JPH08104633A - コリン作動性神経系障害の治療および予防薬 - Google Patents

コリン作動性神経系障害の治療および予防薬

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JPH08104633A
JPH08104633A JP24378794A JP24378794A JPH08104633A JP H08104633 A JPH08104633 A JP H08104633A JP 24378794 A JP24378794 A JP 24378794A JP 24378794 A JP24378794 A JP 24378794A JP H08104633 A JPH08104633 A JP H08104633A
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formula
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JP24378794A
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Kenichi Saito
健一 斎藤
Tomoko Bessho
智子 別所
Haruyuki Chagi
晴幸 茶木
Mitsuo Egawa
三生 江川
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Mitsubishi Chemical Corp
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Mitsubishi Chemical Corp
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【目的】コリン作動性神経機能低下に起因する障害に対
して有効な薬剤を提供する。 【構成】下記一般式(I) 【化1】 (上記式中で、R1はC2〜C6のアルキル基等を表
す。)で表される4−アシルアミノテトラヒドロフロ
[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加塩またはそ
れらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とする薬剤。 【効果】本発明の4−アシルテトラヒドロフロ[2,3
−b]キノリン誘導体は、アセチルコリン放出量の増加
作用を有するので、コリン作動性神経機能低下に起因す
る障害であるハンチントン病、ピック病、ダウン症もし
くはパーキンソン病に起因する痴呆,晩発性運動傷害,
重症筋無力症,緑内障または睡眠障害の治療および予防
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は4−アシルアミノテトラ
ヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加
塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分と
するコリン作動性神経系障害の治療および予防薬に関す
る。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アセ
チルコリンはコリン作動性神経に対して神経伝達物質と
して働き、生体内で多くの作用を有することが知られて
いる。このアセチルコリン量が不足すると、コリン作動
性神経の機能低下を招き様々な障害が起こる。例えば、
ハンチントン病、ピック病、ダウン症およびパーキンソ
ン病等の痴呆状態においては、脳内でのアセチルコリン
量の不足が関係している(Dementia,3,61
−67(1989)、脳神経,46(8),739−7
56(1994)、Brain Research,5
47,167−170(1991)、最新医学,47
(4),645−652(1992)、Histopa
thology,13,125−137(1988)
等)と考えられており、低下したアセチルコリン量を増
加させる優れた薬効を有する化合物の出現が望まれてい
るが、未だ充分な薬効を持つものは見出されていない。
また、アセチルコリン量の増加は、晩発性運動障害、重
症筋無力症、緑内障および睡眠障害等に対しても有用で
ある(神経進歩,30(1),30−47(198
6)、薬局,36(11),1525−1536(19
85)、薬局,44(4),473−477(199
3)、臨床科学,29(12),1602−1620
(1993),CLINICAL NEUROSCIE
NCE,8(12),1390−1391(1990)
等)と考えられている。
【0003】ところで、4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体は、低下した高親和
性コリン取り込み能を改善することが知られている(特
開平3−218361号公報等。)が、低下したアセチ
ルコリン放出量を増加させることは知られていなかっ
た。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、コリン作
動性神経機能低下に起因する障害に対して有効な薬剤を
開発すべく鋭意検討を重ねた結果、4−アシルアミノテ
トラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸
付加塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物が低下し
たアセチルコリン放出量を増加させる作用を有すること
を初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】即ち、本発明の要旨は、下記一般式(I)
【0006】
【化4】
【0007】[上記一般式中で、R1はC2〜C6のアル
キル基、下記式(II)
【0008】
【化5】
【0009】または下記一般式(III)
【0010】
【化6】
【0011】(上記一般式中で、R4は水素原子または
1〜C6のアルキル基を表す。)を表し、R2およびR3
はそれぞれ独立して水素原子またはC1〜C4のアルキル
基を表す。]で表される4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体、その酸付加塩また
はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分とするコ
リン作動性神経機能低下に起因する障害に対する治療お
よび予防薬に存する。
【0012】以下本発明を詳細に説明する。本発明で使
用される4−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3−
b]キノリン誘導体のR1としては、C2〜C6のアルキ
ル基が挙げられ、好ましくはエチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等のC2〜C4のアルキル基が挙
げられる。R2およびR3としては、水素原子,メチル
基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−
ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等の
1〜C4のアルキル基が挙げられる。R4としては、水
素原子、C1〜C6のアルキル基が挙げられ、好ましいア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、n−プロピル
基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙
げられる。
【0013】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体の酸付加塩
での酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸が挙
げられる。投与される酸付加塩は薬剤として許容されう
るものである。
【0014】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体および酸付
加塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物および溶媒和物も本発明の化合
物に含まれる。本発明の上記一般式(I)の4−アシル
アミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体
等の製法は、特に限定されないが、例えば特開平3−2
18361号公報に記載の方法に従い、本発明の化合物
を容易に合成できる。
【0015】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等は後述の
