DE4217401A1 - New cis-4-amino-1-alkyl-3-phenyl-piperidine derivs. - useful as intermediates for hexa:hydro-benzo-naphthyridine pharmaceuticals - Google Patents

New cis-4-amino-1-alkyl-3-phenyl-piperidine derivs. - useful as intermediates for hexa:hydro-benzo-naphthyridine pharmaceuticals

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DE4217401A1
DE4217401A1 DE19924217401 DE4217401A DE4217401A1 DE 4217401 A1 DE4217401 A1 DE 4217401A1 DE 19924217401 DE19924217401 DE 19924217401 DE 4217401 A DE4217401 A DE 4217401A DE 4217401 A1 DE4217401 A1 DE 4217401A1
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Dieter Dr Flockerzi
Volker Dr Figala
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Abstract

Optically pure cis-4-amino-1-alkyl-3-phenyl-piperidine derivs. of formula (I) and their addn. salts are new. In (I), R1 = 1-4C alkyl; and R2,R3 = H, 1-4C alkyl or 1-4C alkoxy. USE - Cpds. (I) are intermediates for pharmaceutically active hexahydrobenzo (c) (1,6)naphthyridines known e.g. from EP-247971. In an example, rac-3-(3,4-Dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-piperidone (II) (5 g) was refluxed with R-(+)-1-phenylethylamine (11 ml) and p-toluenesulphonic acid (100 mg) and evaporated to give a prod. (III) (7.5 g) which was hydrogenated (50 bar H2) at room temp. in ethanol (30 ml) in the presence of Raney-nickel (3 g). Filtration, saturation with gaseous HCl, concn. and recrystallisation (isopropanol) gave cis-(-)-3-(3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4-(1(R)-phenylethyl-1-amino) piperidine (IV) (6.5 g). (IV) (1.3 g) in methanol (100 ml) was hydrogenated (50 bar H2) at 50 deg.C in the presence of Pd/charcoal. Filtration, evapn. and recrystallisation (ethanol) gave cis-(-)-4-amino -3-(3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-piperidine diHCl (I) (920 mg); (alpha)D power 22 = -57.1 deg (c = 1, MeOH).

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch reinen 4-Aminopiperidinen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Vorprodukte in der pharmazeutischen Industrie eingesetzt.The invention relates to a new process for the production of optically pure 4-aminopiperidines. The compounds prepared according to the invention are considered Intermediate products used in the pharmaceutical industry.

Bekannter technischer HintergrundKnown technical background

In der Europäischen Patentanmeldung EP-A-2 47 971 werden optisch reine Hexahy­ drobenzo[c] [1,6]naphthyridine und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Bei den beschriebenen Verfahren wird zunächst von racemischem 4-Amino-3-(3,4- dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin ausgegangen. Die Trennung in die Enantiome­ ren erfolgt erst zu einem späteren Zeitpunkt auf der Stufe bestimmter Zwischen­ produkte (siehe Reaktionsschema S. 19 der EP-A-2 47 971). - C.M. Nachtsheim und A.W. Frahm beschreiben die asymmetrische Synthese von optisch aktiven 2-Aryl­ cyclohexanaminen durch Kondensation racemischer 2-Arylcyclohexanone mit den chiralen Hilfsaminen R-(+)- bzw. S-(-)-1-Phenylethylamin [Arch. Pharm. 322, 187-197 (1989)].In European patent application EP-A-2 47 971 optically pure hexahy drobenzo [c] [1,6] naphthyridines and processes for their preparation are described. In the processes described, racemic 4-amino-3- (3,4- dimethoxyphenyl) -1-methyl-piperidine. The separation into the enantiomes This is done at a later point in time at the level of certain intermediaries products (see reaction scheme p. 19 of EP-A-2 47 971). - C.M. Night home and A.W. Frahm describe the asymmetric synthesis of optically active 2-aryl cyclohexanamines by condensation of racemic 2-arylcyclohexanones with the chiral auxiliary amines R - (+) - or S - (-) - 1-phenylethylamine [Arch. Pharm. 322, 187-197 (1989)].

