DE69811492T2 - Benzonaphthyridine - Google Patents
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Description
- Beschreibung
- Die Erfindung betrifft Benzonaphthyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Arzneimittel, die sie enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.
- Bekannter technischer Hintergrund
- In WO91/17991 werden unter dem Titel "Neue Sulfonylverbindungen" bestimmte Benzonaphthyridinderivate beschrieben, die sich für die Behandlung von Atemwegserkrankungen eignen sollen. In WO93/09780 und
DE-OS 4310050 DE-OS 4310050 - In der EP-A-0 247 971 werden pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart, die cis-6-(4-Acetanilido)-8,9-dimethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c]-[1,6]naphthyridin enthalten.
- In der DE-A-2 123 328 werden Verbindungen mit einer Benzo[c]-[1,6]naphthyridineinheit offenbart, die sich als Pharmazeutika eignen.
- Beschreibung der Erfindung
- Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 Ethoxy bedeutet,
R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet,
und die Salze dieser Verbindung. - Bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich um chirale Verbindungen, die in den Positionen 4a und l0b chirale Zentren aufweisen. Die Erfindung umfaßt daher sowohl alle denkbaren reinen Diastereomere und reinen Enantiomere als auch deren Mischungen in allen Mischungsverhältnissen einschließlich der Racemate. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen, in denen die Wasserstoffatome in den Positionen 4a und l0b cis-ständig zueinander sind.
- Besonders bevorzugt sind die Verbindungen
(-)-cis-8,9-Diethoxy-2-methyl-6-[4-(p-toluolsulfonamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin und
(-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-6-[4-(p-toluolsulfonamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthy ridin
und die Salze dieser Verbindungen. - Geeignete Salze für die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise alle Säureadditionssalze. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch unbedenklichen Salze mit den der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Beispiele solcher geeigneten Salze sind wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – in einem äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
- Pharmakologisch nicht unbedenkliche Salze, die beispielsweise als Verfahrensprodukte während der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im großtechnischen Maßstab erhalten werden können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch unbedenkliche Salze umgewandelt.
- Wie dem Fachmann bekannt ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze, z. B. wenn sie in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten. In den Schutzbereich der Erfindung fallen daher alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
- Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und deren Salzen.
- Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß a) man Verbindungen der Formel II
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktiven Derivat von p-Toluolsulfonsäure umsetzt, oder daß b) man Verbindungen der Formel III
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, ei ner Cyclokondensation unterzieht
und daß man, falls gewünscht, die gemäß a) oder b) erhaltenen Verbindungen der Formel I dann in ihre Salze umwandelt, oder daß man, falls gewünscht, Salze der gemäß a) oder b) erhaltene Verbindungen der Formel I dann in die freien Verbindungen umwandelt. - Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit reaktiven Derivaten der p-Toluolsulfonsäure (beispielsweise einem p-Toluolsulfonsäurehalogenid, insbesondere dem Säurechlorid) wird in inerten Lösungsmitteln auf dem Fachmann für die Darstellung von Sulfonamiden bekannte Weise durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Hilfsbase wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin durchgeführt.
- Die Cyclokondensation wird in einer dem Fachmann an sich bekannten Weise nach Bischler-Napieralski (z. B. wie in J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282 beschrieben) in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels wie beispielsweise Polyphosphorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Thionylchlorid oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorinierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Xylol oder einem anderen inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder ohne weiteres Lösungsmittel in einem Überschuß an Kondensationsmittel vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Kondensationsmittels durchgeführt.
- Die beschriebenen Darstellungsmethoden können analog zu den in W091/17991 beschriebenen Methoden durchgeführt werden. Die folgenden Beispiele sollen dies erläutern.
