DE4217401A1

DE4217401A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminopiperidinen

Info

Publication number: DE4217401A1
Application number: DE19924217401
Authority: DE
Inventors: Dieter Dr Flockerzi; Volker Dr Figala; Hermann Dr Amschler; Gerd Hummel
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1991-06-07
Filing date: 1992-05-26
Publication date: 1993-01-28

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 4-Aminopiperidinen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Vorprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.

Bekannter technischer Hintergrund

In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-2 47 971 werden optisch reine Hexahy drobenzo[c] [1,6]naphthyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Bei den beschriebenen Verfahren wird zunächst von racemischem 4-Amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin ausgegangen. Die Trennung in die Enantiome ren erfolgt erst zu einem späteren Zeitpunkt auf der Stufe bestimmter Zwischen produkte (siehe Reaktionsschema S. 19 der EP-A-2 47 971). - C.M. Nachtsheim und A.W. Frahm beschreiben die asymmetrische Synthese von optisch aktiven 2-Aryl cyclohexanaminen durch Kondensation racemischer 2-Arylcyclohexanone mit den chiralen Hilfsaminen R-(+)- bzw. S-(-)-1-Phenylethylamin [Arch. Pharm. 322, 187-197 (1989)].

Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft nunmehr ein Verfahren zur Herstellung der unten näher bezeichneten optisch reinen 4-Aminopiperidine, die in hervorragender Weise zur Herstellung optisch reiner Hexahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridine, wie sie z. B. in der EP-A-2 47 971 beschrieben sind, als Vorprodukte eingesetzt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Aminopiperidinen der Formel I

worin
R1 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy und
R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihren Salzen.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Koh lenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Bu tyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl rest.

1-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend ge nannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditions salze in Betracht. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydro iodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 3-Hydroxy-2- naphthoat oder Mesilat.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperi don der Formel II

mit optisch reinem 1-Phenylethylamin umsetzt, das erhaltene Imin der Formel III

über Raney-Nickel zu dem sekundären Amin der Formel IV hydriert,

aus diesem den 1-Phenylethylrest hydrogenolytisch abspaltet und gewünschten falls anschließend das erhaltene 4-Aminopiperidin der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz des 4-Aminopiperidins in die freie Verbindung überführt, wobei in den Formeln II, III und IV R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu tungen haben.

Die Umsetzung der Piperidone II mit optisch reinem 1-Phenylethylamin erfolgt in einer für Kondensationsreaktionen an sich bekannten Weise, bevorzugt in Gegen wart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, unter Wasser abscheidung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Die Hydrierung des entstandenen Imins III über Raney-Nickel erfolgt auf an sich übliche Weise, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Ethanol als Lö sungsmittel und einem Wasserstoffdruck von 50 bar im Autoklaven.

Die hydrogenolytische Abspaltung des 1-Phenylethylrestes erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung in Methanol unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar im Autoklaven.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert (je nachdem, mit welchem der beiden En antiomeren des 1-Phenylethylamins die Umsetzung des Piperidons II erfolgt) die optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Aminopiperidine der Formeln Ia und Ib

worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die optisch reinen, cis-konfigurierten 2-Aminopiperidine I, die durch die Formeln Ia und Ib darge stellt werden können, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare 4-Aminopiperidine sind solche der Formeln Ia und Ib, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy be deutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihre Salze.

Besonders bevorzugt sind die optisch reinen 2-Aminopiperidine der Formel I, die aus der Umsetzung des Piperidons II mit R-(+)-1-Phenylethylamin hervorgehen und die die gleiche absolute Konfiguration haben wie die Verbindung cis-(-)-4-Amino- 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin mit dem Drehwert [α] = -57,1° (c=1, Methanol).

Beispiele 1a) cis-(-)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-(1-(R)-phenylethyl-1-amin-o) piperidin

5 g rac-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidon-4 werden mit 11 ml R-(+)-1- Phenylethylamin und 100 mg p-Toluolsulfonsäure mit 50 ml absolutem Benzol unter Rückfluß im Wasserabscheider 16 h zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7,5 g eines hellgelben öligen Imin-/Enamin isomerengemisches als Rückstand. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung im Autoklaven nach Zugabe von 3 g mit Ethanol ge waschenem Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur und 50 bar H₂-Überdruck 24 h hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators sättigt man das Filtrat mit HCl-Gas und engt die Lösung zur Trockene ein. Der verbleibende feste gelbliche Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g der Titelver bindung als feine farblose Nadeln (Dihydrochlorid), [α] = -11,6°C (c=1, Methanol).

1b) cis-(-)-4-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin

1,3 g des in Beispiel 1a) erhaltenen Dihydrochlorides werden in 100 ml Methanol mit 0,3 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator im Autoklaven bei 50°C und 50 bar H₂-Überdruck 24 h hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen des Filtrates zur Trockene erhält man einen farblosen festen Rückstand, der in 95% Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält 920 mg der Titelverbindung als kristallines Dihydrochlorid [α] = -57,1° (c=1, Methanol).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Amino piperidinen der Formel I worin
R1 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy und
R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperidon der Formel II mit optisch reinem 1-Phenylethylamin umsetzt, das erhaltene Imin der Formel III über Raney-Nickel zu dem sekundären Amin der Formel IV hydriert, aus diesem den 1-Phenylethylrest hydrogenolytisch abspaltet und gewünschten falls anschließend das erhaltene 4-Aminopiperidin der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz des 4-Aminopiperidins in die freie Verbindung überführt, wobei in den Formeln II, III und IV R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu tungen haben.

2. Optisch reine, cis-konfigurierte 2-Aminopiperidine der Formeln Ia und Ib worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigu rierten 4-Aminopiperidinen der Formel I, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Meth oxy bedeutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihren Salzen.

4. Verbindungen der Formel Ia und Ib gemäß Anspruch 2, in denen R1 Methyl be deutet, R2 Methoxy bedeutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihre Salze.

5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von cis-(-)-4-Amino-3-(3,4-di- methoxyphenyl)-1-methyl-piperidin mit dem Drehwert [α] = -57,1° (c=1, Methanol), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpi peridon-4 mit R-(+)-1-Phenylethylamin umsetzt und wie in Anspruch 1 beschrieben weiterverfährt.