JPH08104633A - コリン作動性神経系障害の治療および予防薬 - Google Patents
コリン作動性神経系障害の治療および予防薬Info
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- JPH08104633A JPH08104633A JP24378794A JP24378794A JPH08104633A JP H08104633 A JPH08104633 A JP H08104633A JP 24378794 A JP24378794 A JP 24378794A JP 24378794 A JP24378794 A JP 24378794A JP H08104633 A JPH08104633 A JP H08104633A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】コリン作動性神経機能低下に起因する障害に対
して有効な薬剤を提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6のアルキル基等を表
す。）で表される４−アシルアミノテトラヒドロフロ
［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加塩またはそ
れらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする薬剤。 【効果】本発明の４−アシルテトラヒドロフロ［２，３
−ｂ］キノリン誘導体は、アセチルコリン放出量の増加
作用を有するので、コリン作動性神経機能低下に起因す
る障害であるハンチントン病、ピック病、ダウン症もし
くはパーキンソン病に起因する痴呆，晩発性運動傷害，
重症筋無力症，緑内障または睡眠障害の治療および予防
薬として有用である。
して有効な薬剤を提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6のアルキル基等を表
す。）で表される４−アシルアミノテトラヒドロフロ
［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加塩またはそ
れらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする薬剤。 【効果】本発明の４−アシルテトラヒドロフロ［２，３
−ｂ］キノリン誘導体は、アセチルコリン放出量の増加
作用を有するので、コリン作動性神経機能低下に起因す
る障害であるハンチントン病、ピック病、ダウン症もし
くはパーキンソン病に起因する痴呆，晩発性運動傷害，
重症筋無力症，緑内障または睡眠障害の治療および予防
薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−アシルアミノテトラ
ヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分と
するコリン作動性神経系障害の治療および予防薬に関す
る。
ヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分と
するコリン作動性神経系障害の治療および予防薬に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アセ
チルコリンはコリン作動性神経に対して神経伝達物質と
して働き、生体内で多くの作用を有することが知られて
いる。このアセチルコリン量が不足すると、コリン作動
性神経の機能低下を招き様々な障害が起こる。例えば、
ハンチントン病、ピック病、ダウン症およびパーキンソ
ン病等の痴呆状態においては、脳内でのアセチルコリン
量の不足が関係している（Ｄｅｍｅｎｔｉａ，３，６１
−６７（１９８９）、脳神経，４６（８），７３９−７
５６（１９９４）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５
４７，１６７−１７０（１９９１）、最新医学，４７
（４），６４５−６５２（１９９２）、Ｈｉｓｔｏｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ，１３，１２５−１３７（１９８８）
等）と考えられており、低下したアセチルコリン量を増
加させる優れた薬効を有する化合物の出現が望まれてい
るが、未だ充分な薬効を持つものは見出されていない。
また、アセチルコリン量の増加は、晩発性運動障害、重
症筋無力症、緑内障および睡眠障害等に対しても有用で
ある（神経進歩，３０（１），３０−４７（１９８
６）、薬局，３６（１１），１５２５−１５３６（１９
８５）、薬局，４４（４），４７３−４７７（１９９
３）、臨床科学，２９（１２），１６０２−１６２０
（１９９３），ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＮＥＵＲＯＳＣＩＥ
ＮＣＥ，８（１２），１３９０−１３９１（１９９０）
等）と考えられている。
チルコリンはコリン作動性神経に対して神経伝達物質と
して働き、生体内で多くの作用を有することが知られて
いる。このアセチルコリン量が不足すると、コリン作動
性神経の機能低下を招き様々な障害が起こる。例えば、
ハンチントン病、ピック病、ダウン症およびパーキンソ
ン病等の痴呆状態においては、脳内でのアセチルコリン
量の不足が関係している（Ｄｅｍｅｎｔｉａ，３，６１
−６７（１９８９）、脳神経，４６（８），７３９−７
５６（１９９４）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５
４７，１６７−１７０（１９９１）、最新医学，４７
（４），６４５−６５２（１９９２）、Ｈｉｓｔｏｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ，１３，１２５−１３７（１９８８）
等）と考えられており、低下したアセチルコリン量を増
加させる優れた薬効を有する化合物の出現が望まれてい
るが、未だ充分な薬効を持つものは見出されていない。
また、アセチルコリン量の増加は、晩発性運動障害、重
症筋無力症、緑内障および睡眠障害等に対しても有用で
ある（神経進歩，３０（１），３０−４７（１９８
６）、薬局，３６（１１），１５２５−１５３６（１９
８５）、薬局，４４（４），４７３−４７７（１９９
３）、臨床科学，２９（１２），１６０２−１６２０
（１９９３），ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＮＥＵＲＯＳＣＩＥ
ＮＣＥ，８（１２），１３９０−１３９１（１９９０）
等）と考えられている。
【０００３】ところで、４−アシルアミノテトラヒドロ
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、低下した高親和
性コリン取り込み能を改善することが知られている（特
開平３−２１８３６１号公報等。）が、低下したアセチ
ルコリン放出量を増加させることは知られていなかっ
た。
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、低下した高親和
性コリン取り込み能を改善することが知られている（特
開平３−２１８３６１号公報等。）が、低下したアセチ
