JP2002500651A - 精神分裂病及び精神病の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 化合物5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンは精神病、精神分裂病及び精神分裂様疾患の症状に効果を示し、このような疾病の治療用医薬の製造に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 精神分裂病及び精神病の治療方法 発明の分野 本発明は、精神病の治療に5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テ トラヒドロ-1-メチルピリジンを使用する方法に関する。 発明の背景 ヨーロッパ特許公開第0296721号公報（Ａ１）には、５員成ヘテロ環状基で５ 位が置換された、一連のピペリジン-又は1,2,3,6-テトラヒドロピリジン化合物 ―これは場合により置換された5-テトラゾリル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン 化合物のサブクラスを包含する―が記載されている。これらの化合物は中枢性コ リン作動性レセプターに高い親和性、特に中枢性ムスカリン様Ｍ₁レセプターに 高い親和性を有し、従ってこれはアルツハイマー病、老人性痴呆症及び学習及び 記憶機能障害の治療に有効であると記載されている。 このサブクラスの構造-活性関係は、Moltzen等、J．Med．Chem．1994，37，40 85-4099に記載されている。これらの化合物のうちの１つ、すなわち5-(2-エチル -2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-メチルピリジンは、Ｍ₂及 びＭ₃に対するよりも数倍高いＭ₁に対する親和性によってムスカリン様レセプタ ーに対して選択的であると報告されている（Subtypes of Muscaninic Receptors ，The Sixth International Symposium，Nov．9-12，1994，Fort Lauderdale） 。機能上、Ｍ₁レセプターで部分アゴニストとして及びＭ₂及びＭ₃レセプターで アンタゴニストとして作用すると開示されている。更に、報告された唯一の顕著 な生体内作用は、幼少のラット及び成長したラット夫々で空間記憶習得への効果 である。近頃、WO97/17074明細書にこの化合物が脳外傷後に苦痛の軽減作用を示 すと記載されている。 ムスカリン様作用を示すと以前報告されている一連の化合物は、精神分裂病の 治療に有用であると記載されている（WO 9505174 A1及びWO 95/05379明細書参照 ）。 本発明者は、化合物5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒ ドロ-1-メチルピリジンが精神病、精神分裂症及び精神分裂病様疾患の治療に有 益な作用を示すことを見い出した。 発明の要旨 したがって、本発明は、5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テト ラヒドロ-1-メチルピリジン 又はその薬学的に容認された酸付加塩を、精神病、精神分裂病及び精神分裂病様 疾患用薬剤の製造に使用する方法に関する。 “精神病”なる用語は、この明細書中ですべての状態の精神病、たとえば器質 性精神病、薬物誘発された精神病、アルツハイマーに関連する精神病及び他の精 神障害、たとえば妄想性人格異常に関係する精神病又はその関連症状を含めて解 釈される。 “精神分裂病”及び“精神分裂病様疾患”なる用語には、すべての種類の症状 、たとえば緊張型、支離滅裂型、妄想型、未分化型及び後遺症型分裂病、及びこ の様な疾患に関係するすべての症状（その肯定的(possitive)及び否定的(negati ve)症状を含めて）が含まれる。 本発明で使用される化合物の薬学的に容認された酸付加塩は、非毒性有機又は 無機酸と共に形成される塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル 酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモン酸(pamoic acid)、コハク酸、シュウ酸 、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、 プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、酪酸、リンゴ酸、 マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パル ミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベ ンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに8-ハロテオフィリン、たとえ ば8-ハロテオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸 、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。 本発明により使用される化合物は、精神病、精神分裂病及び精神分裂様疾患の 治療に有効であることが分った。したがってこの化合物はラットに於て社会的交 流及びフエンサイクリジン(ＰＣＰ)-誘発された常同挙動(stereotyped behavior )へのＰＣＰ作用を阻害する。社会的交流及び他の行動特徴及びそれに基づく動 物実験に対するＰＣＰの作用については、F．Sams-Dodd，Behavioural Pharmaco logy，1996，7，3-23に記載されている。F．Sams-Doddの研究によれば、ラット に於けるＰＣＰ-誘発された常同挙動及び社会的孤立の夫々が、精神分裂病の肯 定的及び否定的症状に応答すること、そしてＰＣＰ-処置されたラットが精神分 裂病患者の所見と十分に関連する状態で薬物治療に応答することが示されている 。したがってこの実験から、精神分裂病の肯定的及び否定的症状への薬物の作用 、作用の開始及び副作用の特徴を決定することができる。 他の観点によれば、本発明は、5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3, 6-テトラヒドロ-1-メチルピリジン又はその酸付加塩の治療上有効な量をこれを 必要とする患者に投与する工程から成ることを特徴とする、ヒトの精神病、精神 分裂病及び精神分裂様疾患の治療方法を提供する。 