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Die Erfindung betrifft nunmehr ein Verfahren zur Herstellung der unten näher bezeichneten optisch reinen 4-Aminopiperidine, die in hervorragender Weise zur Herstellung optisch reiner Hexahydrobenzo[c] [1,6]naphthyridine, wie sie z. B. in der EP-A-2 47 971 beschrieben sind, als Vorprodukte eingesetzt werden können.The invention now relates to a method for producing the below designated optically pure 4-aminopiperidines, which are excellent for Production of optically pure hexahydrobenzo [c] [1,6] naphthyridines, such as those used for. B. in EP-A-2 47 971 are described as precursors can be used.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Aminopiperidinen der Formel IThe invention relates to a method for producing optically pure, cis-configured 4-aminopiperidines of formula I.

worin
R1 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy und
R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihren Salzen.wherein
R1 1-4C-alkyl,
R2 is hydrogen (H), 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy and
R3 denotes hydrogen (H), 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
and their salts.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Koh­ lenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Bu­ tyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methyl­ rest.1-4C-alkyl stands for straight-chain or branched alkyl radicals with 1 to 4 Koh len atoms. Examples include butyl, iso-butyl, sec-Bu tyl, tert-butyl, propyl, isopropyl, ethyl and especially methyl rest.

1-4C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend ge­ nannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.1-4C-alkoxy radicals contain one of the ge above in addition to the oxygen atom named 1-4C-alkyl residues. The methoxy radical is preferred.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I bevorzugt alle Säureadditions­ salze in Betracht. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydro­ iodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat, Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat, Embonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 3-Hydroxy-2- naphthoat oder Mesilat.Preferred salts for compounds of the formula I are all acid additions salts into consideration. As such, for example, water-soluble and water-insoluble acid addition salts, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydro iodide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, hibenzate, Fendizoate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, Oxalate, tartrate, amsonate, embonate, metembonate, stearate, tosilate, 3-hydroxy-2- naphthoat or mesilate.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperi­ don der Formel IIThe process according to the invention is characterized in that a Piperi don the formula II

mit optisch reinem 1-Phenylethylamin umsetzt, das erhaltene Imin der Formel IIIreacted with optically pure 1-phenylethylamine, the imine obtained of the formula III

über Raney-Nickel zu dem sekundären Amin der Formel IV hydriert,hydrogenated via Raney nickel to the secondary amine of the formula IV,

aus diesem den 1-Phenylethylrest hydrogenolytisch abspaltet und gewünschten­ falls anschließend das erhaltene 4-Aminopiperidin der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz des 4-Aminopiperidins in die freie Verbindung überführt, wobei in den Formeln II, III und IV R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu­ tungen haben.from this the 1-phenylethyl radical is split off hydrogenolytically and desired if then the 4-aminopiperidine of formula I obtained in a salt or  a salt of 4-aminopiperidine obtained is converted into the free compound, where in formulas II, III and IV R1, R2 and R3 the above meaning have.

Die Umsetzung der Piperidone II mit optisch reinem 1-Phenylethylamin erfolgt in einer für Kondensationsreaktionen an sich bekannten Weise, bevorzugt in Gegen­ wart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, unter Wasser­ abscheidung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.The reaction of the piperidones II with optically pure 1-phenylethylamine takes place in a manner known per se for condensation reactions, preferably in counter were a suitable catalyst such. B. p-toluenesulfonic acid, under water deposition in a suitable solvent, such as benzene or toluene, in the Boiling temperature of the solvent used.

Die Hydrierung des entstandenen Imins III über Raney-Nickel erfolgt auf an sich übliche Weise, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Ethanol als Lö­ sungsmittel und einem Wasserstoffdruck von 50 bar im Autoklaven.The hydrogenation of the imine III formed over Raney nickel takes place in itself usual way, for example using anhydrous ethanol as Lö solvent and a hydrogen pressure of 50 bar in the autoclave.

Die hydrogenolytische Abspaltung des 1-Phenylethylrestes erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch katalytische Hydrierung in Methanol unter milden Reaktionsbedingungen in Gegenwart von Palladium-Aktivkohle bei 50°C und einem Wasserstoffdruck von 5 bar im Autoklaven.The hydrogenolytic cleavage of the 1-phenylethyl radical also takes place in in a known manner, e.g. B. by catalytic hydrogenation in methanol mild reaction conditions in the presence of palladium-activated carbon at 50 ° C and a hydrogen pressure of 5 bar in the autoclave.

Das erfindungsgemäße Verfahren liefert (je nachdem, mit welchem der beiden En­ antiomeren des 1-Phenylethylamins die Umsetzung des Piperidons II erfolgt) die optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Aminopiperidine der Formeln Ia und IbThe method according to the invention delivers (depending on which of the two En antiomers of 1-phenylethylamine the reaction of piperidone II takes place) optically pure, cis-configured 4-aminopiperidines of the formulas Ia and Ib

worin R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die optisch reinen, cis-konfigurierten 2-Aminopiperidine I, die durch die Formeln Ia und Ib darge­ stellt werden können, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. wherein R1, R2 and R3 have the meanings given above. The optically pure, cis-configured 2-aminopiperidines I represented by the formulas Ia and Ib can be, are new and also the subject of the invention.  

Bevorzugte, durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare 4-Aminopiperidine sind solche der Formeln Ia und Ib, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Methoxy be­ deutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihre Salze.Preferred 4-aminopiperidines which can be prepared by the process according to the invention are those of the formulas Ia and Ib, in which R1 is methyl, R2 is methoxy indicates and R3 means methoxy, and their salts.

Besonders bevorzugt sind die optisch reinen 2-Aminopiperidine der Formel I, die aus der Umsetzung des Piperidons II mit R-(+)-1-Phenylethylamin hervorgehen und die die gleiche absolute Konfiguration haben wie die Verbindung cis-(-)-4-Amino- 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin mit dem Drehwert [α] = -57,1° (c=1, Methanol). Particularly preferred are the optically pure 2-aminopiperidines of the formula I which emerge from the reaction of piperidone II with R - (+) - 1-phenylethylamine and which have the same absolute configuration as the compound cis - (-) - 4-amino- 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-piperidine with the rotation value [α] = -57.1 ° (c = 1, methanol).  

BeispieleExamples 1a) cis-(-)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methyl-4-(1-(R)-phenylethyl-1-amin-o)­ piperidin1a) cis - (-) - 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-4- (1- (R) -phenylethyl-1-amine-o) piperidine

5 g rac-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpiperidon-4 werden mit 11 ml R-(+)-1- Phenylethylamin und 100 mg p-Toluolsulfonsäure mit 50 ml absolutem Benzol unter Rückfluß im Wasserabscheider 16 h zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 7,5 g eines hellgelben öligen Imin-/Enamin­ isomerengemisches als Rückstand. Dieses Rohprodukt wird in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und die Lösung im Autoklaven nach Zugabe von 3 g mit Ethanol ge­ waschenem Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur und 50 bar H2-Überdruck 24 h hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators sättigt man das Filtrat mit HCl-Gas und engt die Lösung zur Trockene ein. Der verbleibende feste gelbliche Rückstand wird in Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 6,5 g der Titelver­ bindung als feine farblose Nadeln (Dihydrochlorid), [α] = -11,6°C (c=1, Methanol).5 g of rac-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methylpiperidone-4 are mixed with 11 ml of R - (+) - 1-phenylethylamine and 100 mg of p-toluenesulfonic acid with 50 ml of absolute benzene under reflux in a water separator for 16 hours Boiling heated. After the solvent has been distilled off in vacuo, 7.5 g of a light yellow oily imine / enamine isomer mixture are obtained as a residue. This crude product is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and the solution is hydrogenated in an autoclave after addition of 3 g of Raney nickel catalyst washed with ethanol at room temperature and 50 bar H 2 pressure for 24 h. After the catalyst has been suctioned off, the filtrate is saturated with HCl gas and the solution is evaporated to dryness. The remaining solid yellowish residue is recrystallized from isopropanol. 6.5 g of the title compound are obtained as fine colorless needles (dihydrochloride), [α] = -11.6 ° C (c = 1, methanol).

1b) cis-(-)-4-Amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyl-piperidin1b) cis - (-) - 4-amino-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methyl-piperidine

1,3 g des in Beispiel 1a) erhaltenen Dihydrochlorides werden in 100 ml Methanol mit 0,3 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator im Autoklaven bei 50°C und 50 bar H2-Überdruck 24 h hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Eindampfen des Filtrates zur Trockene erhält man einen farblosen festen Rückstand, der in 95% Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält 920 mg der Titelverbindung als kristallines Dihydrochlorid [α] = -57,1° (c=1, Methanol).1.3 g of the dihydrochloride obtained in Example 1a) are hydrogenated in 100 ml of methanol with 0.3 g of palladium-activated carbon catalyst in an autoclave at 50 ° C. and 50 bar H 2 pressure for 24 hours. After suctioning off the catalyst and evaporating the filtrate to dryness, a colorless solid residue is obtained, which is recrystallized in 95% ethanol. 920 mg of the title compound are obtained as crystalline dihydrochloride [α] = -57.1 ° (c = 1, methanol).

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigurierten 4-Amino­ piperidinen der Formel I worin
R1 1-4C-Alkyl,
R2 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy und
R3 Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Piperidon der Formel II mit optisch reinem 1-Phenylethylamin umsetzt, das erhaltene Imin der Formel III über Raney-Nickel zu dem sekundären Amin der Formel IV hydriert, aus diesem den 1-Phenylethylrest hydrogenolytisch abspaltet und gewünschten­ falls anschließend das erhaltene 4-Aminopiperidin der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz des 4-Aminopiperidins in die freie Verbindung überführt, wobei in den Formeln II, III und IV R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeu­ tungen haben.1. Process for the preparation of optically pure, cis-configured 4-amino piperidines of the formula I. wherein
R1 1-4C-alkyl,
R2 is hydrogen (H), 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy and
R3 denotes hydrogen (H), 1-4C-alkyl or 1-4C-alkoxy,
and their salts, characterized in that a piperidone of the formula II reacted with optically pure 1-phenylethylamine, the imine of the formula III obtained hydrogenated via Raney nickel to the secondary amine of the formula IV, from this the 1-phenylethyl radical is split off hydrogenolytically and, if desired, the 4-aminopiperidine of the formula I obtained is then converted into a salt or a obtained salt of 4-aminopiperidine in the free compound, R1, R2 and. in the formulas II, III and IV R3 have the meanings given above. 2. Optisch reine, cis-konfigurierte 2-Aminopiperidine der Formeln Ia und Ib worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihre Salze.2. Optically pure, cis-configured 2-aminopiperidines of the formulas Ia and Ib wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in claim 1, and their salts. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von optisch reinen, cis-konfigu­ rierten 4-Aminopiperidinen der Formel I, in denen R1 Methyl bedeutet, R2 Meth­ oxy bedeutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihren Salzen. 3. The method according to claim 1 for the production of optically pure, cis-configu 4-aminopiperidines of the formula I in which R1 is methyl, R2 is meth oxy means and R3 means methoxy, and their salts.   4. Verbindungen der Formel Ia und Ib gemäß Anspruch 2, in denen R1 Methyl be­ deutet, R2 Methoxy bedeutet und R3 Methoxy bedeutet, und ihre Salze.4. Compounds of formula Ia and Ib according to claim 2, in which R1 be methyl means R2 means methoxy and R3 means methoxy, and their salts. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von cis-(-)-4-Amino-3-(3,4-di- methoxyphenyl)-1-methyl-piperidin mit dem Drehwert [α] = -57,1° (c=1, Methanol), dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1-methylpi­ peridon-4 mit R-(+)-1-Phenylethylamin umsetzt und wie in Anspruch 1 beschrieben weiterverfährt.5. The method according to claim 1 for the preparation of cis - (-) - 4-amino-3- (3,4-di- methoxyphenyl) -1-methyl-piperidine with the rotation value [α] = -57.1 ° (c = 1, Methanol), characterized in that 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methylpi peridon-4 with R - (+) - 1-phenylethylamine and as described in claim 1 proceeded.
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WO2005110987A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Piperidine derivatives as nk1 and nk3 antagonists
US7622487B2 (en) 2002-05-31 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative, process for producing the same, and use

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