ルコリン放出量を増加させることは知られていなかっ
た。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、コリン作
動性神経機能低下に起因する障害に対して有効な薬剤を
開発すべく鋭意検討を重ねた結果、４−アシルアミノテ
トラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸
付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物が低下し
たアセチルコリン放出量を増加させる作用を有すること
を初めて見出し、本発明を完成するに至った。
動性神経機能低下に起因する障害に対して有効な薬剤を
開発すべく鋭意検討を重ねた結果、４−アシルアミノテ
トラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸
付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物が低下し
たアセチルコリン放出量を増加させる作用を有すること
を初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】［上記一般式中で、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6のアル
キル基、下記式（II）
キル基、下記式（II）
【０００８】
【化５】
【０００９】または下記一般式（III）
【００１０】
【化６】
【００１１】（上記一般式中で、Ｒ4は水素原子または
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ2およびＲ3
はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル
基を表す。］で表される４−アシルアミノテトラヒドロ
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加塩また
はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とするコ
リン作動性神経機能低下に起因する障害に対する治療お
よび予防薬に存する。
Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基を表す。）を表し、Ｒ2およびＲ3
はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル
基を表す。］で表される４−アシルアミノテトラヒドロ
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加塩また
はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とするコ
リン作動性神経機能低下に起因する障害に対する治療お
よび予防薬に存する。
【００１２】以下本発明を詳細に説明する。本発明で使
用される４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−
ｂ］キノリン誘導体のＲ1としては、Ｃ2〜Ｃ6のアルキ
ル基が挙げられ、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ2〜Ｃ4のアルキル基が挙
げられる。Ｒ2およびＲ3としては、水素原子，メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられる。Ｒ4としては、水
素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基が挙げられ、好ましいア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙
げられる。
用される４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−
ｂ］キノリン誘導体のＲ1としては、Ｃ2〜Ｃ6のアルキ
ル基が挙げられ、好ましくはエチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ2〜Ｃ4のアルキル基が挙
げられる。Ｒ2およびＲ3としては、水素原子，メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の
Ｃ1〜Ｃ4のアルキル基が挙げられる。Ｒ4としては、水
素原子、Ｃ1〜Ｃ6のアルキル基が挙げられ、好ましいア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ1〜Ｃ4のアルキル基が挙
げられる。
【００１３】上記一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の酸付加塩
での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙
げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されう
るものである。
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体の酸付加塩
での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙
げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されう
るものである。
【００１４】上記一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体および酸付
加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合
物に含まれる。本発明の上記一般式（Ｉ）の４−アシル
アミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体
等の製法は、特に限定されないが、例えば特開平３−２
１８３６１号公報に記載の方法に従い、本発明の化合物
を容易に合成できる。
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体および酸付
加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合
物に含まれる。本発明の上記一般式（Ｉ）の４−アシル
アミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体
等の製法は、特に限定されないが、例えば特開平３−２
１８３６１号公報に記載の方法に従い、本発明の化合物
を容易に合成できる。
【００１５】上記一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は後述の
実施例に示すように、低下したアセチルコリン放出量を
増加させる作用を有し、また空間記憶学習障害に対して
改善作用を有する。従って、この様な作用を有する上記
一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテトラヒドロフロ
［２，３−ｂ］キノリン誘導体等はハンチントン病、ピ