本発明により使用される化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を、すべ ての適当な方法で、たとえば経口又は非経口投与することができ、そしてこの化 合物をこの様な投与に適するすべての形態で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、 シロップ、又は注射用溶液又は分散液の形で存在させることができる。 本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩の有効な一日薬用量は体重1Kg 当たり10μg〜10mg、好ましくは体重1Kg及び一日あたり25mg〜10mgである。した がって適当な一日薬用量は一日あたり500μg〜600mg、好ましくは1.0mg〜100mg である。 本発明より使用される化合物は、ヨーロッパ特許公開第0296721号公報（Ａ− １）に記載されている様にして得ることができ、そしてその酸付加塩は従来公知 の方法によって容易に製造される。 薬理学 本発明により使用される化合物を、上記のF．Sams-Dodd，1996によって記載さ れた方法でテストする： ラットに於けるフエンサイクリジン-誘発された常同挙動及び社会的孤立。 幼少の雄性Witarラット(Charles River，ドイツ)(体重３２０-４２０g)を使用 する。ラットを逆光循環(光18.00h-06.00h)中に置く。この実験の手順に関する より詳しい説明は、F．Sams-Dodd，1996，supra:及びF．Sams-Dodd，J．Neurosc i．Methods．59，1995，157-168から明らかである。 テストを黒色の非-反射材料で覆われた底及び側面を有する開放アリーナ（長 さ、幅、高さ:150×100×40cm）中で行う。ラットの挙動をビデオカメラで記録 する。 ラットをテストの１日前に実験室中に置く。テスト期間中、ラットにテスト化 合物とＰＣＰ(7.1μmol/kg:一日)を３日間皮下注射する。最後の注射３０分後及 び08.00h〜14.00hの間隔でラットをテストする。２匹のラット（白色一匹及び黒 色一匹）―これは同一の処置を受け、お互いに親交がない―を、未知のテストア リーナ中に置く。これらのラットを１０分間ビデオに写し、檻に戻す。テスト化 合物及び賦形剤を与えたラットをコントロールグループとして使用する。 ラット間の社会的交流を上記文献に記載されていに様に分析する。次のパラメ ーターを測定する： 移動した距離：観察期間中の全移動距離。これは運動活性の尺度である。 中央域での時間の百分率：アリーナを、夫々アリーナの３３％及び６６％を含 む中央域と周辺域に分ける。 社会的交流：観察期間中のラット間の社交挙動の持続時間は、ラットの重心が ２０cm離れているよりももっと近づくのを認知したとして計測される。秒単位で パラメーターを表わすために、この数のサンプリング率によって分ける。 活発な社会的交流：ラットが活発に動きまわっている間の社交挙動の持続時間 。 消極的な社会的交流：ラットが不活発である間の社交挙動の持続時間。 常同挙動及び運動失調を、熟達した観察者によってコンピューターに連結せず に評価する。各々のビデオ記録を１０分の観察間隔の中ほどで６０秒間眺め、 上記のF．Sams-Dodd，1996に記載されている様にCastellani及びAdams Eur．J． Pharmacol.，73，1981，143-154による判定の後に各ラットに得点を与える。 結果 本発明の化合物は、５μmol/kg又はそれ以上の薬用量でＰＣＰ-処置されたラ ットの活発な社会的交流を改善することが分った。 製剤例 本発明の薬剤を、従来の慣用法で製造することができる。 たとえば： 錠剤を有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、次いで通常の打錠 機中で混和物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例としては、コーンス ターチ、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ゴム等々が挙げ られる。他の賦形剤又は添加物、着色剤、香料、保存剤等々を使用することがで きる。但しこの場合これらは有効成分と適合するものである。 注射用溶液を有効成分及び可能な添加物を注射用溶液の一部、好ましくは滅菌 水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビン に詰めて製造することができる。従来、通常使用される適する添加物、たとえば 強壮剤、保存剤、酸化防止剤等々を加える。 本発明の薬剤に関する処方の一般的例は、次の通りである： （遊離塩基として算出された有効成分の量） １）錠剤： 本発明の化合物 20mg 乳糖 60mg トウモロコシでんぷん 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 2.4mg 微晶質セルロース 19.2mg クロスカメロースナトリウムタイプＡ 2.4mg ステアリン酸マグネシウム 0.84mg ２）錠剤： 本発明の化合物 10mg 乳糖 46.9mg トウモロコシでんぷん 23.5mg ポビドン 1.8mg 微晶質セルロース 14.4mg クロスカメロースナトリウムタイプＡ 1.8mg ステアリン酸マグネシウム 0.63mg ３）シロップ： 本発明の化合物 5.0mg ソルビドール 500mg ヒドロキシプロピルセルロース 15mg グリセロール 50mg メチルパラベン １mg プロピルパラベン 0.1mg エタノール 0.005ml フレーバー 0.05mg サッカリンナトリウム 0.5mg 水 全量１ml ４）溶液： 本発明の化合物 1.0mg ソルビドール 5.1mg 酢酸 0.08mg 注射用水 全量１ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 257:04） Ｃ０７Ｄ 257:04） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロ-1-メチルピ リジン 又はその薬学的に容認された酸付加塩を、精神病、精神分裂病及び精神分裂病 様疾患用薬剤の製造に使用する方法。 ２．製造された薬剤が5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒ ドロ-1-メチルピリジン又はその薬学的に容認された酸付加塩を単位投薬形で 含有する、請求の範囲１記載の使用方法。 ３．製造された薬剤が5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1,2,3,6-テトラヒ ドロ-1-メチルピリジン又はその薬学的に容認された酸付加塩を１日あたり500 μg〜600mg、好ましくは１日あたり1.0mg〜100mgの量で含有する、請求の範囲 １又は２記載の使用方法。 ４．薬剤が精神分裂病の肯定的症状を治療するためのものである、請求の範囲１ 又は３のいずれかに記載の使用方法。