実施例に示すように、低下したアセチルコリン放出量を
増加させる作用を有し、また空間記憶学習障害に対して
改善作用を有する。従って、この様な作用を有する上記
一般式(I)の4−アシルアミノテトラヒドロフロ
[2,3−b]キノリン誘導体等はハンチントン病、ピ
ック病、ダウン症、パーキンソン病等の痴呆に対する治
療および予防薬として用いることができる。更に、晩発
性運動障害、重症筋無力症、緑内障、睡眠障害等の治療
および予防薬として用いることができる。
【0016】上記一般式(I)の4−アシルアミノテト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等を治療お
よび予防薬として用いる場合、単独または薬学的に可能
な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解
度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセ
ル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与しても良い。
【0017】また、注射用の粉末にしても用時調整して
使用しても良い。経口、経腸、非経口もしくは局所投与
に適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の
担体もしくは希釈剤を上記一般式(I)の4−アシルア
ミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン誘導体等
と共に用いることができる。固形製剤を製造する際に用
いられる賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭
酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製
剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等
を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助剤、例え
ば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤または
保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチン
のような吸収されうる物質のカプセル中に含ませても良
い。非経口投与の製剤、即ち注射剤等の製剤に用いられ
る溶剤または懸濁化剤としては、たとえば水、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアル
コール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。
製剤の調整方法は常法によれば良い。
【0018】臨床投与量は、経口投与の場合には、成人
に対し一般には1日量1〜2000mg、好ましくは1
〜500mgであるが、年齢、症状、病状、同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。投与回数
は1日量を1日1回、または適当間隔において1日2も
しくは3回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても
良い。また、注射剤で投与する場合には、成人に対し1
日量0.1〜100mg、好ましくは0.1〜50mg
である。
【0019】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例
に限定されるものではない。尚、上記一般式(I)の4
−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3−b]キノリ
ン誘導体としては、特開平3−218361号公報に記
載の方法に従い、2−(2−オキソピロリジン−1−イ
ル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセ
ドアミドを合成し、以下の実験に使用した。
【0020】実施例1 エチルコリンアジリジニウム
イオン(AF64A)処理ラット海馬におけるアセチル
コリン放出に対する作用(経口投与 in vivoマ
イクロダイアリシス法) Wistar系雄性ラットに、AF64A(1nmo
l)(J.Pharmacol.Exp.Ther.,
222,140(1982)、Neuropharma
col.,26,361(1982))を両側脳室内投
与しコリン作動性神経を選択的に障害させ、10日後に
透析プローブを海馬に埋め込んだ。手術の翌日、無麻酔
自由行動下でアセチルコリンの分解抑制のためのフィゾ
スチグミン10-5Mを含むリンゲンル液(0.85%N
aCl、0.03%KCl、0.03%CaCl2)を
1μl/minで灌流し、30分毎に採取し灌流液中の
アセチルコリン量をHPLC−ECD法により定量し
た。薬物投与時を0分とし、その時のVehicle群
のアセチルコリン放出量を100%とする。
【0021】結果を図1に示す。0.5%Tween溶
液に懸濁した2−(2−オキソピロリジン−1−イル)
−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒ
ドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセドア
ミドのラット体重あたり10mg/kg経口投与によ
り、AF64Aにより低下したアセチルコリン放出量は
増加した。Vehicle群(0.5%Tween溶液
を経口投与した群)においても投与の影響により一過性
のアセチルコリン放出量の増加が見られたが、2−(2
−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−ジメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−
b]キノリン−4−イル)アセドアミド投与群では、投
与後60〜120分においてもアセチルコリンの放出量
増加は続き、投与後90分および120分のPは0.0
5未満である。
【0022】実施例2 ラットモリス型水迷路課題にお
ける空間学習障害に対する作用 単回および連続投与
(8日間) Wistar系雄性ラットにAF64A(3nmol)
を両側脳室内投与し、空間記憶学習障害とし、10日後
に学習を行った。学習試行は、0.5%Tween溶液
に懸濁した2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−
N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセドアミ
ドをラット体重あたり0.1、0.3、1、3、10m
g/kgの各群の経口投与1時間後から、15分間隔で
5回行い、プラットホームに到達するまでの時間を測定
した。連続投与の場合は、AF64Aを投与して10日
後から1日1回0.5%Tween溶液に懸濁した2−
(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−(2,3−
ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3
−b]キノリン−4−イル)アセドアミドを8日間経口
投与し、最終投与1時間後に学習を開始した。
【0023】単回投与の結果を図2に示す。単回投与の
Vehicle群とは、AF64Aを投与して10日後
に0.5%Tween溶液を経口投与し、1時間後に学
習を行った群であり、Sham群とは、AF64Aの代
わりに生理食塩水を脳室内投与し、10日後に0.5%
Tween溶液を投与して1時間後に学習を行った群で
ある。2−(2−オキソピロリジン−1−イル)−N−
(2,3−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロフ
ロ[2,3−b]キノリン−4−イル)アセドアミドは
AF64Aによる空間記憶学習障害に対し、1〜10m
g/kgで改善効果を示し、1、3、10mg/kg投
与群のPは0.05未満である。
【0024】連続投与の結果を図3に示す。連続投与の
Vehicle群とは、AF64Aを投与して10日後
から0.5%Tween溶液を1日1回、8日間経口投
与し続けて最終投与1時間後に学習を行った群であり、
Sham群とは、AF64Aの代わりに生理食塩水を脳
室内投与し、10日後から0.5%Tween溶液を1
日1回、8日間経口投与し続けて最終投与1時間後に学
習を行った群である。2−(2−オキソピロリジン−1
−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イル)
アセドアミドはAF64Aによる空間記憶学習障害に対
し、0.1〜10mg/kgで改善効果を示し、0.