ック病、ダウン症、パーキンソン病等の痴呆に対する治
療および予防薬として用いることができる。更に、晩発
性運動障害、重症筋無力症、緑内障、睡眠障害等の治療
および予防薬として用いることができる。
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等は後述の
実施例に示すように、低下したアセチルコリン放出量を
増加させる作用を有し、また空間記憶学習障害に対して
改善作用を有する。従って、この様な作用を有する上記
一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテトラヒドロフロ
［２，３−ｂ］キノリン誘導体等はハンチントン病、ピ
ック病、ダウン症、パーキンソン病等の痴呆に対する治
療および予防薬として用いることができる。更に、晩発
性運動障害、重症筋無力症、緑内障、睡眠障害等の治療
および予防薬として用いることができる。
【００１６】上記一般式（Ｉ）の４−アシルアミノテト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等を治療お
よび予防薬として用いる場合、単独または薬学的に可能
な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解
度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセ
ル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等を治療お
よび予防薬として用いる場合、単独または薬学的に可能
な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解
度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセ
ル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
【００１７】また、注射用の粉末にしても用時調整して
使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与
に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の
担体もしくは希釈剤を上記一般式（Ｉ）の４−アシルア
ミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等
と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用
いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭
酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製
剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等
を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または
保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセル中に含ませても良
い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられ
る溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。
製剤の調整方法は常法によれば良い。
使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与
に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の
担体もしくは希釈剤を上記一般式（Ｉ）の４−アシルア
ミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体等
と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用
いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭
酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製
剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等
を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または
保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセル中に含ませても良
い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられ
る溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。
製剤の調整方法は常法によれば良い。
【００１８】臨床投与量は、経口投与の場合には、成人
に対し一般には１日量１〜２０００ｍｇ、好ましくは１
〜５００ｍｇであるが、年齢、症状、病状、同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数
は１日量を１日１回、または適当間隔において１日２も
しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても
良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し１
日量０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ
である。
に対し一般には１日量１〜２０００ｍｇ、好ましくは１
〜５００ｍｇであるが、年齢、症状、病状、同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数
は１日量を１日１回、または適当間隔において１日２も
しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても
良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し１
日量０．１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ
である。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。尚、上記一般式（Ｉ）の４
−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリ
ン誘導体としては、特開平３−２１８３６１号公報に記
載の方法に従い、２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセ
ドアミドを合成し、以下の実験に使用した。
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。尚、上記一般式（Ｉ）の４
−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリ
ン誘導体としては、特開平３−２１８３６１号公報に記
載の方法に従い、２−（２−オキソピロリジン−１−イ
ル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセ
ドアミドを合成し、以下の実験に使用した。
【００２０】実施例１ エチルコリンアジリジニウム
イオン（ＡＦ６４Ａ）処理ラット海馬におけるアセチル
コリン放出に対する作用（経口投与 ｉｎ ｖｉｖｏマ
イクロダイアリシス法） Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットに、ＡＦ６４Ａ（１ｎｍｏ
ｌ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
２２２，１４０（１９８２）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，２６，３６１（１９８２））を両側脳室内投
与しコリン作動性神経を選択的に障害させ、１０日後に
透析プローブを海馬に埋め込んだ。手術の翌日、無麻酔
自由行動下でアセチルコリンの分解抑制のためのフィゾ
スチグミン１０-5Ｍを含むリンゲンル液（０．８５％Ｎ
ａＣｌ、０．０３％ＫＣｌ、０．０３％ＣａＣｌ2）を
１μｌ／ｍｉｎで灌流し、３０分毎に採取し灌流液中の
アセチルコリン量をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法により定量し
た。薬物投与時を０分とし、その時のＶｅｈｉｃｌｅ群
のアセチルコリン放出量を１００％とする。
イオン（ＡＦ６４Ａ）処理ラット海馬におけるアセチル
コリン放出に対する作用（経口投与 ｉｎ ｖｉｖｏマ
イクロダイアリシス法） Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットに、ＡＦ６４Ａ（１ｎｍｏ
ｌ）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，
２２２，１４０（１９８２）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．，２６，３６１（１９８２））を両側脳室内投
与しコリン作動性神経を選択的に障害させ、１０日後に
透析プローブを海馬に埋め込んだ。手術の翌日、無麻酔
自由行動下でアセチルコリンの分解抑制のためのフィゾ
スチグミン１０-5Ｍを含むリンゲンル液（０．８５％Ｎ
ａＣｌ、０．０３％ＫＣｌ、０．０３％ＣａＣｌ2）を
１μｌ／ｍｉｎで灌流し、３０分毎に採取し灌流液中の
アセチルコリン量をＨＰＬＣ−ＥＣＤ法により定量し
た。薬物投与時を０分とし、その時のＶｅｈｉｃｌｅ群
のアセチルコリン放出量を１００％とする。
【００２１】結果を図１に示す。０．５％Ｔｗｅｅｎ溶
液に懸濁した２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドア
ミドのラット体重あたり１０ｍｇ／ｋｇ経口投与によ
り、ＡＦ６４Ａにより低下したアセチルコリン放出量は
増加した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群（０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液
を経口投与した群）においても投与の影響により一過性
のアセチルコリン放出量の増加が見られたが、２−（２
−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−
ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミド投与群では、投
与後６０〜１２０分においてもアセチルコリンの放出量
増加は続き、投与後９０分および１２０分のＰは０．０
５未満である。
液に懸濁した２−（２−オキソピロリジン−１−イル）
−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドア
ミドのラット体重あたり１０ｍｇ／ｋｇ経口投与によ
り、ＡＦ６４Ａにより低下したアセチルコリン放出量は
増加した。Ｖｅｈｉｃｌｅ群（０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液
を経口投与した群）においても投与の影響により一過性
のアセチルコリン放出量の増加が見られたが、２−（２
−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３−
ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミド投与群では、投
与後６０〜１２０分においてもアセチルコリンの放出量
増加は続き、投与後９０分および１２０分のＰは０．０
５未満である。
【００２２】実施例２ ラットモリス型水迷路課題にお
ける空間学習障害に対する作用 単回および連続投与
（８日間） Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットにＡＦ６４Ａ（３ｎｍｏｌ）
を両側脳室内投与し、空間記憶学習障害とし、１０日後
に学習を行った。学習試行は、０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液
に懸濁した２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミ
ドをラット体重あたり０．１、０．３、１、３、１０ｍ
ｇ／ｋｇの各群の経口投与１時間後から、１５分間隔で
５回行い、プラットホームに到達するまでの時間を測定
した。連続投与の場合は、ＡＦ６４Ａを投与して１０日
後から１日１回０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液に懸濁した２−
（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−
ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３
−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミドを８日間経口
投与し、最終投与１時間後に学習を開始した。
ける空間学習障害に対する作用 単回および連続投与
（８日間） Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットにＡＦ６４Ａ（３ｎｍｏｌ）
を両側脳室内投与し、空間記憶学習障害とし、１０日後
に学習を行った。学習試行は、０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液
に懸濁した２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−
Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミ
ドをラット体重あたり０．１、０．３、１、３、１０ｍ
ｇ／ｋｇの各群の経口投与１時間後から、１５分間隔で
５回行い、プラットホームに到達するまでの時間を測定
した。連続投与の場合は、ＡＦ６４Ａを投与して１０日
