. Pharmac. Cbemother. 27, 185, (1986)) em vez de HBr de arecoli na. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 44%. Ponto de fusão 132-133^{* V}C·

Exemplo 4

Gxalato de (lía)-l-metil-3-(.3-^Í5til-l,2,4“Cxadiazolil-(5))-piperidinilo

V composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 3 usando propionamida oxima em vez de acetamida exima Por cristalização obteve-se o composto do título analiticamente puro com um rendimento ue 33%· Ponto de fusão 145-146^CG.

Exemplo >

Oxalato de (R3)-l-metil-3“(3“^οί^|“1°ρι^>^ρί1-1,2,4-cxadiazolil-( 5) )piperidinilo.

ϋ composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 3 usando ciclopropilcartoxamida oxima em vez de acetamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto de tí· tulo com um rendimento de 42%. Ponto de fusão 1C8-1G9°C.

531

1103ptC0

-13Exemplo o

Oxalato de l-metll-4-(3-cicloprGpil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-piperidinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 5 usando cloreto de l-metil-4-etoxicarbonilpiperidinilo (Lambrecht e dlutschler, Arzneimittel Forscb.(Drug Res.) 2^ 1427 (1973)) em vez da di-hidrcarecolina. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 5θ$· Ponto de fusão 168-169°C.

Exemplo 7

Oxalato de l-metil-4-(3~aietil-l,2,4-oxadiazolil-( 5))píperidinilo

G composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 6 usando acetamida oxima em vez de ciolopropilcarboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 537· Ponto de fusão 173”174°C.

Exemplo 8

Oxalato de l-,metil-4-(3-propil-l,2,4-cxadiazolil-(5))piperidlnilo õ composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 6 usando butanamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 33/*· Ponto de fusão 117-118^cC.

Exemplo 9

Oxalato de l-metil-3~(3“prcpil-l,2,4-cxadiazclil-(5))-l*2,5*6-tetra-hidropiridinilo

G composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 1 usando butanamida oxima em vez de metoximetilcarboxamida oxida. Por cristalização obteve-se o composto do tí-

531

1103ptó0

-.....^f Z'

-14tulo com um rendimento de 32%· Ponte de fusão 153-154^cC

Exemplo 10

Oxalato de l-metil^-^-etil-l^A-oxadjazolil-o) J-l^^^-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 1 usando prepienamida exima em vez de metoximetilear boxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 25%· Ponto de fusão 168-169°C.

Exemplo 11

Oxalato de l-metil-3-(3-ciclopropil-l,2,4-Qxaáiazolil-(5))-1,2, 5,6-tetra-hidropiriãinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 1 usando ciclopropilcarboxamida oxima em vez de meto ximetilearboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o compcs to do título com um rendimento de 34%. Ponto de fusão 169-172°C

Exemplo 12

Oxalato de l-metil-3-(3-l^enil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-l,2,5,6-te tra-hidropiridinilo composto foi sintetizauo como anteriormente se descreve no exemplo 1 usando benzamida oxima em vez de metoximetilcarboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 16%. Ponto de fusão 185-186°C.

Exemplo 13 a: 1-Eet11-1,2,5,6-tetra-niuropinid ini1c arboxamida- (3) oxima.

A uma solução ue metoxide de sódio, preparada a partir de sódio (575 mg; 25 mmole) em metanol (30 ml), adicionou-se clore to de hidroxilamónio (1,74 g; 25 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3o minutos e filtrou-se. Ao fil66 531

Iio3ptoo

trado adicionou-se uma solução de l-metil-3-ciano-l,2,5,6-tetra hidropiridina (Liberatore et al, Tetrahedrcn Letters 46, 4735» (1968)) (1,65 g; 13,5 mmole) em metanol (26 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente uurante 20 horas e evaporou-se. Extractou-se c resíduo com etanol (5b ml) filtrou -se e evaporou-se obtendo-se o composto do título com um rendimento de 25/* b: Oxalato de l-metil-3(5^etil-l,2,4-Gxadiazolil-(3))-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo

Aqueceu-se uma solução de l-metil-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilcarboxamida-(3) oxima (200 mg; 1,29 mmole) em anidrido acé tico (5 ml) a ÔO°C durante 24 horas. Após evaporação in vacuo dissolveu-se o resíduo em NaOH 4N (5 ml) e extractou-se com éter (3 ^x 25 ml). As fase de éter foram secas (x.IgSO^) filtradas e evaporadas in vacuo. Dissolveu-se o resíuuo em etanol (99,9/) (5 ml) e adicionou-se a uma solução de ácido oxálico (100 mg); 1,1 mmole) em etanol (99,9/) (5 ml). Por adição de éter obteve -se o composto do título com um rendimento de 52/. Ponto de fu são 173-174°C.