- Beispiele
- 1. (-)-cis-8,9-Diethoxy-2-methyl-6-[4-(p-toluolsulfonsulfonamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c][1,6]- naphthyridin
- Eine Lösung von 2,3 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 5 ml absolutem Dichlormethan wird zu einer Lösung von 3,5 g (-)-cis-6-(4-Aminophenyl)-8,9-Diethoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin in 20 ml absolutem Pyridin getropft, und die Mischung wird dann noch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 5,4 g der Titelverbindung als Rohprodukt, das zweimal aus Essigsäureethylester/Methanol umkristallisiert wird. Ausbeute: 4,3 g gelblicher Kristalle. Schmp. 267–268°C
Summenformel: C3 0H35N3O4S, MG: 533, 70
Optische Drehung: [α] / D20 = –88,4°(c = 1, Chloroform/Methanol, 1 + 1) [α] / 578Hg20 = –93,2°(c = 1, Chloroform/Methanol, 1 + 1) - 2. (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-6-[4-(p-toluolsulfonamido)phenyl]-1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo [c]- [1,6]naphthyridin
- 2,52 g (-)-cis-3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-4-[4-(p-toluolsulfonamido)benzamido]piperidin in 4,3 ml Phosphoroxychlorid und 60 ml Acetonitril werden 5 h unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Acetonitril und Phosphoroxychlorid werden abdestilliert, und der Rückstand wird dann zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Abdampfen des Dichlormethans wird der Rückstand durch Kieselgelchromatographie gereinigt. Die Hauptproduktfraktion wird abgetrennt und eingeengt. Die Titelverbindung wird nach Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether (1 : 10) als schwachgelbe, feine Kristalle erhalten. Schmp. 207–219°C (unscharf, Zersetzung und Rotfärbung).
Summenformel: C29H33N3O4S × 0,88 H2O, MG: 535, 49
Optische Drehung: [α] / D20 = –65,1°(c = 1, Methanol) - Ausgangsverbindungen
- A. (-)-cis-3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-4-[4-(ptoluolsulfonamido)benzamido]piperidins
- Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 1,36 g (-)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methyl-piperidin mit 4-(p-Toluolsulfonamido)benzoylchlorid [dargestellt aus 1,5 g 4-(p-Toluolsulfonamido)benzoesäure und Thionylchlorid] in Dichlormethan unter Zugabe von Triethylamin als Hilfsbase erhalten. Man erhält 2,65 g als festen Schaum. Schmp. 100-105°C (von etwa 93°C an verklebt die Substanz).
Summenformel: C29H35N3O5S, MG: 537, 68
Optische Drehung: [α] / D20 = –69,6°(c = 1, Methanol - B. (-)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin-dihydrochlorid
- Die Titelverbindung wird analog dem in
DE 4217401 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von rac-3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperid-4-on anstelle von rac-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpiperid-4-on als Ausgangsmaterial dargestellt. - Summenformel: C15H24N2O2 × 2HCl × 0.96 H2O, MG: 354, 52, [farblose Kristalle (Isopropanol)], Schmp. 252–254°C
Optische Drehung: [α] / D20 = –65,5°(c = 1, Methanol) - C. (-)-cis-4-Amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-1-methylpiperidin
- Die freie Base wird aus dem Dihydrochlorid (Verbindung B) durch Behandeln mit verdünnter Natronlauge und Extrahieren mit Dichlormethan dargestellt. Sie wird ohne weitere Aufreinigung für den nächsten Reaktionsschritt verwendet.
- Gewerbliche Anwendbarkeit
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschafen, die sie gewerblich verwertbar machen. Als wirksame Inhibitoren des Typs 3, 4 und 5 der Cyclisch-Nukleotid-Phosphodiesterase (PDE3, PDE4 und PDE5) eignen sie sich einerseits als Bronchialtherapeutika (zur Behandlung von Atemwegsobstruktionen aufgrund ihrer dilatierenden und die Cilien stimulierenden Wirkung, aber auch aufgrund ihrer Atmungsfrequenz- bzw. Atmungsantriebssteigernden Wirkung), andererseits jedoch vor allem zur Behandlung von Erkrankungen entzündlicher Natur, z. B. der Atemwege (Asthma-Prophylaxe), der Haut, des Darms, der Augen und der Gelenke, die vermittelt werden durch Mediatoren wie Interferone, Mitglieder der Tumor Nekrose-Faktorenfamilie, Interleukine, Chemokine, Kolonie-stimulierende Faktoren, Wachstumsfaktoren, Lipidmediatoren (z. B. u. a. PAF, plättchenaktivierender Faktor), bakterielle Faktoren (z. B. LPS), Immunglobuline, Sauerstoffradikale und Verwandte (z. B. Stickstoffmonoxid NO), Biogene Amine (z. B. Histamin, Serotonin), Kinine (z. B. Bradykinin), neurogene Mediatoren (wie Substanz P, Neurokinin), Proteine wie z. B. granuläre Inhaltsstoffe von Leukozyten (u. a. kationische Proteine von Eosinophilen) und Adhärenzproteine (z. B. Integrine). Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen Glattmuskelzell-relaxierende Wirkung, z. B. im Bereich des Bronchialsystems, des Blutkreislaufs, und der ableitenden Harnwege. Weiterhin haben sie eine die Ciliumfrequenz erhöhende Wirkung, z. B. im Bronchialsystem.
- Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine geringe Toxizität, eine gute Humanakzeptanz, eine große therapeutische Breite und das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen aus.
- Aufgrund ihrer PDE-hemmenden Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- und Veterinärmedizin als Therapeutika eingesetzt werden, wobei sie beispielsweise zur Behandlung und Prophylaxe folgender Krankheiten verwendet werden können: Akute und chronische (insbesondere entzündliche und allergeninduzierte) Atemwegserkrankungen verschiedener Genese (Bronchitis, allergische Bronchitis, Asthma bronchiale); Erkrankungen, bei denen die Ciliumaktivität vermindert ist bzw. bei denen eine verstärkte Cilienclearence erforderlich ist (Bronchitis, Mukoviszidose); Dermatosen (vor allem proliferativer, entzündlicher und allergischer Art) wie beispielsweise Psoriasis (vulgaris), toxisches und allergisches Kontaktekzem, atopisches Ekzem, seborrhoisches Ekzem, Lichen simplex, Sonnenbrand, Pruritis im Genitoanalbereich, Alopecia areata, hypertrophe Narben, diskoider Lupus erythematodes, follikuläre und flächenhafte Pyodermien, endogene und exogene Akne, Akne rosacea sowie andere proliferative, entzündliche und allergische Hauterkrankungen; Erkrankungen, die auf einer überhöhten Freisetzung von TNF und Leukotrienen beruhen, so z. B. Erkrankungen aus dem Formenkreis der Arthritis (rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände), systemischer Lupus erythematodes, Erkrankungen des Immunsystems (AIDS), einschließlich AIDS-bedingter Enzephalopathien, Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ I, Autoimmundiabetes), Multiple Sklerose und aus dem Formenkreis Virus-, Bakterien- oder Parasiten-induzierter Demyelinisierungs-Krankheiten, zerebrale Malaria oder Lymes Erkrankung, Erscheinungsformen des Schocks, [septischer Schock, Endotoxinschock, Gram-negative Sepsis, toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowie generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa); Erkrankungen, die auf allergischen und/oder chronischen, immunologischen Fehlreaktionen im Bereich der oberen Atemwege (Rachenraum, Nase) und der angrenzenden Regionen (Nasennebenhöhlen, Augen) beruhen, wie beispielsweise allergische Rhinitis/Sinusitis, chronische Rhinitis/Sinusitis, allergische Konjunktivitis sowie Nasenpolypen; ferner Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Gedächtnisstörungen und Alzheimer-Krankheit, Candidia sis, Leishmaniosen und Lepra.
- Aufgrund ihrer gefäßrelaxierenden Wirksamkeit können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen verschiedener Genese wie z. B. pulmonarem Bluthochdruck und den damit zusammenhängenden Begleiterscheinungen, zur Behandlung erektiler Dysfunktion oder Koliken der Nieren und der Harnleiter im Zusammenhang mit Nierensteinen, verwendet werden.
- Aufgrund ihrer cAMP-steigernden Wirkung können sie aber auch für Erkrankungen des Herzens, die durch PDE-Hemmstoffe behandelt werden können, wie beispielsweise Herzinsuffizienz, sowie als antithrombotische, die Plättchen-Aggregation hemmende Substanzen verwendet werden.
- Die Erfindung betrifft weiterhin die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere den genannten Krankheiten.
- Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten eingesetzt werden.
- Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Krankheiten, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
- In vorteilhafter Weise eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Kombination mit anderen Substanzen, die eine Stimulation von cAMP bewirken, wie Prostaglandine (PGE2, PGI2 bzw. Prostacyclin) und ihre Abkömmlinge, direkte Adenylatcyclase-Stimulatoren wie Forskolin und verwandte Substanzen, bzw. mittelbar die Adenylatcyclase stimulierende Substanzen wie Catecholamine und adrenerge Rezeptorago nisten, insbesondere beta-Mimetika. Sie entfalten dabei in Kombination aufgrund ihrer den cAMP-Abbau hemmenden Wirkung eine synergistische, überadditive Wirksamkeit. Diese kommt z. B. bei ihrer Verwendung in Kombination mit PGE2 zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie zum Tragen.
- Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen z. B. in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern, Emulsionen, Suspensionen, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
- Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneiformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln, Gelbildnern, Salbengrundlagen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler oder Permeationspromotoren verwendet werden.
- Für die Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes werden die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt auch inhalativ verabreicht. Hierzu werden diese entweder direkt als Pulver (vorzugsweise in mikronisierter Form) oder durch Vernebeln von Lösungen oder Suspensionen, die sie enthalten, verabreicht. Bezüglich der Zubereitungen und Darreichungsformen wird beispielsweise auf die Ausführungen im Europäischen Patent 163 965 verwiesen.
- Für die Behandlung von Dermatosen erfolgt die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere in Form solcher Arzneimittel, die für eine topische Applikation geeignet sind. Für die Herstellung der Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (= Wirkstoffe) vorzugsweise mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu geeigneten Arzneiformulierungen weiterverarbeitet. Als geeignete Arzneiformulierungen seien beispielsweise Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Sprays, Öle, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Gele oder Lösungen genannt.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Die Dosierung der Wirkstoffe erfolgt in der für PDE-Hemmstoffe üblichen Größenordnung. So enthalten topische Applikationsformen (wie z. B. Salben) für die Behandlung von Dermatosen die Wirkstoffe in einer Konzentration von beispielsweise 0,1–99%. Die Dosis für die inhalative Verabreichung beträgt üblicherweise zwischen 0,1 und 3 mg pro Tag. Die übliche Dosis bei systemischer Therapie (p.o. oder i.v.) liegt zwischen 0,01 und 10 mg/kg pro Tag.
- Von besonderer Bedeutung für die vorliegende Erfindung ist, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I von der strukturell nächstverwandten Verbindung aus dem Stand der Technik – nämlich Tolafentrin – in überraschender und für den Fachmann nicht vorhersehbarer Weise deutlich unterscheiden (siehe die nachfolgenden Befunde im Teil "Biologische Untersuchungen").
- Die nachfolgend aufgeführten in vitro-Daten der Verbindungen 1 und 2 (die Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele) lassen für die Verbindungen 1 und 2 im Vergleich zu Tolafentrin eine deutlich verbesserte Wirkqualität beim Menschen erwarten. Die höhere Potenz bezüglich der PDE4-Hemmung läßt auf deutlich stärkere antiinflammatorische Eigenschaften schließen, während aufgrund der ausgeprägteren PDE3/PDE5-Hemmung eine bessere broncholytische Wirksamkeit erwartet werden kann.
- Biologische Untersuchungen
- Bei der Untersuchung der PDE4-Hemmung auf zellulärer Ebene kommt der Aktivierung von Entzündungszellen besondere Bedeutung zu. Als Beispiel sei die FMLP (N-Formyl-methionylleucyl-phenylalanin)-induzierte Superoxid-Produktion von neutrophilen Granulozyten genannt, die als Luminol-verstärkte Chemilumineszenz gemessen werden kann. [McPhail LC, Strum SL, Leone PA und Sozzani S, The neutrophil respiratory burst mechanism. In "Immunology Series" 1992, 57, 47–76; Hrsg. Coffey RG (Marcel Decker, Inc., New York-Basel-Hong Kong)].
- Substanzen, welche die Chemilumineszenz und/oder die Zytokinsekretion und/oder die Sekretion entzündungssteigernder Mediatoren in Entzündungszellen wie T-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Granulozyten hemmen, sind solche, welche PDE4 oder PDE3 und PDE4 hemmen. Das letztgenannte Isoenzym der Phosphodiesterase-Familien ist besonders in Granulozyten vertreten. Dessen Inhibierung führt zur Erhöhung der intrazellulären Konzentration an cyclischem AMP und damit zur Hemmung der zellulären Aktivierung. Die PDE4-Hemmung durch die erfindungsgemäβen Substanzen ist damit ein zentraler Indikator für die Unterdrückung von entzündlichen Prozessen. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redundant in the treatment of bronchial asthma? Biochem Pharmacol 1992, 43, 2041–2051; Torphy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512–523; Schudt C et al., Zardaverine: a cyclic AMP PDE3/4 inhibitor. In "New Drugs for Asthma Therapy", 379–402, Birkhäuser Verlag Basel 1991; Schudt C et al., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991, 344, 682–690; Tenor H and Schudt C, Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues by pharmacological methods. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 21–40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996; Hatzelmann A et al., Enzy matic and functional aspects of dual-selective PDE3/4-inhibitors. In "Phosphodiesterase Inhibitors", 147–160, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996.)
- A. Methodik
- 1. Hemmung der PDE-Isoenzyme
- Die PDE-Aktivität wurde gemäß Thompson et al. (1) mit einigen Modifikationen (2) bestimmt. Die Prüfproben enthielten 40 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 μM cAMP oder cGMP, [3H] cAMP oder [3H] cGMP (ca. 50 000 cpm/Probe), die unten näher beschriebenen PDE-Isoenzym-spezifischen Zusätze, die angegebenen Konzentrationen an Hemmstoff und ein Aliquot der Enzymlösung bei einem Gesamtprobenvolumen von 200 μl. Stammlösungen der zu untersuchenden Verbindungen in DMSO wurden in solchen Konzentrationen hergestellt, daß der DMSO-Gehalt – zur Vermeidung einer Beeinflussung der PDE-Aktivität – in den Prüfproben 1 Vol-% nicht überschritt. Nach 5minütiger Vorinkubation bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe des Substrates (cAMP oder cGMP) in Gang gesetzt. Die Proben wurden für weitere 15 Min. bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 50 μl 0,2 N HCl wurde die Reaktion abgebrochen. Nach 10-minütiger Kühlung auf Eis und Zugabe von 25 μg 5'-Nukleotidase (Schlangengift von Crotalus atrox) wurde erneut für 10 Min. bei 37°C inkubiert und die Proben dann auf QAE Sephadex A-25-Säulen aufgetragen. Die Säulen wurden mit 2 ml 30 mM Ammoniumformiat (pH 6,0) eluiert. Die Radioaktivität des Eluats wurde gemessen und um die entsprechenden Leerwerte korrigiert. Der Anteil an hydrolysiertem Nukleotid überschritt in keinem Fall 20% der ursprünglichen Substratkonzentration.
- PDE1 (Ca2+/Calmodulin-abhängig) aus Rinderhirn: Die Hemmung dieses Isoenzyms wurde in Gegenwart von Ca2+ (1 mM) und Calmodulin (100 nM) unter Verwendung von cGMP als Substrat untersucht (3).
- PDE2 (cGMP-stimuliert) aus Rattenherzen wurde chromatographisch gereinigt [Schudt et al. (4)] und in Gegenwart von cGMP (5 μM) unter Verwendung von CAMP als Substrat untersucht.
- PDE3 (cGMP-inhibiert) und PDES (cGMP-spezifisch) wurden in Homogenaten von menschlichen Blutplättchen [Schudt et al. (4)] unter Verwendung von CAMP bzw. cGMP als Substrat untersucht.
- PDE4 (CAMP-spezifisch) wurde im Zytosol von humanen polymorphonuklearen Leukozyten (PMNL) [isoliert aus Leukozytenkonzentraten, siehe Schudt et al. (5)] unter Verwendung von cAMP als Substrat untersucht. Der PDE3-Hemmstoff Motapizon (1 μM) wurde verwendet, um die von verunreinigenden Blutplättchen ausgehende PDE3-Aktivität zu unterdrücken.
- 2. Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies in humanen PMNL
- Die anhand der Luminol-verstärkten Chemilumineszenz (5) ermittelte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies sowie die Isolierung der PMNL aus menschlichem Blut (6) erfolgte im wesentlichen wie in (5) und (6) beschrieben: Gleich große Anteile (0,5 ml) der Zellsuspension (107 Zellen/ml) wurden in Abwesenheit oder Gegenwart der zu untersuchenden Verbindungen in einer Pufferlösung enthaltend 140 mM NaCl, 5 mM KCl, 10 mM HEPES, 1 mM CaCl2/MgCl2, 1 mg/ml Glucose, 0,05% (w/v) BSA (Rinderserumalbumin), 10 μM Luminol und 4 μM Mikroperoxidase für 5 Min. bei 37°C vorinkubiert. Stammlösungen der zu untersuchenden Verbindungen in DMSO wurden in solchen Konzentrationen hergestellt, daß der DMSO-Gehalt – zur Vermeidung einer Beeinflussung der PDE-Aktivität – in den Prüfproben 0,1 Vol.-% nicht überschritt. Nach Vorinkubation wurden die Prüfproben noch vor Stimulierung mit dem Rezeptoragonisten FMLP (N-Formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin, 100 nM) außerdem in das Meßgerät ["Multi-Bioluminat" LB 9505C der Firma Berthold (Wildbad, Deutschland)] überführt. Die Chemilumineszenz wurde für 3 Min. kontinuierlich aufgezeichnet; daraus wurden die AUC-Werte berechnet.
- 3. Statistik
- Die IC50-Werte wurden aus den Konzentrations-Hemmkurven durch nichtlineare Regression unter Verwendung des Programms GraphPad InPlotTM (GraphPad Software Inc., Philadelphia, USA) ermittelt.
- 4. Literatur
-
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- (2) Bauer A.C. und Schwabe U., An improved assay of cyclic 3',5'-nucleotide phosphodiesterase with QAE Sephadex A-25; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980, 311, 193–198
- (3) Gietzen K., Sadorf I. und Bader H., A model for the regulation of the calmodulin-dependent enzymes erythrocyte Ca2+-transport ATPase and brain phosphodiesterase by activators and inhibitors; Biochem. J. 1982, 207, 541–548
- (4) Schudt C., Winder S., Muller B. und Ukena D., Zardaverine as a selective inhibitor of phosphodiesterase isoenzymes; Biochem. Pharmacol. 1991, 42, 153–162
- (5) Schudt C., Winder S., Forderkunz S., Hatzelmann A. und Ullrich V., Influence of selective phosphodiesterase inhibitors in human neutrophil functions and levels of cAMP and Ca; Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682–690
- (6) Hatzelmann A. und Ullrich V., Regulation of 5-lipoxygenase activity by the glutathione Status in human polymorphonuclear leukocytes; Eur. J. Biochem. 1987, 169, 175–184
- B. Ergebnisse
- In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die gemäß Punkt Al ermittelten Hemmkonzentrationen [Hemmkonzentrationen als -log IC50 (mol/l)] der erfindungsgemäßen Verbindungen für verschiedene PDE-Isoenzyme angegeben. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den Nummern der Beispiele. Tabelle 1
- In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die gemäß Punkt A2 ermittelten onzentrationen von Tolafentrin und von Verbindung 1 für die Hemmung der FMLP-stimulierten Chemilumineszenz in humanen PMNL angegeben. Tabelle 2 Hemmung der FMLP-stimulierten Chemilumineszenz in humanen PMNL in vitro durch Tolafentrin und Verbindung 1 [Hemmkonzentrationen als -log IC 50 (mol/l)]
Tolafentrin 6,07 Verbindung 1 7,39
Claims (7)
- Verbindungen der Formel Iworin R1 Ethoxy bedeutet, R2 Methoxy oder Ethoxy bedeutet, und die Salze dieser Verbindungen.
- Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung (-)-cis8,9-diethoxy-2-methyl-6-(4-p-tol0uolsulfonamidophenyl)-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c)[1,6]naphthyridin und die Salze dieser Verbindung.
- Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung (-)-cis-9-Ethoxy-8-methoxy-2-methyl-6-(4-p-toluolsulfonamidophenyl)-1,2,3,4,4a,l0b-hexahydrobenzo[c][1,6]naphthyridin und die Salze dieser Verbindung.
- Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- Verbindungen nach Anspruch 1 zur Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstel lung von Arzneimitteln für die Behandlung von Atemwegserkrankungen.
- Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Bluthochdruckerkrankungen verschiedener Genese und den damit zusammenhängenden Begleiterscheinungen.
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