JPWO2003013522A1 - コリン作動性神経障害予防・治療薬 - Google Patents
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Abstract
コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤またはコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有するコリン作動性神経障害の予防・治療薬。薬物の血中半減期を考慮する必要がなく、薬効メカニズムを加味した１日２回以下の画期的投与ができる薬剤を提供することが可能となり、薬剤による治療を必要とする患者のコンプライアンス向上ならびにその介護者の負担軽減を実現できる。
Description
技術分野
本発明はコリン作動性神経障害の予防・治療薬に関し、特にコリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有するコリン作動性神経障害の予防・治療薬に関する。
背景技術
アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症およびパーキンソン病等の疾患に見られるコリン作動性神経の機能低下によると考えられる痴呆症状の改善効果、さらには晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内症および睡眠障害等の改善効果を期待し、近年、いくつかのアセチルコリン分解酵素阻害剤が上市され、臨床的に用いられてきた。アセチルコリン分解酵素阻害剤は、アセチルコリン神経終末より放出されたアセチルコリンの分解を抑制し、シナプス間隙のアセチルコリン濃度を高めることで薬効を示す。これらの薬剤には共通して、過剰にあるいは不必要な臓器においてもアセチルコリン作動性神経を活性化するために生じる臨床的副作用として、嘔吐、悪心、消化器症状等が報告されている。これらの副作用の発現を低減するため、臨床的には低用量から漸増的に薬効至適用量まで投与を高めていくｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設けた投与方法が用いられている。ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間の設定は、治療用量の変更を伴い、服薬のコンプライアンスを低下させるばかりか、これら薬剤の薬効が本質的に副作用の発現を伴うものであることを示している。従って、このようなｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間の設定は、アセチルコリン作動性神経の過剰刺激に基づく副作用とも解することができる。副作用の問題、並びに投与量の調節は患者のみならず、介護者にも大きな負担となっており、低副作用で飲ませ易い薬剤の開発が望まれているのが現状である。
一方、後述の式（Ｉｂ）［式中、各記号の定義は後述の通り］で表されるような４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、痴呆症状をはじめ、上述した疾患に見られるような、コリン作動性神経の機能低下に基づくと考えられる症状の改善作用を有する薬剤として開発された。
コリンはアセチルコリン合成の基質であり、アセチルコリン合成における律速段階は高親和性コリン取り込み（ＨＡＣＵ）であることが広く知られている。上記４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体はこれまでにアセチルコリン神経終末における高親和性コリン取り込み能を高める作用を有することが報告されている（特開平８−１０４６３３号公報、Ｂｅｓｓｈｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｏｌｉｎｅ ｕｐｔａｋｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ ２−（２−Ｏｘｏ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−Ｎ−（２，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｏａｍｉｄｅ ｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４６（１），４，３６９−３７３（１９９６））。一方で、上記化合物は、ラット一過性脳虚血モデルにおいて虚血前投与により細胞死抑制効果が見られることを報告しており（特開平８−９２１００号公報）、神経細胞保護作用を有することも明らかになっている。また、コリン作動性神経系の障害モデルである前脳基底部（ＢＦ）破壊モデルの受動性回避反応試験では、上記化合物の単回投与で薬効は見られなかったが、連続投与を行うことで初めて改善効果が見られ、この作用は最終投与後２４時間後にも確認された。上記化合物の単回投与では薬効が見られておらず、このＢＦ破壊モデルでの作用機構は今のところ不明であるが、一般的にＢＦ破壊モデルにおいては、障害モデル作成後、障害部位周辺の障害程度の軽い神経が代償的に活性化し、障害を序々に回復することが知られており、この回復過程は神経栄養因子やｎｏｏｔｒｏｐｉｃのような神経作用薬により促進されることが知られている。上記化合物も、投与群においてアセチルコリン含量の回復が見られていたことから、障害からの回復過程が促進されたものと考えられた（Ｂｅｓｓｈｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＫＣ−２３１ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｏｌｉｎｅ ｕｐｔａｋｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ，ｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ．Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３，Ｓｕｐｐｌ．，１７３（１９９７））。これらの非臨床的な薬効検討は、上記化合物が、コリン取り込み促進に基づくアセチルコリン神経の活性化という機能改善作用と、変性細胞死抑制、細胞障害の回復を促進する細胞障害保護作用を有している可能性を示唆する。
非臨床での薬効検討モデルは、疾患のある側面をそれぞれ反映したものであるため、実験結果から臨床での用法、用量を論理的に推察するには、薬剤の薬物動態的な理解と作用機序の理解が不可欠である。しかし、これまでの検討からは、上記化合物の作用は明確である半面、作用点及び作用様式については知られておらず、そのため、血中半減期が０．７時間程度と短いこの薬剤を臨床適用するに当たっては、患者への１日投与回数を３回以上とし、有効血中濃度を可能な限り長く維持する必要があると考えるのが一般的理解であった。その際、１回の投与量を多くして、投与回数を１日２回もしくは１回とすることは、副作用誘発等の懸念を生じることから、事実上実現不可能であると考えられてきた。
本発明の目的は、ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設ける必要がなく、副作用が低減化され、さらに投与量の調節が容易な、コリン作動性神経の機能低下に起因する各種神経障害の予防・治療薬を提供することにある。本発明の別の目的は、新規な作用機序に基づく、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に有用な化合物をスクリーニングする方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、コリントランスポーターの動態に着目し、かかるトランスポーターの膜表面での数を増加させること、特に細胞内局在変化に作用することによって膜表面での数を増加させることによって、ＨＡＣＵを有意にしかも持続的に向上させ得ることを見出し、さらにかかる作用機序を有する特定の化合物を得て本発明を完成するに至った。また、これらの作用機序の解明により、従来不可能と考えられていた１日２回以下の投与を可能とするに至った。即ち本発明は下記の通りである。
［１］一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）
｛式（ＩＩ）中、Ｒ２は、水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基または
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）の
において、Ｒ２とＲ３は互いに連結して
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。
｝を表わす。
（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。） 、
（Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
（Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）を表わし、
｛Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすか、互いに連結して
（ｎは、２〜６の整数を表わす。）または
（ｍは、２または３の整数を表わす。）を形成してもよい。｝、
（Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
（Ｒ１５は水素原子またはアラルキル基を表わす。）または
を表わす。但し、
を表わすとき、
を表わさず、Ｒ７は水素原子を表わさない。］で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤。
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）
〔式中、Ｒ１’はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）’
｛式（ＩＩ）’ 中、Ｒ２は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）’の
において、Ｒ２とＲ３’は互いに連結して
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。
｝を表わす。Ｒ９’およびＲ１０’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。
（Ｒ１５’はアラルキル基を表わす。）または
を表わす。〕で表わされる化合物である、上記［１］記載の薬剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１’’はＣ２〜Ｃ６アルキル基、
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）を表わし、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。］で表わされる４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［１］記載の薬剤。
［４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［１］記載の薬剤。
［５］一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤。
［６］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物である、上記［５］記載の薬剤。
［７］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［５］記載の薬剤。
［８］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［５］記載の薬剤。
［９］コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１０］コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤が上記［１］〜［４］のいずれかに記載の薬剤である、上記［９］記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１１］コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１２］コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤が上記［５］〜［８］のいずれかに記載の薬剤である、上記［１１］記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１３］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害であることを特徴とする上記［９］〜［１２］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１４］１日２回以下の投与を特徴とする、上記［９］〜［１３］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１５］アセチルコリン神経の過剰刺激に基づく副作用が低減化された上記［９］〜［１４］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１６］上記［１］〜［４］のいずれかに記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
［１７］上記［５］〜［８］に記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
［１８］該書類が、１日２回以下の投与を実施することを記載している、上記［１６］または［１７］記載の商業的パッケージ。
［１９］少なくとも（１）試験化合物をコリン作動性神経終末の細胞膜と接触させる工程、および（２）該細胞膜表面のトランスポーター数を測定する工程を含む、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に有用な化合物のスクリーニング方法。
［２０］一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、１日２回以下の投与を特徴とするコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［２１］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物である、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２４］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である上記［２０］〜［２３］のいずれかに記載の予防・治療薬。
［２５］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である上記［２０］〜［２３］のいずれかに記載の予防・治療薬。
［２６］１日１回の投与を特徴とする、上記［２０］〜［２５］のいずれかに記載の予防・治療薬。
発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。本発明で使用されるＲ１、Ｒ１’およびＲ１’’におけるＣ２〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ２〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ３およびＲ３’におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。Ｒ３におけるシクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ４〜Ｒ６におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ７〜Ｒ１４、Ｒ９’、Ｒ１０’におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１５、Ｒ１５’におけるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明において一般式（Ｉ）で表される化合物（一般式（Ｉａ）および一般式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する、以下これらの化合物を総称して便宜上式（Ｉ）化合物ともいう）の酸付加塩での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されうるものである。
上記式（Ｉ）化合物および酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の有効成分である化合物に含まれる。さらに上記式（Ｉ）化合物は光学対掌体を有する場合があり、それらもまた本発明の有効成分である化合物に包含される。本発明の薬剤、医薬に有効成分として含められる式（Ｉ）等の化合物の製法は、特に限定されないが、例えば特開平３−２１８３６１号公報（特許２５４６９１９号公報）に記載の方法に従い、また当分野で公知の手法を適宜用いて容易に合成することができる。
上記一般式（Ｉ）化合物、特に一般式（Ｉａ）化合物、特に好ましくは一般式（Ｉｂ）化合物の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は後述の実施例に示すように、コリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を顕著に増加させ、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化（以下、トランスロケーションともいう）に作用することによって、細胞膜表面への該トランスポーターの移動を促進することによって、その数を顕著に増加させることができる。細胞膜表面のトランスポーター数を増加させることによって、コリンの取り込みが促進され、コリン作動性神経を活性化することが可能となる。従って各種コリン作動性神経障害に対して改善作用を有し、かかる作用を有する上記一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病等の痴呆に対する治療および予防薬として用いることができる。更に、該誘導体は、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障、睡眠障害等の治療および予防薬として用いることができる。
ここで、コリントランスポーターとは、コリンの取り込みを担う物質であり、近年、相次いでラット、ヒトで同定され、１２回膜貫通型の構造をもち、グルコーストランスポーターファミリーと相同性があることが明らかになっている（ラット：Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｏ．３，ｐｐ．１２０−１２５，２０００、ヒト：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．４８４，ｐｐ．９２−９７，２０００、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌ．２７６，ｐｐ．８６２−８６７，２０００）。
本発明において、コリン作動性神経終末の細胞膜とは、コリントランスポーターを発現している部位であれば特に限定されないが、好適には、後述の実施例で用いる海馬由来の細胞膜である。
細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させることによって、高親和性コリン取り込み能（ＨＡＣＵ）を促進しコリン作動性神経を活性化させるという作用機序に基づいて、本発明はコリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤ならびにコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得る薬剤を提供する。かかる薬剤としては、好ましくは上述の一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体を有効成分として含有するものが挙げられる。さらに本発明は、コリン作動性神経障害の予防・治療に有用な化合物の新たなスクリーニング方法を提供する。即ち、本発明のスクリーニング方法は、少なくとも（１）試験化合物をコリン作動性神経終末の細胞膜と接触させる工程、および（２）該細胞膜表面のトランスポーター数を測定する工程を含み、その有用性を判定する方法である。ここで、試験化合物としては、新規、既知を問わず、コリン作動性神経障害の予防・治療への適用が企図される全ての化合物を包含する。本スクリーニング方法で調製するコリン作動性神経終末の細胞膜としては、上述のようにコリントランスポーターを発現する細胞の膜サンプルであれば特に限定されないが、好ましくは海馬シナプトソームである。より好ましくは、その効果が明確となる様、あらかじめコリン作動性神経に対する特異的阻害剤（例えば、特異的神経毒であるＡＦ６４Ａ）等を投与してＨＡＣＵを低下させた動物から調製した膜サンプルである。当該膜サンプルの調製法は、公知である。該膜サンプルと試験化合物との接触も、通常実施されるような手法により行われ、例えばリンゲル液等の適当なバッファー中、適当な温度、適当な時間、該膜サンプルと試験化合物とをインキュベーションすることによって実施できる。細胞膜表面上のトランスポーター数の測定も、当分野で通常実施される方法ならびにそれらを組み合わせて実施することができる。例えば、該コリントランスポーターに特異的なリガンドであるヘミコリニウム−３の標識化物を利用する方法や、該コリントランスポーターに特異的な抗体を作製し、該抗体の標識化物を利用する方法等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）、特に一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等を医薬として用いる場合、単独または薬学的に可能な担体と複合化して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
また、注射用の粉末にしても用時調製して使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の担体もしくは希釈剤を上記一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等を含むことができる。該誘導体を液体製剤にしてゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与の場合には、有効成分の化合物として、成人に対し一般には１日量１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであるが、年齢、症状、病状、同時投与の有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数は１日量を１日１回、または適当間隔において１日２もしくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し１日量０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
なお、本発明において、上記一般式（Ｉ）化合物が、コリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させ得ること、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得ることが判明したが、このことにより、上記一般式（Ｉ）化合物が１日２回以下、好ましくは１回投与も十分可能となることが明らかとなった。
本発明のコリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得る薬剤は、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類とともにパッケージとすることによって、好適に医薬品として提供され得る。
実施例
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。尚、上記一般式（Ｉ）の化合物としては、特開平３−２１８３６１号公報に記載の方法に従い、一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体のひとつである、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（以下、化合物Ａ）を合成し、以下の実験に使用した。
実施例１ 高親和性コリン取り込み能に対する作用
高親和性コリン取り込み能に対する一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用を［３Ｈ］コリンならびに海馬シナプトソーム（膜サンプル）を用いて検討した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの両側脳室内にコリン作動性神経に対する特異的神経毒であるＡＦ６４Ａを３μｍｏｌ投与し、約１０日間の回復期間をおいて実験に供した。これらの動物並びに偽手術を施した動物より、常法に従い、海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、リンゲル液中にて、各濃度の化合物Ａもしくは溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに３７℃にて３０分間インキュベーションした後、反応液中に［３Ｈ］コリンを添加し、さらに１０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的取り込みは氷温下での取り込みとした。
結果を第１図に示す。化合物Ａは、ＡＦ６４Ａ処置により低下した海馬膜サンプルにおけるコリン取り込み能を有意に改善した。高親和性コリン取り込み能の促進は、Ｃａ２＋依存的なアセチルコリン放出後、或いはｈｉｇｈ Ｋ＋刺激などの脱分極刺激後にも観察されることが報告されているが、それが、新しいトランスポーターの発現に基づくものであるのか、すでに存在していた個々のトランスポーターの活性が上昇した結果であるのかは明らかではない（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６）。今回観察されたコリン取り込み能の改善作用についてその詳細を更に解析した。
実施例２ ヘミコリニウム−３結合に対する作用
高親和性コリントランスポーターの神経終末上での密度に対する一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用を、高親和性コリントランスポーターの特異的標識リガンドである［３Ｈ］ヘミコリニウム−３を用いて検討した（ＳＹＮＡＰＳＥ Ｎｏ．１，ｐｐ．２９３−３０３，１９８７）。この実験においても上述したＡＦ６４Ａ処置ラットを用いた。ＡＦ６４Ａ処置並びに偽手術（Ｓｈａｍ）を施した動物より、常法に従い、海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、リンゲル液中にて、各濃度の化合物Ａもしくは溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに３７℃にて３０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、４℃の条件で遠心法により反応液中より薬物を除き、さらに膜サンプルを洗浄した。こうして得られた薬物処置膜サンプルを［３Ｈ］ヘミコリニウム−３を含む溶液中に懸濁し、４℃、ｏｖｅｒｎｉｇｈｔの条件でインキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的結合は１０μＭの非標識ヘミコリニウム−３存在下での結合とした。結合様式の解析にはＳｃａｔｃｈａｒｄ−ｐｌｏｔを行い、最大結合Ｂｍａｘおよび、解離定数Ｋｄを算出した。
結果を第２図および第３図に示す。４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体とあらかじめインキュベーションすることで、海馬膜サンプル上への［３Ｈ］ヘミコリニウム−３の結合は用量依存的に増加した（第２図）。この結合について、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ−ｐｌｏｔ解析を行ったところ、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用は結合親和性を反映する指標である解離定数Ｋｄに対する作用ではなく、膜表面上のトランスポーター数の変化を反映する指標である最大結合Ｂｍａｘに対する増加作用であることが明らかになった（第３図）。
近年、トランスポーターの機能調節の研究では、以下の２つの調節機構が注目され研究されている。一つは、トランスポーター自体のリン酸化や、構造変化などにより活性化、不活性化が行われる機能調節であり、各トランスポーター上にあるリン酸化修飾部位などがトランスポーターの活性調節に重要であることが示されている。コリントランスポーターにもＰＫＣ、ＰＫＡといった蛋白リン酸化酵素によりリン酸化を受けることが予想される部位が想定されている。
もう一つ注目されている機構は、トランスロケーションによる機能調節である。トランスポーターが細胞内プール（トランスポーターストア）と膜表面に局在し、その間を行き来することで膜表面上のトランスポーター量を変化させ、活性を調節するというものである。
１２回膜貫通型の類似構造を示すグルコーストランスポーターファミリーのＧＬＴ４や、アミントランスポーターファミリーの５ＨＴトランスポーターであるＳＥＲＴｓ、ＧＡＢＡトランスポーターであるＧＡＴ１、さらに構造的には８回膜貫通型のグルタミン酸トランスポーターのＥＡＡＣ１でこの機構の存在が示唆されている。当初この調節モデルは、グルコーストランスポーターのインスリンに対する反応から考えられたが、活動依存的な機能調節を速やかに行えることから、神経系においても注目されている機構である。コリントランスポーターは、グルコーストランスポーターファミリーである点、シナプトソームレベルでコリントランスポートの非常に早い増加、減少が見られる点から本機構が働いている可能性が非常に高いと考えられる。本結果は、一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体が、海馬膜サンプルとインキュベーションするだけで、速やかに膜上のトランスポーターの数を増やすことを示している。膜サンプルでは、核は存在せず、新たに蛋白合成を伴ってトランスポーターを増加させることは不可能であるので、膜上のトランスポーター数の増加は、細胞内に蓄えられたプールより引き出されたものと考えられる。従って、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、細胞内コリントランスポーターストアにあるトランスポーターを神経終末上へ引き出す作用、すなわち高親和性コリントランスポーターのトランスロケーションに作用点を有すると考えられる。
実施例３ 高親和性コリン取り込み能に対する作用の持続効果
一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体が、上記メカニズムを有することから、高親和性コリン取り込み能に対する促進作用は、高親和性コリントランスポーターの神経終末上の密度に依存することが考えられ、いわゆる薬物の消失速度とは独立した推移を示すことが考えられた。そこで、その点を明らかにする目的で、高親和性コリン取り込み能に対する促進作用の持続性につき、上述したＡＦ６４Ａ処置ラットに薬物を単回および連続投与したときの薬効の推移を検討した。実験では、各濃度の化合物Ａおよび溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を、ＡＦ６４Ａ処置並びに偽手術（Ｓｈａｍ）を施した動物に単回もしくは連続投与し、所定時間後にと殺して、常法に従い海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、［３Ｈ］コリンを添加したリンゲル液中にて、３７℃、１０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的取り込みはナトリウムイオンフリーのリンゲル液で、ヘミコリニウム−３が１０μＭ存在下での取り込みとした。さらに、ここで見られる薬効が、痴呆症状の改善作用と密接に関わっていることを明らかにする目的で、ＡＦ６４Ａ処置ラットに見られる水迷路学習障害に対する改善効果についても、薬物８日間連続投与後の所定の時間に検討した。
水迷路学習障害の実験については特開平８−１０４６３３号公報の方法に準じて行った。
結果を第４図〜第７図に示す。単回投与でのＨＡＣＵ促進作用のタイムコース（第４図）を見ると、投与後、１、３時間後にはＨＡＣＵの有意な促進が見られる。この薬効は、２４時間後には減弱する。一方、８日間連続投与（第５図）では、最終投与２４時間後においても、有意なＨＡＣＵ促進作用が見られ、この効果は４８時間後でも持続し、７２時間後には消失した。連続投与の効果を検討するため、４日間、８日間、１６日間の連続投与後、２４時間経過した時点での薬効も検討した（第６図）が、４日間では有意なＨＡＣＵ促進は見られなかった。１６日間では、８日間と同程度の改善効果が見られた。行動実験でも、８日間連続投与２４時間後、４８時間後のそれぞれにおいて学習障害の有意な改善効果が見られた（第７図）。
４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の高親和性コリン取り込み能促進作用は、薬物の血中からの消失時間に比べ、驚くほど持続的であるということが、本実験より明らかになった。４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は神経終末上にトランスポーターを引き出すことによって病態において減少している神経終末上のトランスポーター数を増加させ、高親和性コリン取り込み能を促進する。この作用は、トランスロケーションにより神経終末上に引き出されたトランスポーターが減少するまで続くと考えられる。つまり、薬効の持続は、薬物の血中濃度でなくトランスポーターの代謝回転に依存することになる。このことにより、血中から薬剤が消失した後も、持続的に薬効が期待できる。連続投与では、神経終末部のコリントランスポーター数が単回投与の薬効の積み重ねにより増大し、薬効の増強と、作用の持続がはかられる。
産業上の利用可能性
本発明者らは、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の高親和性コリン取り込み能促進作用につきその詳細な作用機構を鋭意検討し、その結果、この薬剤が既存のアセチルコリン神経活性化作用を有する薬剤とは異なり、高親和性コリントランスポーターの細胞内局在を変化させ神経終末膜上への移行を促進する作用を持つことを初めて解明した。この作用機序は、作用発現には一定以上の薬物濃度を必要とするが、一度発現した薬効は神経終末上の高親和性コリントランスポーター密度の生理的消失速度に依存して推移するため、薬物濃度の消失とは独立して推移することを意味する。
このことは血中半減期を考慮する１日３回以上の投与ではなく、薬効メカニズムを加味した１日２回以下、好ましくは１回の画期的投与ができる薬剤の提供を意味する。投与回数の減少は、それ自体、薬剤による治療を必要とする患者のコンプライアンスの向上ならびにその介護者の負担軽減を実現できる。
また、痴呆症の様な慢性的な疾患においては、薬剤の飲み忘れは、急激な病状変化などに結びつくが、本発明において見出した作用機序を持つ薬剤、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体を有効成分とするコリン作動性神経障害の予防・治療薬は、薬剤投与それ自身に起因する危険をその性質上回避できる。すなわち、薬剤の飲み忘れに関しては、薬剤の投与を中断しても、神経終末上の高親和性コリントランスポーター密度は生理的消失速度により緩やかに減少するので急激な病状の変化に結びつかない。
本願発明は、神経終末内にプールされた余剰トランスポーターを神経終末上に引き出しアセチルコリン合成の基質であるコリンを供給するという薬剤であり、従って、コリン取り込み促進に利用されるトランスポーターは生体の側で限られていること、また、本来神経が持ち、病態・障害などにより弱まった神経活動の強度を正常な状態に近づける作用の様式であるため、アセチルコリン分解酵素阻害剤に見られるようなアセチルコリン作動性神経の過剰刺激に基づく副作用は発現しないものと考えられ、ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設ける必要がない。
なお、本出願は日本国特許出願番号 特願２００１−２３８４７６号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１における、コリン取り込み能を示すグラフである。横軸は化合物Ａの濃度を、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第２図は、実施例２における、ヘミコリニウム−３の結合の程度を示すグラフである。横軸はＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸はコリントランスポーターの特異リガンドであるヘミコリニウム−３の結合量を示す。図中、＃はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第３図は、実施例２における、ヘミコリニウム−３の結合に対する、最大結合量（Ｂｍａｘ）ならびに解離定数（Ｋｄ）を示す図である。Ｂｍａｘのグラフの横軸はＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸はヘミコリニウム−３の最大結合量を示す。図中、＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第４図は、実施例３における、化合物Ａ単回投与後のコリン取り込み能の変化を経時的に測定したグラフである。単回投与後、１時間、３時間および２４時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第５図は、実施例３における、化合物Ａを８日間連続投与した後のコリン取り込み能の変化を各経過時点毎に測定したグラフである。単回投与後、１時間、２４時間、４８時間および７２時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第６図は、実施例３における、化合物Ａを４、８および１６日間連続投与した後、各々２４時間経過した時点でコリン取り込み能を測定したグラフである。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第７図は、実施例３における、化合物Ａを８日間連続投与した後の水迷路学習障害改善効果を各経過時点毎に測定したグラフである。連続投与後、１時間、２４時間、４８時間および７２時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は到着時間の平均（２〜５回試行）を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
本発明はコリン作動性神経障害の予防・治療薬に関し、特にコリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有するコリン作動性神経障害の予防・治療薬に関する。
背景技術
アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症およびパーキンソン病等の疾患に見られるコリン作動性神経の機能低下によると考えられる痴呆症状の改善効果、さらには晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内症および睡眠障害等の改善効果を期待し、近年、いくつかのアセチルコリン分解酵素阻害剤が上市され、臨床的に用いられてきた。アセチルコリン分解酵素阻害剤は、アセチルコリン神経終末より放出されたアセチルコリンの分解を抑制し、シナプス間隙のアセチルコリン濃度を高めることで薬効を示す。これらの薬剤には共通して、過剰にあるいは不必要な臓器においてもアセチルコリン作動性神経を活性化するために生じる臨床的副作用として、嘔吐、悪心、消化器症状等が報告されている。これらの副作用の発現を低減するため、臨床的には低用量から漸増的に薬効至適用量まで投与を高めていくｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設けた投与方法が用いられている。ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間の設定は、治療用量の変更を伴い、服薬のコンプライアンスを低下させるばかりか、これら薬剤の薬効が本質的に副作用の発現を伴うものであることを示している。従って、このようなｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間の設定は、アセチルコリン作動性神経の過剰刺激に基づく副作用とも解することができる。副作用の問題、並びに投与量の調節は患者のみならず、介護者にも大きな負担となっており、低副作用で飲ませ易い薬剤の開発が望まれているのが現状である。
一方、後述の式（Ｉｂ）［式中、各記号の定義は後述の通り］で表されるような４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、痴呆症状をはじめ、上述した疾患に見られるような、コリン作動性神経の機能低下に基づくと考えられる症状の改善作用を有する薬剤として開発された。
コリンはアセチルコリン合成の基質であり、アセチルコリン合成における律速段階は高親和性コリン取り込み（ＨＡＣＵ）であることが広く知られている。上記４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体はこれまでにアセチルコリン神経終末における高親和性コリン取り込み能を高める作用を有することが報告されている（特開平８−１０４６３３号公報、Ｂｅｓｓｈｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｈｏｌｉｎｅ ｕｐｔａｋｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ ２−（２−Ｏｘｏ−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−Ｎ−（２，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−５，６，７，８−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒｏ［２，３−ｂ］ｑｕｉｎｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ａｃｅｔｏａｍｉｄｅ ｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｏｆ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｒａｔｓ．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４６（１），４，３６９−３７３（１９９６））。一方で、上記化合物は、ラット一過性脳虚血モデルにおいて虚血前投与により細胞死抑制効果が見られることを報告しており（特開平８−９２１００号公報）、神経細胞保護作用を有することも明らかになっている。また、コリン作動性神経系の障害モデルである前脳基底部（ＢＦ）破壊モデルの受動性回避反応試験では、上記化合物の単回投与で薬効は見られなかったが、連続投与を行うことで初めて改善効果が見られ、この作用は最終投与後２４時間後にも確認された。上記化合物の単回投与では薬効が見られておらず、このＢＦ破壊モデルでの作用機構は今のところ不明であるが、一般的にＢＦ破壊モデルにおいては、障害モデル作成後、障害部位周辺の障害程度の軽い神経が代償的に活性化し、障害を序々に回復することが知られており、この回復過程は神経栄養因子やｎｏｏｔｒｏｐｉｃのような神経作用薬により促進されることが知られている。上記化合物も、投与群においてアセチルコリン含量の回復が見られていたことから、障害からの回復過程が促進されたものと考えられた（Ｂｅｓｓｈｏ Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｅｐｅａｔｅｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＭＫＣ−２３１ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｏｌｉｎｅ ｕｐｔａｋｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ，ｏｎ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｂａｓａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ−ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ．Ｊａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７３，Ｓｕｐｐｌ．，１７３（１９９７））。これらの非臨床的な薬効検討は、上記化合物が、コリン取り込み促進に基づくアセチルコリン神経の活性化という機能改善作用と、変性細胞死抑制、細胞障害の回復を促進する細胞障害保護作用を有している可能性を示唆する。
非臨床での薬効検討モデルは、疾患のある側面をそれぞれ反映したものであるため、実験結果から臨床での用法、用量を論理的に推察するには、薬剤の薬物動態的な理解と作用機序の理解が不可欠である。しかし、これまでの検討からは、上記化合物の作用は明確である半面、作用点及び作用様式については知られておらず、そのため、血中半減期が０．７時間程度と短いこの薬剤を臨床適用するに当たっては、患者への１日投与回数を３回以上とし、有効血中濃度を可能な限り長く維持する必要があると考えるのが一般的理解であった。その際、１回の投与量を多くして、投与回数を１日２回もしくは１回とすることは、副作用誘発等の懸念を生じることから、事実上実現不可能であると考えられてきた。
本発明の目的は、ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設ける必要がなく、副作用が低減化され、さらに投与量の調節が容易な、コリン作動性神経の機能低下に起因する各種神経障害の予防・治療薬を提供することにある。本発明の別の目的は、新規な作用機序に基づく、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に有用な化合物をスクリーニングする方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、コリントランスポーターの動態に着目し、かかるトランスポーターの膜表面での数を増加させること、特に細胞内局在変化に作用することによって膜表面での数を増加させることによって、ＨＡＣＵを有意にしかも持続的に向上させ得ることを見出し、さらにかかる作用機序を有する特定の化合物を得て本発明を完成するに至った。また、これらの作用機序の解明により、従来不可能と考えられていた１日２回以下の投与を可能とするに至った。即ち本発明は下記の通りである。
［１］一般式（Ｉ）
また、式（ＩＩ）の
｝を表わす。
［２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）
また、式（ＩＩ）’の
｝を表わす。Ｒ９’およびＲ１０’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）
［４］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［１］記載の薬剤。
［５］一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤。
［６］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物である、上記［５］記載の薬剤。
［７］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［５］記載の薬剤。
［８］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［５］記載の薬剤。
［９］コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１０］コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤が上記［１］〜［４］のいずれかに記載の薬剤である、上記［９］記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１１］コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１２］コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤が上記［５］〜［８］のいずれかに記載の薬剤である、上記［１１］記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１３］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害であることを特徴とする上記［９］〜［１２］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１４］１日２回以下の投与を特徴とする、上記［９］〜［１３］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１５］アセチルコリン神経の過剰刺激に基づく副作用が低減化された上記［９］〜［１４］のいずれかに記載のコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［１６］上記［１］〜［４］のいずれかに記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
［１７］上記［５］〜［８］に記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
［１８］該書類が、１日２回以下の投与を実施することを記載している、上記［１６］または［１７］記載の商業的パッケージ。
［１９］少なくとも（１）試験化合物をコリン作動性神経終末の細胞膜と接触させる工程、および（２）該細胞膜表面のトランスポーター数を測定する工程を含む、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に有用な化合物のスクリーニング方法。
［２０］一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、１日２回以下の投与を特徴とするコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
［２１］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物である、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２２］一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２３］一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、上記［２０］記載の予防・治療薬。
［２４］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である上記［２０］〜［２３］のいずれかに記載の予防・治療薬。
［２５］コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である上記［２０］〜［２３］のいずれかに記載の予防・治療薬。
［２６］１日１回の投与を特徴とする、上記［２０］〜［２５］のいずれかに記載の予防・治療薬。
発明を実施するための最良の形態
以下本発明を詳細に説明する。本発明で使用されるＲ１、Ｒ１’およびＲ１’’におけるＣ２〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ２〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ３およびＲ３’におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。Ｒ３におけるシクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ３〜Ｃ６のシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒ４〜Ｒ６におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ７〜Ｒ１４、Ｒ９’、Ｒ１０’におけるＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基が挙げられる。
Ｒ１５、Ｒ１５’におけるアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等のＣ１〜Ｃ４のアルキル基で置換されたフェニル基が挙げられる。
本発明において一般式（Ｉ）で表される化合物（一般式（Ｉａ）および一般式（Ｉｂ）で表される化合物を包含する、以下これらの化合物を総称して便宜上式（Ｉ）化合物ともいう）の酸付加塩での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されうるものである。
上記式（Ｉ）化合物および酸付加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の有効成分である化合物に含まれる。さらに上記式（Ｉ）化合物は光学対掌体を有する場合があり、それらもまた本発明の有効成分である化合物に包含される。本発明の薬剤、医薬に有効成分として含められる式（Ｉ）等の化合物の製法は、特に限定されないが、例えば特開平３−２１８３６１号公報（特許２５４６９１９号公報）に記載の方法に従い、また当分野で公知の手法を適宜用いて容易に合成することができる。
上記一般式（Ｉ）化合物、特に一般式（Ｉａ）化合物、特に好ましくは一般式（Ｉｂ）化合物の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は後述の実施例に示すように、コリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を顕著に増加させ、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化（以下、トランスロケーションともいう）に作用することによって、細胞膜表面への該トランスポーターの移動を促進することによって、その数を顕著に増加させることができる。細胞膜表面のトランスポーター数を増加させることによって、コリンの取り込みが促進され、コリン作動性神経を活性化することが可能となる。従って各種コリン作動性神経障害に対して改善作用を有し、かかる作用を有する上記一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病等の痴呆に対する治療および予防薬として用いることができる。更に、該誘導体は、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障、睡眠障害等の治療および予防薬として用いることができる。
ここで、コリントランスポーターとは、コリンの取り込みを担う物質であり、近年、相次いでラット、ヒトで同定され、１２回膜貫通型の構造をもち、グルコーストランスポーターファミリーと相同性があることが明らかになっている（ラット：Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｎｏ．３，ｐｐ．１２０−１２５，２０００、ヒト：ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ｖｏｌ．４８４，ｐｐ．９２−９７，２０００、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ｖｏｌ．２７６，ｐｐ．８６２−８６７，２０００）。
本発明において、コリン作動性神経終末の細胞膜とは、コリントランスポーターを発現している部位であれば特に限定されないが、好適には、後述の実施例で用いる海馬由来の細胞膜である。
細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させることによって、高親和性コリン取り込み能（ＨＡＣＵ）を促進しコリン作動性神経を活性化させるという作用機序に基づいて、本発明はコリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤ならびにコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得る薬剤を提供する。かかる薬剤としては、好ましくは上述の一般式（Ｉｂ）で表される４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体を有効成分として含有するものが挙げられる。さらに本発明は、コリン作動性神経障害の予防・治療に有用な化合物の新たなスクリーニング方法を提供する。即ち、本発明のスクリーニング方法は、少なくとも（１）試験化合物をコリン作動性神経終末の細胞膜と接触させる工程、および（２）該細胞膜表面のトランスポーター数を測定する工程を含み、その有用性を判定する方法である。ここで、試験化合物としては、新規、既知を問わず、コリン作動性神経障害の予防・治療への適用が企図される全ての化合物を包含する。本スクリーニング方法で調製するコリン作動性神経終末の細胞膜としては、上述のようにコリントランスポーターを発現する細胞の膜サンプルであれば特に限定されないが、好ましくは海馬シナプトソームである。より好ましくは、その効果が明確となる様、あらかじめコリン作動性神経に対する特異的阻害剤（例えば、特異的神経毒であるＡＦ６４Ａ）等を投与してＨＡＣＵを低下させた動物から調製した膜サンプルである。当該膜サンプルの調製法は、公知である。該膜サンプルと試験化合物との接触も、通常実施されるような手法により行われ、例えばリンゲル液等の適当なバッファー中、適当な温度、適当な時間、該膜サンプルと試験化合物とをインキュベーションすることによって実施できる。細胞膜表面上のトランスポーター数の測定も、当分野で通常実施される方法ならびにそれらを組み合わせて実施することができる。例えば、該コリントランスポーターに特異的なリガンドであるヘミコリニウム−３の標識化物を利用する方法や、該コリントランスポーターに特異的な抗体を作製し、該抗体の標識化物を利用する方法等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）、特に一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等を医薬として用いる場合、単独または薬学的に可能な担体と複合化して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
また、注射用の粉末にしても用時調製して使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の担体もしくは希釈剤を上記一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または保存剤等を含むことができる。該誘導体を液体製剤にしてゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられる溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与の場合には、有効成分の化合物として、成人に対し一般には１日量１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであるが、年齢、症状、病状、同時投与の有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数は１日量を１日１回、または適当間隔において１日２もしくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し１日量０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
なお、本発明において、上記一般式（Ｉ）化合物が、コリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させ得ること、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得ることが判明したが、このことにより、上記一般式（Ｉ）化合物が１日２回以下、好ましくは１回投与も十分可能となることが明らかとなった。
本発明のコリン作動性神経終末の細胞膜表面のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤、特にコリントランスポーターの細胞内局在変化に作用しその膜表面上での数を増加させ得る薬剤は、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類とともにパッケージとすることによって、好適に医薬品として提供され得る。
実施例
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。尚、上記一般式（Ｉ）の化合物としては、特開平３−２１８３６１号公報に記載の方法に従い、一般式（Ｉｂ）の４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体のひとつである、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミド（以下、化合物Ａ）を合成し、以下の実験に使用した。
実施例１ 高親和性コリン取り込み能に対する作用
高親和性コリン取り込み能に対する一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用を［３Ｈ］コリンならびに海馬シナプトソーム（膜サンプル）を用いて検討した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットの両側脳室内にコリン作動性神経に対する特異的神経毒であるＡＦ６４Ａを３μｍｏｌ投与し、約１０日間の回復期間をおいて実験に供した。これらの動物並びに偽手術を施した動物より、常法に従い、海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、リンゲル液中にて、各濃度の化合物Ａもしくは溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに３７℃にて３０分間インキュベーションした後、反応液中に［３Ｈ］コリンを添加し、さらに１０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的取り込みは氷温下での取り込みとした。
結果を第１図に示す。化合物Ａは、ＡＦ６４Ａ処置により低下した海馬膜サンプルにおけるコリン取り込み能を有意に改善した。高親和性コリン取り込み能の促進は、Ｃａ２＋依存的なアセチルコリン放出後、或いはｈｉｇｈ Ｋ＋刺激などの脱分極刺激後にも観察されることが報告されているが、それが、新しいトランスポーターの発現に基づくものであるのか、すでに存在していた個々のトランスポーターの活性が上昇した結果であるのかは明らかではない（Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８６）。今回観察されたコリン取り込み能の改善作用についてその詳細を更に解析した。
実施例２ ヘミコリニウム−３結合に対する作用
高親和性コリントランスポーターの神経終末上での密度に対する一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用を、高親和性コリントランスポーターの特異的標識リガンドである［３Ｈ］ヘミコリニウム−３を用いて検討した（ＳＹＮＡＰＳＥ Ｎｏ．１，ｐｐ．２９３−３０３，１９８７）。この実験においても上述したＡＦ６４Ａ処置ラットを用いた。ＡＦ６４Ａ処置並びに偽手術（Ｓｈａｍ）を施した動物より、常法に従い、海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、リンゲル液中にて、各濃度の化合物Ａもしくは溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）とともに３７℃にて３０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、４℃の条件で遠心法により反応液中より薬物を除き、さらに膜サンプルを洗浄した。こうして得られた薬物処置膜サンプルを［３Ｈ］ヘミコリニウム−３を含む溶液中に懸濁し、４℃、ｏｖｅｒｎｉｇｈｔの条件でインキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的結合は１０μＭの非標識ヘミコリニウム−３存在下での結合とした。結合様式の解析にはＳｃａｔｃｈａｒｄ−ｐｌｏｔを行い、最大結合Ｂｍａｘおよび、解離定数Ｋｄを算出した。
結果を第２図および第３図に示す。４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体とあらかじめインキュベーションすることで、海馬膜サンプル上への［３Ｈ］ヘミコリニウム−３の結合は用量依存的に増加した（第２図）。この結合について、Ｓｃａｔｃｈａｒｄ−ｐｌｏｔ解析を行ったところ、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の作用は結合親和性を反映する指標である解離定数Ｋｄに対する作用ではなく、膜表面上のトランスポーター数の変化を反映する指標である最大結合Ｂｍａｘに対する増加作用であることが明らかになった（第３図）。
近年、トランスポーターの機能調節の研究では、以下の２つの調節機構が注目され研究されている。一つは、トランスポーター自体のリン酸化や、構造変化などにより活性化、不活性化が行われる機能調節であり、各トランスポーター上にあるリン酸化修飾部位などがトランスポーターの活性調節に重要であることが示されている。コリントランスポーターにもＰＫＣ、ＰＫＡといった蛋白リン酸化酵素によりリン酸化を受けることが予想される部位が想定されている。
もう一つ注目されている機構は、トランスロケーションによる機能調節である。トランスポーターが細胞内プール（トランスポーターストア）と膜表面に局在し、その間を行き来することで膜表面上のトランスポーター量を変化させ、活性を調節するというものである。
１２回膜貫通型の類似構造を示すグルコーストランスポーターファミリーのＧＬＴ４や、アミントランスポーターファミリーの５ＨＴトランスポーターであるＳＥＲＴｓ、ＧＡＢＡトランスポーターであるＧＡＴ１、さらに構造的には８回膜貫通型のグルタミン酸トランスポーターのＥＡＡＣ１でこの機構の存在が示唆されている。当初この調節モデルは、グルコーストランスポーターのインスリンに対する反応から考えられたが、活動依存的な機能調節を速やかに行えることから、神経系においても注目されている機構である。コリントランスポーターは、グルコーストランスポーターファミリーである点、シナプトソームレベルでコリントランスポートの非常に早い増加、減少が見られる点から本機構が働いている可能性が非常に高いと考えられる。本結果は、一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体が、海馬膜サンプルとインキュベーションするだけで、速やかに膜上のトランスポーターの数を増やすことを示している。膜サンプルでは、核は存在せず、新たに蛋白合成を伴ってトランスポーターを増加させることは不可能であるので、膜上のトランスポーター数の増加は、細胞内に蓄えられたプールより引き出されたものと考えられる。従って、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、細胞内コリントランスポーターストアにあるトランスポーターを神経終末上へ引き出す作用、すなわち高親和性コリントランスポーターのトランスロケーションに作用点を有すると考えられる。
実施例３ 高親和性コリン取り込み能に対する作用の持続効果
一般式（Ｉ）化合物、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体が、上記メカニズムを有することから、高親和性コリン取り込み能に対する促進作用は、高親和性コリントランスポーターの神経終末上の密度に依存することが考えられ、いわゆる薬物の消失速度とは独立した推移を示すことが考えられた。そこで、その点を明らかにする目的で、高親和性コリン取り込み能に対する促進作用の持続性につき、上述したＡＦ６４Ａ処置ラットに薬物を単回および連続投与したときの薬効の推移を検討した。実験では、各濃度の化合物Ａおよび溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を、ＡＦ６４Ａ処置並びに偽手術（Ｓｈａｍ）を施した動物に単回もしくは連続投与し、所定時間後にと殺して、常法に従い海馬膜サンプル（Ｐ２画分）を調製した。これら膜サンプルを、［３Ｈ］コリンを添加したリンゲル液中にて、３７℃、１０分間インキュベーションした。インキュベーション終了後、セルハーベスターを用いて、グラスファイバーフィルター上に膜サンプルを濾取し、バッファーにて３回洗浄した。十分乾燥させた後、シンチレーターを加えて液体シンチレーションカウンターにて膜サンプルの放射能を測定した。非特異的取り込みはナトリウムイオンフリーのリンゲル液で、ヘミコリニウム−３が１０μＭ存在下での取り込みとした。さらに、ここで見られる薬効が、痴呆症状の改善作用と密接に関わっていることを明らかにする目的で、ＡＦ６４Ａ処置ラットに見られる水迷路学習障害に対する改善効果についても、薬物８日間連続投与後の所定の時間に検討した。
水迷路学習障害の実験については特開平８−１０４６３３号公報の方法に準じて行った。
結果を第４図〜第７図に示す。単回投与でのＨＡＣＵ促進作用のタイムコース（第４図）を見ると、投与後、１、３時間後にはＨＡＣＵの有意な促進が見られる。この薬効は、２４時間後には減弱する。一方、８日間連続投与（第５図）では、最終投与２４時間後においても、有意なＨＡＣＵ促進作用が見られ、この効果は４８時間後でも持続し、７２時間後には消失した。連続投与の効果を検討するため、４日間、８日間、１６日間の連続投与後、２４時間経過した時点での薬効も検討した（第６図）が、４日間では有意なＨＡＣＵ促進は見られなかった。１６日間では、８日間と同程度の改善効果が見られた。行動実験でも、８日間連続投与２４時間後、４８時間後のそれぞれにおいて学習障害の有意な改善効果が見られた（第７図）。
４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の高親和性コリン取り込み能促進作用は、薬物の血中からの消失時間に比べ、驚くほど持続的であるということが、本実験より明らかになった。４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は神経終末上にトランスポーターを引き出すことによって病態において減少している神経終末上のトランスポーター数を増加させ、高親和性コリン取り込み能を促進する。この作用は、トランスロケーションにより神経終末上に引き出されたトランスポーターが減少するまで続くと考えられる。つまり、薬効の持続は、薬物の血中濃度でなくトランスポーターの代謝回転に依存することになる。このことにより、血中から薬剤が消失した後も、持続的に薬効が期待できる。連続投与では、神経終末部のコリントランスポーター数が単回投与の薬効の積み重ねにより増大し、薬効の増強と、作用の持続がはかられる。
産業上の利用可能性
本発明者らは、４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の高親和性コリン取り込み能促進作用につきその詳細な作用機構を鋭意検討し、その結果、この薬剤が既存のアセチルコリン神経活性化作用を有する薬剤とは異なり、高親和性コリントランスポーターの細胞内局在を変化させ神経終末膜上への移行を促進する作用を持つことを初めて解明した。この作用機序は、作用発現には一定以上の薬物濃度を必要とするが、一度発現した薬効は神経終末上の高親和性コリントランスポーター密度の生理的消失速度に依存して推移するため、薬物濃度の消失とは独立して推移することを意味する。
このことは血中半減期を考慮する１日３回以上の投与ではなく、薬効メカニズムを加味した１日２回以下、好ましくは１回の画期的投与ができる薬剤の提供を意味する。投与回数の減少は、それ自体、薬剤による治療を必要とする患者のコンプライアンスの向上ならびにその介護者の負担軽減を実現できる。
また、痴呆症の様な慢性的な疾患においては、薬剤の飲み忘れは、急激な病状変化などに結びつくが、本発明において見出した作用機序を持つ薬剤、特に４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体を有効成分とするコリン作動性神経障害の予防・治療薬は、薬剤投与それ自身に起因する危険をその性質上回避できる。すなわち、薬剤の飲み忘れに関しては、薬剤の投与を中断しても、神経終末上の高親和性コリントランスポーター密度は生理的消失速度により緩やかに減少するので急激な病状の変化に結びつかない。
本願発明は、神経終末内にプールされた余剰トランスポーターを神経終末上に引き出しアセチルコリン合成の基質であるコリンを供給するという薬剤であり、従って、コリン取り込み促進に利用されるトランスポーターは生体の側で限られていること、また、本来神経が持ち、病態・障害などにより弱まった神経活動の強度を正常な状態に近づける作用の様式であるため、アセチルコリン分解酵素阻害剤に見られるようなアセチルコリン作動性神経の過剰刺激に基づく副作用は発現しないものと考えられ、ｔｉｔｒａｔｉｏｎ期間を設ける必要がない。
なお、本出願は日本国特許出願番号 特願２００１−２３８４７６号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は、実施例１における、コリン取り込み能を示すグラフである。横軸は化合物Ａの濃度を、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第２図は、実施例２における、ヘミコリニウム−３の結合の程度を示すグラフである。横軸はＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸はコリントランスポーターの特異リガンドであるヘミコリニウム−３の結合量を示す。図中、＃はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第３図は、実施例２における、ヘミコリニウム−３の結合に対する、最大結合量（Ｂｍａｘ）ならびに解離定数（Ｋｄ）を示す図である。Ｂｍａｘのグラフの横軸はＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸はヘミコリニウム−３の最大結合量を示す。図中、＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第４図は、実施例３における、化合物Ａ単回投与後のコリン取り込み能の変化を経時的に測定したグラフである。単回投与後、１時間、３時間および２４時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第５図は、実施例３における、化合物Ａを８日間連続投与した後のコリン取り込み能の変化を各経過時点毎に測定したグラフである。単回投与後、１時間、２４時間、４８時間および７２時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第６図は、実施例３における、化合物Ａを４、８および１６日間連続投与した後、各々２４時間経過した時点でコリン取り込み能を測定したグラフである。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は高親和性コリン取り込み能を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊＊はｐ＜０．０１、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
第７図は、実施例３における、化合物Ａを８日間連続投与した後の水迷路学習障害改善効果を各経過時点毎に測定したグラフである。連続投与後、１時間、２４時間、４８時間および７２時間経過した時点で測定した。各グラフの横軸は、ＡＦ６４Ａ処理の有無ならびに化合物Ａの濃度を示し、縦軸は到着時間の平均（２〜５回試行）を示す。図中、＃＃はｐ＜０．０１（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，ｔ−ｔｅｓｔ）を、＊はｐ＜０．０５（ｖｓ Ｖｅｈｉｃｌｅ，Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）を示す。
Claims (26)
- 一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）
｛式（ＩＩ）中、Ｒ２は、水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基、シクロアルキル基または
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）の
において、Ｒ２とＲ３は互いに連結して
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。
｝を表わす。
（Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
（Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
（Ｒ１１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）を表わし、
｛Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わすか、互いに連結して
（ｎは、２〜６の整数を表わす。）または
（ｍは、２または３の整数を表わす。）を形成してもよい。｝、
（Ｒ１４は水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。）、
（Ｒ１５は水素原子またはアラルキル基を表わす。）または
を表わす。但し、
を表わすとき、
を表わさず、Ｒ７は水素原子を表わさない。］で表わされる化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤。 - 一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）
〔式中、Ｒ１’はＣ２〜Ｃ６アルキル基または式（ＩＩ）’
｛式（ＩＩ）’中、Ｒ２は水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ３’はＣ１〜Ｃ６アルキル基または
（Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を表わす。
また、式（ＩＩ）’の
において、Ｒ２とＲ３’は互いに連結して
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わす。）を形成してもよい。
｝を表わす。Ｒ９’およびＲ１０’はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。
（Ｒ１５’はアラルキル基を表わす。）または
を表わす。〕で表わされる化合物である、請求項１記載の薬剤。 - 一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１’’はＣ２〜Ｃ６アルキル基、
（Ｒ６は水素原子またはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す。）を表わし、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。］で表わされる４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、請求項１記載の薬剤。 - 一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、請求項１記載の薬剤。
- 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、請求項２記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物である、請求項５記載の薬剤。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、請求項３記載の一般式（Ｉｂ）で表わされる４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、請求項５記載の薬剤。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、請求項５記載の薬剤。
- コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
- コリン作動性神経終末の細胞膜表面上のコリントランスポーター数を増加させ得る薬剤が請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤である、請求項９記載の予防・治療薬。
- コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤を有効成分として含有する、コリン作動性神経障害の予防・治療薬。
- コリントランスポーターの細胞内局在変化に作用し細胞膜表面上のコリントランスポーターの数を増加させ得る薬剤が請求項５〜８のいずれかに記載の薬剤である、請求項１１記載の予防・治療薬。
- コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害であることを特徴とする請求項９〜１２のいずれかに記載の予防・治療薬。
- １日２回以下の投与を特徴とする、請求項９〜１３のいずれかに記載の予防・治療薬。
- アセチルコリン神経の過剰刺激に基づく副作用が低減化された請求項９〜１４のいずれかに記載の予防・治療薬。
- 請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
- 請求項５〜８に記載の薬剤、および当該薬剤をコリン作動性神経障害の予防および／または治療に使用しうるかもしくは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ。
- 該書類が、１日２回以下の投与を実施することを記載している、請求項１６または１７記載の商業的パッケージ。
- 少なくとも（１）試験化合物をコリン作動性神経終末の細胞膜と接触させる工程、および（２）該細胞膜表面のトランスポーター数を測定する工程を含む、コリン作動性神経障害の予防および／または治療に有用な化合物のスクリーニング方法。
- 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その光学対掌体、その酸付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、１日２回以下の投与を特徴とするコリン作動性神経障害の予防・治療薬。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、請求項２記載の一般式（Ｉａ）で表される化合物である、請求項２０記載の予防・治療薬。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、請求項３記載の一般式（Ｉｂ）で表わされる４−アシルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体である、請求項２０記載の予防・治療薬。
- 一般式（Ｉ）で表される化合物が、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセトアミドである、請求項２０記載の予防・治療薬。
- コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキンソン病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である請求項２０〜２３のいずれかに記載の予防・治療薬。
- コリン作動性神経障害が、アルツハイマー病に起因する痴呆、晩発性運動障害、重症筋無力症、緑内障または睡眠障害である請求項２０〜２３のいずれかに記載の予防・治療薬。
- １日１回の投与を特徴とする、請求項２０〜２５のいずれかに記載の予防・治療薬。
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