Exemplo 14

Oxalato de 1-met11-3-(5“gtil~l,2,4-oxaaiazolil-(3))-1,2,5,6-tetra-hidropinidinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 13b usando anióriuc propiónico em vez de anidrido acético; Por cristalização obteve-se o composto dc título com um rendimento de 3θ/· Ponto ae fusão 181-182°C.

Oxalato de l-metil-3(5~P^cpil~l,2,4-oxadiazolil-(3))-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 13b usando anidrido butírico em vez de anidrido acético. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de

531

HC3ptOO

-1665$. Ponto de fusão 17G-171°C

Txemplc 16 a;Cloreto de l-metil-4-carbanioil-l,2,5,6-tetra-hidropiriâinilo

A uma solução de amónia em água (25%) (5θ ml) adicionou-se cloreto cie l-metil-4-etoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidrcpiridinilo (Lambrecht ά Mutschler, Arzneimittel Forsch. (Drug Res.) Ά 1427 (1973)) (4,5 g: 21,9 mmole) e agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2C horas. Após evaporação in vácuo, recristalizou-se o resíduo a partir de metanol e éter. Ponto de fusão 191-192°C.

b: 1~ t il-4-c i ano-1,2,5__, 6-1 e t r a- hi dropirid ina

Extractou-se uma soluç-ão ue cloreto de l-metil-4-carbamoil-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo (3,6 g; 20,4 mmole) em hidróxido de sódio (4 N) (30 ml) com diclorometano (3 ^x 5G ml). Os extractos combinados foram secos, filtrados e evaporados até um volume de 5θ ml. Adicionou-se então ao extracto uma solução de trifenilfosfina (15,7 gj 6C mmole), bromo (3,3 ml; 65 mmole) e trietilamina (11 ml) em diclorometano (150 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 horas e evaporou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em água (50 ml) e lavou-se com diclorometano (3 ^x 7y ml). À fase aquosa adicionou-se hidróxido de sódio (4 N) (30 ml) e extractcu-se a mistura com diclorometano. Os extractos combinados foram secos, fil trados e evaporados in vacuo obtendo-se o composto do título.

c: 1-Metil-l,2,5,6-tetra-hidrcpiridinilcarboxamida-(4) oxima composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 13a usando l-metil-4-ciano-l,2,5,6-tetra-hidropiridina em vez de 1-metil-3-ciano-1,2,5,6-tetra-hidropiridina.

d: Oxalato ue l-metil-4~(5-metil-l,2,4-oxadiazolil-(3) )-1,2,5,

6-tetra-hidropiriainilo composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 13b

6t 531

1103pW0

-17usando l-metil-l,2,5,6-tetra-hidrcpíridinilcarboxamida-(4) oxima em vez de l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilcarboxamida-(3) oxima. Por cristalização obteve-se o composto do título com um rendimento de 13$. Ponte· de fusão 2G4-2C5°C.

Exemplo 17

Cxalato de l-metil-3-(3-i^soP^roPÍl-Ii2^4-Gxadiazolil-(5))-1,2,5¾

6-tetra-hidropiridinilo

A uma solução de etóxiao ue sóaio (7,3 mmole) em 20 ml de etanol uestilado, adicionou-se isopropilearboxamida oxima (816 mg; 8,0 mmole) e peneiras moleculares (5 g)· Agitou-se a mistura durante 10 minutos à temperatura ambiente após o que se adicionou HBr de arecolina (1,0 g; 4,23 mmole). Aqueceu-se a mistura a 8q°C durante 12 horas, filtrou-se e evaporou-se in va cuo. Ao resíduo adicionaram-se 10 ml ãe água e extractcu-se a mistura com éter (3 ^x % ml)· Os extractos combinados foram se cos com MgSO^ e evaporados in vacuo.

ml de etanol a 99,9$ θ adicionou-se lico (38c mg; 4,23 mmole) em 10 ml de

Dissolveu-se c resíduo em uma solução de ácido oxáetanol a 99,9$. Por cris talizaçãc a partir de éter obteve-se o composto dc título ccm um rendimento de 37$· Ponto de fusão 133“134^CG.

Exemplo 16 tra-hi

Oxalato de l-metil-3-(3-butil-l,2,4-oxadíazolil-(5))-1,2,5,6-te ridir.ilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 17 usando pentanamida oxima em vez de isoprepilearto c xamida oxima. Ponto de fusão 121-123 C.

Exemplo 19

Oxalato de 37(j-etil-l,2,4-cxaai.azolil-(5))-l,2,5,6-tetra-hidro piridinilo

C composto foi sintetizado cc-mo se descreve no exemple 17

531

IlOjptOO

usando HC1 de norarecolina e propicnamida oxima em vez de HBr de arecolina e de isopropilcarboxamida oxima, respectivamente. Ponto de fusão 161-163^cC

Os compostos seguintes foram sintetizados exactamente da mesma forma usando butanamida oxima, pentanamiõa oxima, ciclopropilcarboxamida oxima e metoximetilcarbcxamiãa exima, respectivamente.

Oxalato de 3~(S-p^opil-l,2,4-cxadiazolil-(5))-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo. Ponte de fusão 162-163 '0.

Oxalato de 3“( 3”6utilo-l,2,4-oxadiazolil-( 5) )-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo. Ponto de fusão 2C7-208°C.

Oxalato de 3-(3-cicloprcpil-l,2,4-oxauiazclil-(5))-1,2,5,

6-tetra-hidropiridinilc. Ponto ae fusão 169-171°C.

Oxalato de 3-(3-metcximetil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-1,2,5,

6-tetra-hidropiridinilo. Ponto ae fusão 188-190 °C.

a: Clorato de 1-eti1-3-metoxicarbcnil-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo

A uma mistura de 1,0 g (5,6 mmole) de norarecolina e de

2,1 g de carbonato de potássio em 20 ml de acetona adicionaram-se 0,509 ml (6,2 mmole) de iedeto de etilo. A misturei reaccional foi levada ao refluxo durante 16 horas, filtrada e evaporada vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de hidróxido de sódio aquoso 4N e extractou-se depois com éter (3 x 5θ ml). As fases de éter combinadas foram secas com MgSC^, filtradas e evaporadas in vacuo. Dissolveu-se 0 resíduo em metanol e adicionaram-se 10 ml de uma solução 2,3 N de cloreto de hidrogénio em éter. Por cristalização a. partir de éter obteve-se o compos to do título.

b: Oxalato de Igetil-3~(3“etil-1,2,4-cx:a.di,azc»lilg(_5_))-1,2,5,6tetra-hidropiridinilo composto do título foi sintetizado como se descreve no exemplo 17 usando cloreto de l-etilo-3-metoxicarbcníl-l,2,5,6-tetra-hidropiriainilc e propionamida oxima em vez de HBr de are

531

IlG3ptCC

colina e de isopropilcarboxsmida exima respectivamente. Ponto de fusão 15O-151^cC.

Exeaplo 21

Oxalato de l-etil-3~(3~butil-lj2jexaá 1mizoli1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado tal coco anteriormente se descreve no exemplo 2Gb usando pentanamida oxima en vez de propic namida oxima. Ponto de fusão 102-104°C.

Exemplo 22 a: Cloreto de l-propil-3-metcxicarboni1-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como se descreve no exemplo- 20a usando brometo de propilo em vez õ.e iodeto de etilo. Ponto de fusão 173-174°C.

b^: Oxalato de 1-prop11-J- (3~met ijx 2_,cx_ adiazclil-(5) )-1,2,

5,6-t e t r a^ hia r oj> i ri ã ir. iΙό composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 17 usando cloreto de l-propil-3-metcxi-carbcnil-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo e acetamida oxima em vez de HBr de arecolina e de isopropilcarboxamida oxima, respectivamente. Ponto de fusão 6466°C.

Exemplo 23

Oxalato d,e 1-prOp1 Ij^<j1-1,2,4-οχ£άΐηζο111-(5) )-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 22 usando propienamida oxima em vez de acetamida exima. Ponto de fusão 71-78°C.

.....,·&Μ«-β·>ΐ·ϊΒΙ|·

531 lloSptco

-20Exemple 24 a·. Cxalato de (RS)-3-metóxi-carbonil-5-met11-1,2,5»o-tetra-hidropiridinilo

Agitou-se uma solução de brometo de 3-carboxi-5-metil-l,2,

5,6-tetra-hidrcpiridinilo (Krogsgaard-Larsen et al., Acta chem. Scana. B32, 327-334 (197θ) em ácido clorídrico metanólico saturado, durante 17 h à temperatura de refluxo após o que a mistura foi evaporada in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em hidróxido de sódio aquoso (4N) e extractou-se com éter. As fases orgânicas combinadas foram secas (hgSO^), filtradas e evaporadas in vacuo. Dissolveu-se c resíduo em etanol e adicionou-se uma solução de ácido cxálico em etanol. Por cristalização a partir de éter obteve-se o composto do título. Ponto de fusão 184-185°C.

b: Oxalato de (R3)-5-metil-3-(3'“Qtil-l,2,4-oxadiazolil-(5))~l, 2,5» 6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado corre se descreve no exemplo 17 usando oxalato de (RS)-3-metoxicarbonil-5-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridinilo e propienamido oxima em vez de HBr de arecolina e de isopropilearboxamida oxima, respectivamente. Ponte de fusão 188-189°C

Exemplo 25

Oxalato de (RS)-5-metil-3‘-(3~butil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-1,2,

5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 24b usando pentanamida oxima em vez de propíonamida oxima. Ponto de fusão 189-191°C.

Exemplo 26

Oxalato de (RS)-l,6-dimetil-3-(3-metil-l,2,4-cx.aáiazolil-(5))-l,2,5»6-tetra-hidropiridinilc

6.6 531

1103ptC-0

composto foi sintetizado como se descreve nc exemplo 17 usando oxalato de l,6-diiretil-3-etoxicarbonil-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo (Bishop, Z. Naturfcrsch. 25b, 1249-1251 (1976)) e acetamida oxiira em vez de HBr- ae arecolina e de isopropilcarboxamiaa oxirra, respectivamente. Ponto de fusão 115-117 C.

Os compostos seguintes foram sintetizados exactamente da mesma forma usando propionamida exima e pentanamida oxiira, respectivamente.

Oxalato de (RS)-l,6-dimetil-3-(3“e'til-l,2,4-oxaâiazolil-(5))-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo. Ponto de fusão 148-149^CC.

Oxalato de (BS)-l,6-di]r.etil-3-(3“fcutil-l,2,4-oxadiazclil-(5))-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo. Ponto de fusão 141-142°C.

Exemple 27

Oxalato de l-metil^-^-ciclopropil-l^^-cxadiazolil-C 3 ))-1,2,

4-oxadiazolil-(3))-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo

A uma solução de 200 mg (1,29 mmole) de l-metil-l,2,5,é-te tra-hidropiriãinilcarbC’Xamida-(3) oxima em 3 ml de DMF adiciona ram-se 0,182 ml (2,0 mmole) de cloreto de ácido ciclcprcipilcarboxílico. Agitou-se a mistura a 55°C durante 4 horas e evaporou-se in vacuo. Levou-se o resíduo ao refluxo em ácido acético durante 16 horas. Após evaporação in vacuo dissolveu-se o resíduo em 5 ml de hidróxido de sódio aquoso 4N e extractcu-se com éter. As fases de éter combinadas foram secas com I.IgSC^ e evaporadas in vacuo. 0 resíduo continha o composto do título conjuntamente com l-metil-3-ciano-l,2,5,6“tetra-hidropiridina. Após separações cromatográficas o composto do título foi cristalizado com ácido oxálico a partir de etanol e éter. Ponto de fusão 172-173°C.

Exemple 28

Oxalato de l-metil-4-(5-etil-l,2,4-cxadiazolil-(3))-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo

Agitou-se uma solução de l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropíriái

531 ]ICJptOO

-22nilcarboxamida-(4) oxima (200 mg; 1,0 mmol) em anidrido propiónico (5 ml; 39 mmole) a 8o^cC durante 20 horas. Após evaporação in vacuo, dissolveu-se c resíduo em hidróxido de sedie aquoso 4N (5 ml) extractou-se com éter (4 x 25 ml). As fases de éter combinadas foram secas (MgSO^), filtradas e evaporadas in vacuo. A uma solução do resíduo em etanol (5 ml) adicionou-se uma solução de ácido oxálico (90 mg: 10 mmole) em etanol (5 ml). Por cristalização com éter obteve-se o composto do titule. Ponto de fusão 19O-191^CC.

Exemplo 29

Oxalatcde l-metil-4-(5-ciclcprcpil-l,2,4-Gxadiazclil-(3))-1,2,

5,6-tetra-h.idropiridinilo composto foi sintetizado como se descreve no exemplo 27 usando 1-metil-l,2,5,6-tetra-hiárcpiridinilcarbcxamida-(4) oxima em vez de l-metil-l,2,5í6-tetra-hidropiridinilcarboxamiâa-(3)°xima. Ponte de fusão 173174°C.

Exemplo 30

Oxalatc de (RS)-3-metil-5-(3-etil-152,4-oxadiazolil-(5))-1,2,5, 6-tetra-hidrcpiridínilo composto foi sintetizado comc se descreve no exemple 17 usando cloreto de (RS, RS, R3)-4-hidr6xi-5-metil-3-metóxicartomilpiperidinilo (Krogsgaard-Larsen et al., Acta Chem. Scand. B32, 327-334- (1973)) 0 propienamida exima em vez de HBr de arecolina e de isoprepilearboxamida oxima, respectivamente. Ponto de fusão 186-187°C.

Exemplo 31

Oxalato de 1-metil-3-(3-(2-tienil)-l,2,4-cxadiazclil-(5))-1,2,

5,6-tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve nc exemplo 1 usando 2-tiofenc-carboxamida exima em vez de metó66 531 llOSptCO

ximetilcarboxamida exima. Per cristalização obteve-se o compes te de título com um rendimento do 46%. Ponto de fusão 14-9-156¾

Exemple 32

Oxalatc de 1-metil-3-(3-^c-^ctíl-l,2,4-oxadiazc 1i 1-(5))-1,2,5,6-te tra-hidropiridinilo composto foi sintetizado come anteriormente se descreve no exemplo 1 usando nonamida exima em vez de metoximetilcarboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto do titule com um rendimento de 19%. Ponte de fusão 122-123 C.

Exemplo 33

Cxalato de l“metÍl-3-(3-pentil-l,2,4-oxadiazclil-(g))-l,2_<5>6tetra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemple 1 usando hexanamiua oxima em vez de metoximetilearto xamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto ào título com um rendimento de 40%. Ponto de fusão 149~150°G.

Exemplo 34

Cxalato de 1-metil-3-Ç3-h®Ptíl~í<2,4-oxaáiazGlil-(5))-1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo

C composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 1 usando octanamida exima em vez de metcximetilcarboxamida oxima. Por cristalização obteve-se o composto de título com um rendimento de 33%* Pente de fusão 94-95°C·

Exemple- 35

Cxalato de 3-(3-^til-l,2,4-oxadiazolil-(5))-l,2,5,6-tetra-hidrc piridinllo

C composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 1/ usando HC1 de norearecolina e acetamida exima em

6Ó 531

HC3ptG0 vez de HBr de arecolina e de isopropiloarboxamida oxima, respectivamente. Ponto ue fusão 172-1‘73^VC.

Exemrlo jó

Gxalato de j-(3-i scprop i1-1,2,4~ c xac i az cl i 1- ( 5') ) -1,2 , 6-1 e t ra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 17 usando HC1 de ncrearecolina em vez de HBr de arecolina. Ponto de fusão 199“2GG^cC.

Exemplo 37

Gxalato de 3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-l,2,5,6-tetra-hi“ aropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 17 usando HC1 de norearecclina e benzamida oxima em vez de HBr de arecolina e âe isopropiloarboxamida oxima, respec tivamente. Ponto de fusão 2Ctí-2G9 C.

Exemplo jo

Gxalato de «hiâropiridinilp

G composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 17 usando HC1 de norearecclina nida oxima em vez de HBr de arecolina e de isopropiloarboxamida exima, respectivamente. Ponto de fusão 199“2GO°C.

Exemplo 39

Gxalato de l-metil-4-(3~etil-l,2,4-cxadiazolil-(5))l,2,5,ó-tetra-hidropiriainilo

Eisturaram-se propionamida oxima (440 mg; 5,0 mmole), diciclo-hexilcarbodiimida (103o mg; 5,v mmole) e cloreto de 4-car boxi-l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridinilo (886 mg; 5,0 mmole)

531

1103ptu0 em DMF destilada.

Agitou-se

a mistura a 6o C durante 12 horas e evaporou-se in vacuo. Após se ter adicionado água (56 ml) ao resíduo extractou-se a mistura com tolueno (3 ^x 75 ml)· Ajustou-se o pH a 10 com TlaoE 4IT e extractou-se com tolueno (3 x x 100 ml). Os extractos combinados foram secos (Ma.^30.) e ovaporados in vacuo. Após dissolução do resíduo em etanol (99,9%) (5 ml) adicionou-se uma solução de ácido oxálico (3óô mg; 4,0 mmole) em etanol (99,9%X5 ml), Por cristalização obteve-so 0 composto do título com um rendimento de 15%· Pente de fusão 17C-171°C.

Exemplo 40

Oxalato de l-metil-4-( 3-^^-11-1,2,4-ox-aáiazclil-(5))-1,2,5,o-te tra-hidropiridinilo composto foi sintetizado como anteriormente se descreve no exemplo 39 usando benzamida exima em vez de propienamida oxima. Ponto de fusão 172-173°C.

Claims

1§. - Processo de preparação com a fórmula I de compostos de piperiáina lí.

onde pelo menos um dos grupos

A_r.

~ζΧ λ¹ e os outros sao, independentemente, H ou alquilo ^1-6’ ^on^^e ® ^all^a^^^c θι_Ρ> fenilc, tienilc, ciclopropilo ou alcóxKC^^Jmetilo; e

R e R·' são, independentemente, ?. ou alquilo é CI-I /

CH \

ou cu de um seu sal com preendendo:

um

a) fórmula um derivado reactivo de um composto com a

II onde R¹, têm cs significados antericrmente de fmidos e

3 4 5 z onde um dos grupos R. , R e R^y e Có^H cu um seu derivado reacti

66 531

1103pt00 vc, tal como ur. éster e os outros são, independentemente, íí ou alquilo C^_z, com um composto com a formula III

III onde R' tem c significado anteriormente um composto com a fórmula geral I, onde ír e definido, para formar

4 um aos grupes R , h. e onde

R' tem o significado anteriormente com a fórmula geral II

b) a reacção de um composto onde grupo ant eri ormente definidos e onde um dos temente, H ou alquilo com a fórmula geral II onde C(=NOH)NH₂ e os outros são, ^1-6’ ^{e a reac}Ç^° deste composto com _x<. formar um composto com a fórmula I, onde um dos grupos RR^ é é CTT e os outros com NH₀OH para formar um composto

3 4 £ , um dos grupes R , R e R*' e independentemente, H cu alquilo

R’-CoCl ou (R'-1C)_OÓ para -q 4 são, inclependen onde R¹ tem o significado anteriormente definido, e a formação de um sal com um ácido farmaceuticamente aceitável

2-. - Processo ue acordo com a reivindicação 1, caracteri66 531

1103pt00

-28zado pelo facto de o composto preparado ser a l-metil-3-(3-ciclopropil-l,2,4-oxadiazolil-(5))-l,2,5,6“tetra-hídropiriàina.

3^a. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para estimulação das funções cognitivas dc· prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos, incluindo o homem e no tratamento da doença de Alzheimer, caracterizado por compreender a associação de um composto preparado de acordo com as reivindicações 1 ou 2, numa quantidade que seja eficaz no estímulo dc prosencéfalo e do hipocampo de mamíferos ou no tratamento da doença de Alzhei mer, com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

4^a. - Processo ue preparação ue uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a composição estar na forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg de composto activo.