後から１日１回０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液に懸濁した２−
（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−
ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフロ［２，３
−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミドを８日間経口
投与し、最終投与１時間後に学習を開始した。
【００２３】単回投与の結果を図２に示す。単回投与の
Ｖｅｈｉｃｌｅ群とは、ＡＦ６４Ａを投与して１０日後
に０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を経口投与し、１時間後に学
習を行った群であり、Ｓｈａｍ群とは、ＡＦ６４Ａの代
わりに生理食塩水を脳室内投与し、１０日後に０．５％
Ｔｗｅｅｎ溶液を投与して１時間後に学習を行った群で
ある。２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミドは
ＡＦ６４Ａによる空間記憶学習障害に対し、１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇで改善効果を示し、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投
与群のＰは０．０５未満である。
Ｖｅｈｉｃｌｅ群とは、ＡＦ６４Ａを投与して１０日後
に０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を経口投与し、１時間後に学
習を行った群であり、Ｓｈａｍ群とは、ＡＦ６４Ａの代
わりに生理食塩水を脳室内投与し、１０日後に０．５％
Ｔｗｅｅｎ溶液を投与して１時間後に学習を行った群で
ある。２−（２−オキソピロリジン−１−イル）−Ｎ−
（２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロフ
ロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）アセドアミドは
ＡＦ６４Ａによる空間記憶学習障害に対し、１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇで改善効果を示し、１、３、１０ｍｇ／ｋｇ投
与群のＰは０．０５未満である。
【００２４】連続投与の結果を図３に示す。連続投与の
Ｖｅｈｉｃｌｅ群とは、ＡＦ６４Ａを投与して１０日後
から０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を１日１回、８日間経口投
与し続けて最終投与１時間後に学習を行った群であり、
Ｓｈａｍ群とは、ＡＦ６４Ａの代わりに生理食塩水を脳
室内投与し、１０日後から０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を１
日１回、８日間経口投与し続けて最終投与１時間後に学
習を行った群である。２−（２−オキソピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）
アセドアミドはＡＦ６４Ａによる空間記憶学習障害に対
し、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇで改善効果を示し、０．
１、０．３、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与群のＰは０．０５
未満である。
Ｖｅｈｉｃｌｅ群とは、ＡＦ６４Ａを投与して１０日後
から０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を１日１回、８日間経口投
与し続けて最終投与１時間後に学習を行った群であり、
Ｓｈａｍ群とは、ＡＦ６４Ａの代わりに生理食塩水を脳
室内投与し、１０日後から０．５％Ｔｗｅｅｎ溶液を１
日１回、８日間経口投与し続けて最終投与１時間後に学
習を行った群である。２−（２−オキソピロリジン−１
−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イル）
アセドアミドはＡＦ６４Ａによる空間記憶学習障害に対
し、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇで改善効果を示し、０．
１、０．３、３、１０ｍｇ／ｋｇ投与群のＰは０．０５
未満である。
【００２５】
【発明の効果】本発明の４−アシルアミノテトラヒドロ
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、低下したアセチ
コリン放出量を増加させる作用を有し、また空間記憶学
習障害に対して改善作用を有することから、コリン作動
性神経機能低下に起因する障害に対する予防および治療
薬として有用なものである。
フロ［２，３−ｂ］キノリン誘導体は、低下したアセチ
コリン放出量を増加させる作用を有し、また空間記憶学
習障害に対して改善作用を有することから、コリン作動
性神経機能低下に起因する障害に対する予防および治療
薬として有用なものである。
【図１】図１は、ＡＦ６４Ａ処理ラット海馬におけるア
セチルコリン放出に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの薬物投与作用を示した図面である。
横軸は薬物投与後の経過時間（分）を示し、縦軸はアセ
チルコリン放出量（％）を示す。図中の○はＶｅｈｉｃ
ｌｅ群、◎は薬物投与群を示す。
セチルコリン放出に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの薬物投与作用を示した図面である。
横軸は薬物投与後の経過時間（分）を示し、縦軸はアセ
チルコリン放出量（％）を示す。図中の○はＶｅｈｉｃ
ｌｅ群、◎は薬物投与群を示す。
【図２】図２はＡＦ６４Ａ処理ラットの水迷路課題にお
ける空間記憶障害に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの単回投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
（秒）を示す。○はＳｈａｍ群、●はＶｅｈｉｃｌｅ
群、△は薬物０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、▲は薬物０．３
ｍｇ／ｋｇ投与群、□は薬物１ｍｇ／ｋｇ投与群、◎は
薬物３ｍｇ／ｋｇ投与群、×は薬物１０ｍｇ／ｋｇ投与
群を示す。
ける空間記憶障害に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの単回投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
（秒）を示す。○はＳｈａｍ群、●はＶｅｈｉｃｌｅ
群、△は薬物０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、▲は薬物０．３
ｍｇ／ｋｇ投与群、□は薬物１ｍｇ／ｋｇ投与群、◎は
薬物３ｍｇ／ｋｇ投与群、×は薬物１０ｍｇ／ｋｇ投与
群を示す。
【図３】図３はＡＦ６４Ａ処理ラットの水迷路課題にお