1、0.3、3、10mg/kg投与群のPは0.05
未満である。
【0025】
【発明の効果】本発明の4−アシルアミノテトラヒドロ
フロ[2,3−b]キノリン誘導体は、低下したアセチ
コリン放出量を増加させる作用を有し、また空間記憶学
習障害に対して改善作用を有することから、コリン作動
性神経機能低下に起因する障害に対する予防および治療
薬として有用なものである。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、AF64A処理ラット海馬におけるア
セチルコリン放出に対する2−(2−オキソピロリジン
−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イ
ル)アセドアミドの薬物投与作用を示した図面である。
横軸は薬物投与後の経過時間(分)を示し、縦軸はアセ
チルコリン放出量(%)を示す。図中の○はVehic
le群、◎は薬物投与群を示す。
【図2】図2はAF64A処理ラットの水迷路課題にお
ける空間記憶障害に対する2−(2−オキソピロリジン
−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イ
ル)アセドアミドの単回投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
(秒)を示す。○はSham群、●はVehicle
群、△は薬物0.1mg/kg投与群、▲は薬物0.3
mg/kg投与群、□は薬物1mg/kg投与群、◎は
薬物3mg/kg投与群、×は薬物10mg/kg投与
群を示す。
【図3】図3はAF64A処理ラットの水迷路課題にお
ける空間記憶障害に対する2−(2−オキソピロリジン
−1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イ
ル)アセドアミドの連続投与による薬物作用を示した図
面である。横軸は学習回数を示し、縦軸は到着時間
(秒)を示す。○はSham群、●はVehicle
群、△は薬物0.1mg/kg投与群、▲は薬物0.3
mg/kg投与群、□は薬物1mg/kg投与群、◎は
薬物3mg/kg投与群、×は薬物10mg/kg投与
群を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 江川 三生 東京都千代田区丸の内二丁目5番2号 三 菱化学株式会社医薬カンパニー内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】下記一般式(I) 【化1】 [上記一般式中で、R1はC2〜C6のアルキル基、下記
    式(II) 【化2】 または下記一般式(III) 【化3】 (上記一般式中で、R4は水素原子またはC1〜C6のア
    ルキル基を表す。)を表し、R2およびR3はそれぞれ独
    立して水素原子またはC1〜C4のアルキル基を表す。]
    で表される4−アシルアミノテトラヒドロフロ[2,3
    −b]キノリン誘導体、その酸付加塩またはそれらの水
    和物もしくは溶媒和物を有効成分とするコリン作動性神
    経機能低下に起因する障害に対する治療および予防薬。
  2. 【請求項2】コリン作動性神経機能低下に起因する障害
    がハンチントン病、ピック病、ダウン症もしくはパーキ
    ンソン病に起因する痴呆,晩発性運動傷害,重症筋無力
    症,緑内障または睡眠障害であることを特徴とする請求
    項1記載の治療および予防薬。
  3. 【請求項3】有効成分が2−(2−オキソピロリジン−
    1−イル)−N−(2,3−ジメチル−5,6,7,8
    −テトラヒドロフロ[2,3−b]キノリン−4−イ
    ル)アセトアミド、その酸付加塩またはそれらの水和物
    もしくは溶媒和物であることを特徴とする請求項1また
    は2記載の治療および予防薬。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2001240543A (ja) * 2000-02-29 2001-09-04 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc 虚血性網膜疾患並びに網膜及び視神経障害の治療及び/または予防薬
WO2003013522A1 (fr) * 2001-08-06 2003-02-20 Mitsubishi Pharma Corporation Compositions prophylactiques/therapeutiques destinees a la neuropathie cholinergique
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