ける空間記憶障害に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの連続投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
（秒）を示す。○はＳｈａｍ群、●はＶｅｈｉｃｌｅ
群、△は薬物０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、▲は薬物０．３
ｍｇ／ｋｇ投与群、□は薬物１ｍｇ／ｋｇ投与群、◎は
薬物３ｍｇ／ｋｇ投与群、×は薬物１０ｍｇ／ｋｇ投与
群を示す。
ける空間記憶障害に対する２−（２−オキソピロリジン
−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，
８−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセドアミドの連続投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
（秒）を示す。○はＳｈａｍ群、●はＶｅｈｉｃｌｅ
群、△は薬物０．１ｍｇ／ｋｇ投与群、▲は薬物０．３
ｍｇ／ｋｇ投与群、□は薬物１ｍｇ／ｋｇ投与群、◎は
薬物３ｍｇ／ｋｇ投与群、×は薬物１０ｍｇ／ｋｇ投与
群を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江川 三生 東京都千代田区丸の内二丁目５番２号 三 菱化学株式会社医薬カンパニー内
Claims (3)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［上記一般式中で、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6のアルキル基、下記
式（II） 【化２】 または下記一般式（III） 【化３】 （上記一般式中で、Ｒ4は水素原子またはＣ1〜Ｃ6のア
ルキル基を表す。）を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独
立して水素原子またはＣ1〜Ｃ4のアルキル基を表す。］
で表される４−アシルアミノテトラヒドロフロ［２，３
−ｂ］キノリン誘導体、その酸付加塩またはそれらの水
和物もしくは溶媒和物を有効成分とするコリン作動性神
経機能低下に起因する障害に対する治療および予防薬。 - 【請求項２】コリン作動性神経機能低下に起因する障害
がハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキ
ンソン病に起因する痴呆，晩発性運動傷害，重症筋無力
症，緑内障または睡眠障害であることを特徴とする請求
項１記載の治療および予防薬。 - 【請求項３】有効成分が２−（２−オキソピロリジン−
１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］キノリン−４−イ
ル）アセトアミド、その酸付加塩またはそれらの水和物
もしくは溶媒和物であることを特徴とする請求項１また
は２記載の治療および予防薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24378794A JPH08104633A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | コリン作動性神経系障害の治療および予防薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24378794A JPH08104633A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | コリン作動性神経系障害の治療および予防薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08104633A true JPH08104633A (ja) | 1996-04-23 |
Family
ID=17108960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24378794A Pending JPH08104633A (ja) | 1994-10-07 | 1994-10-07 | コリン作動性神経系障害の治療および予防薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08104633A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240543A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | 虚血性網膜疾患並びに網膜及び視神経障害の治療及び／または予防薬 |
| WO2003013522A1 (fr) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compositions prophylactiques/therapeutiques destinees a la neuropathie cholinergique |
| JPWO2004063201A1 (ja) * | 2003-01-08 | 2006-05-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 統合失調症治療剤 |
-
1994
- 1994-10-07 JP JP24378794A patent/JPH08104633A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240543A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-04 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc | 虚血性網膜疾患並びに網膜及び視神経障害の治療及び／または予防薬 |
| WO2003013522A1 (fr) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compositions prophylactiques/therapeutiques destinees a la neuropathie cholinergique |
| JPWO2004063201A1 (ja) * | 2003-01-08 | 2006-05-18 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 統合失調症治療剤 |
| JP4598674B2 (ja) * | 2003-01-08 | 2010-12-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 統合失調症治療剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20041118 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20050517 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |