ES2865118T3 - Composición farmacéutica que comprende (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol para el tratamiento de neuropatía óptica - Google Patents

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol o una sal del mismo para su uso en un método de tratamiento de neuropatía óptica en un mamífero.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol para el tratamiento de neuropatía óptica
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de neuropatía óptica en mamíferos.
2. Sumario de la técnica relacionada
Se conoce que el [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol es un modulador selectivo de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Se han caracterizado tres receptores alfa-1 adrenérgicos y tres receptores alfa-2 adrenérgicos mediante métodos moleculares y farmacológicos. La activación de estos receptores alfa provoca respuestas fisiológicas con acciones terapéuticas útiles.
El 4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, conocido genéricamente como medetomidina, es un agonista alfa-2 adrenérgico para su uso en la sedación de animales. La sal de clorhidrato del enantiómero (S) de medetomidina, conocido genéricamente como dexmedetomidina, (S)-4-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-3H-imidazol, también está indicada para su uso como sedante o analgésico en gatos y perros.
Figure imgf000002_0001
4-(1 -(2,3-dimetilfenil)etil)-1H- (S)-4-(1-(2,3-dimetilfenil)etil)-1H- (3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-imidazol imidazol metilfenil)metanol
Figure imgf000002_0002
-7
(R)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol
CAS 1240244-32-9 CAS 189255-79-6
El metabolito de dexmedetomidina es (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol. Journal of Chromatography, (1997), 762, 281-291 por Hui, Y.-H et al. describe (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol junto con su mezcla racémica.
El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se describe en “Synthesis of detomidine and medetomidine metabolites: 1,2,3-trisubstituted arenes with 4'(5')-imidazolylmethyl groups” en Journal of Heterocyclic Chemistry (1993), 30(6), (1645-1651) por Stoilov et al.
Kavanagh, et al. describen el [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en “Synthesis of Possible Metabolites of Medetomidine {1-(2,3-dimethylphenyl)-1-[imidazol-4(5)-yl]ethane” en Journal of Chemical Research, Synopses (1993), (4), 152-3.
El [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol] se describe por Salonen, et al. en “Biotransformation of Medetomidine in the Rat” en Xenobiotica (1990), 20(5), 471-80.
El documento WO 2010093930 A1 divulga el [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus enantiómeros (S) y (R).
El documento US 2010/028266 divulga el tratamiento de neuropatías ópticas con agonistas de receptores alfa-2 adrenérgicos altamente selectivos.
Breve descripción del dibujo
La figura 1 muestra que el compuesto (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (compuesto 1) tiene una eficacia comparable a la brimonidina (Alphagan P®) y tiene una duración de la presión intraocular más larga que la brimonidina.
Sumario de la invención
Los agonistas alfa-2 adrenérgicos desempeñan un papel clave para modular la formación de humor acuoso y facilitar el flujo de salida acuoso; como resultado, estos compuestos reducen la presión intraocular (PIO) en pacientes glaucomatosos. Actualmente se recetan dos fármacos para pacientes con glaucoma, apraclonidina (Iopidine®) y brimonidina (Alphagan P® disponible de Allergan, Inc.). Aunque estos fármacos son eficaces para reducir la presión intraocular elevada, Alphagan P® es el único alfa-2 adrenérgico aprobado sólo para una pauta posológica de 3 veces al día, mientras que Iopidine® sólo está aprobado para el control de la PIO a corto plazo. Teniendo en cuenta la población envejecida de pacientes con glaucoma, una frecuencia posológica de 3 veces al día está lejos de ser óptima y puede dar como resultado un cumplimiento deficiente por parte del paciente.
Figure imgf000003_0001
La presente invención se refiere a un método para reducir la presión intraocular en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o sus enantiómeros o sus tautómeros o sus sales farmacéuticas aceptables del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para reducir la presión intraocular en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o sus tautómeros o sus sales farmacéuticas aceptables del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para reducir la presión intraocular, que comprende administrar por vía tópica una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol o una sal del mismo al ojo afectado de un paciente.
En un aspecto adicional, la presente divulgación se refiere a un método para reducir la presión intraocular en un sujeto que necesita tal tratamiento, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o sus tautómeros o sus sales farmacéuticas aceptables del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen (3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol como principio activo para modular los receptores alfa-2 adrenérgicos o composiciones farmacéuticas de los mismos.
En un aspecto adicional, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que contienen (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol como principio activo para modular los receptores alfa-2 adrenérgicos.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen (R)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol como principio activo para modular los receptores alfa-2 adrenérgicos.
Las composiciones farmacéuticas de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus enantiómeros (S) y (R) son útiles para el tratamiento de mamíferos, incluyendo humanos, con una gama de estados y enfermedades que se alivian por la activación de alfa 2A, 2B, 2C, incluyendo, pero sin limitarse a, el tratamiento de glaucoma, presión intraocular elevada, neuropatías isquémicas, neuropatía óptica, dolor, dolor visceral, dolor corneal, cefalea, migraña, dolor oncológico, dolor de espalda, dolor por síndrome de intestino irritable, dolor muscular y dolor asociado con neuropatía diabética, el tratamiento de retinopatía diabética, otros estados degenerativos retinianos, accidente cerebrovascular, deficiencias cognitivas, estados neuropsiquiátricos, farmacodependencia y toxicomanía, síntomas de abstinencia, trastornos obsesivos-compulsivos, obesidad, resistencia a la insulina, estados relacionados con el estrés, diarrea, diuresis, congestión nasal, espasticidad, trastorno de déficit de atención, psicosis, ansiedad, depresión, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad de Crohn, gastritis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ELA y otras enfermedades neurodegenerativas, dermatopatías, erupción cutánea (eritema) e inflamación, rosácea, acné.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para el tratamiento de neuropatía óptica.
Estas composiciones farmacéuticas pueden usarse para reducir la PIO en neuropatía óptica.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular de un paciente que lo necesita, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal del mismo al ojo afectado de dicho paciente, como dosis única, en el que el ojo afectado mantiene una presión intraocular inferior a la presión intraocular de nivel inicial durante al menos ocho (8) horas y preferiblemente al menos diez (10) horas y más preferiblemente al menos doce (12) horas desde el momento de la administración.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular de un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal del mismo al ojo afectado de dicho paciente, como dosis única, en el que el ojo afectado mantiene una presión intraocular inferior a la presión intraocular de nivel inicial durante al menos ocho (8) horas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular de un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal del mismo al ojo afectado de dicho paciente, como dosis única, en el que el ojo afectado mantiene una presión intraocular inferior a la presión intraocular de nivel inicial durante al menos diez (10) horas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular de un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal del mismo al ojo afectado de dicho paciente, como dosis única, en el que el ojo afectado mantiene una presión intraocular inferior a la presión intraocular de nivel inicial durante al menos doce (12) horas.
El término “nivel inicial”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la medición de la presión intraocular tomada para el ojo no tratado.
El término “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente humano.
En un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para reducir la presión intraocular en un paciente que lo necesita, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de [3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o los enantiómeros del mismo o los tautómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular en un paciente que lo necesita, que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o los tautómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional de la divulgación, se proporciona un método para reducir la presión intraocular en un paciente que lo necesita que comprende, consiste esencialmente en o consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o los tautómeros del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que tiene presión intraocular elevada con una cantidad eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para reducir la presión intraocular, en el que la mejora comprende, consiste esencialmente en o consiste en reducir la presión intraocular elevada durante un periodo prolongado de al menos ocho (8) horas y preferiblemente al menos diez (10) horas y más preferiblemente al menos doce (12) horas, al administrar al ojo afectado de dicho paciente una dosis única de una composición que comprende, que consiste esencialmente en o que consiste en una cantidad terapéuticamente eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que tiene presión intraocular elevada con una cantidad eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para reducir la presión intraocular, en el que la mejora consiste en reducir la presión intraocular elevada durante un periodo prolongado de al menos ocho (8) horas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que tiene presión intraocular elevada con una cantidad eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para reducir la presión intraocular, en el que la mejora consiste en reducir la presión intraocular elevada durante un periodo prolongado de al menos diez (10) horas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que tiene presión intraocular elevada con una cantidad eficaz de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para reducir la presión intraocular, en el que la mejora consiste en reducir la presión intraocular elevada durante un periodo prolongado de al menos doce (12) horas.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para reducir la presión intraocular de un paciente que lo necesita, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol al ojo afectado de dicho paciente, una o dos veces al día, preferiblemente una vez al día, en el que el ojo afectado mantiene una presión intraocular inferior a la presión intraocular de nivel inicial durante todo el día.
En un método adicional de la invención, dicha presión intraocular se reduce durante al menos ocho (8) horas posteriores a la administración.
En un método adicional de la invención, dicha presión intraocular se reduce durante al menos diez (10) horas posteriores a la administración.
En un método adicional de la invención, dicha presión intraocular se reduce durante al menos doce (12) horas posteriores a la administración.
En un método adicional según la presente invención, la composición que se usa, como dosis única, para reducir la presión intraocular durante al menos ocho (8) horas y preferiblemente al menos diez (10) horas y más preferiblemente durante al menos doce (12) horas, puede comprender desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 5 por ciento en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 2 por ciento en peso, más preferiblemente desde aproximadamente el 0,05 hasta aproximadamente el 1 por ciento en peso de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se formula preferiblemente como colirio adecuado para administración tópica.
En la elaboración de composiciones para administración tópica, las composiciones farmacéuticas se formulan preferiblemente como disolución en agua a un pH de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 8,0, por ejemplo, de aproximadamente 6,9. Aunque el régimen preciso se deja a criterio del médico, se recomienda que la disolución se aplique por vía tópica colocando una gota en cada ojo una o dos veces, preferiblemente una vez al día. Otros componentes que pueden ser deseables para su uso en las preparaciones oftálmicas usadas en el método de la presente invención incluyen conservantes, codisolventes y agentes que aumentan la viscosidad; cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio dihidratado, cloruro de magnesio hexahidratado, ácido bórico y borato de sodio decahidratado (como agentes tamponantes) y agua purificada (Clinical Ocular Pharmacology por Jimmy D. Bartlett, Siret D. Jaanus, 2008, pág. 266).
Por tanto, se requieren conservantes para evitar la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: complejo de oxicloro estabilizado (vendido con el nombre comercial Purite™), dióxido de cloro estabilizado, cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato de disodio, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica (Review of Ophthalmology, junio de 2001, Robert Noecker, MD). Un efecto secundario habitual de estos conservantes es el escozor.
Un método adicional de la presente invención ofrece la mejora de que expone al paciente a menos conservante, puesto que las composiciones que contienen (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol se administran sólo una vez o, como máximo, dos veces al día, a diferencia de los agonistas alfa-2 adrenérgicos de la técnica anterior que requieren tres dosis al día para controlar la presión intraocular elevada. Normalmente, para las composiciones utilizadas en el método de la presente invención, la concentración eficaz del conservante oscilará desde aproximadamente el 0,001% hasta aproximadamente el 1% en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 0,5% en peso. En particular, el complejo de oxicloro estabilizado (Purite®) oscilará desde aproximadamente el 0,001 hasta aproximadamente el 0,01% en peso.
La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede potenciarse mediante un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición. Tales codisolventes incluyen polisorbato 20, 60 y 80, Pluronic® F-68, F-84 y P-103, ciclodextrina, Solutol u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Normalmente, tales codisolventes se emplean a un nivel de desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 2% en peso.
Puede ser deseable aumentar la viscosidad de las disoluciones acuosas para aumentar la absorción ocular del compuesto activo, disminuir la variabilidad en la dispensación de la formulación, disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación y/o mejorar de otro modo la formulación oftálmica. Tales agentes que aumentan la viscosidad incluyen, como ejemplos, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Tales agentes se emplean normalmente a un nivel de desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 2% en peso.
Las siguientes formulaciones son composiciones oftálmicas representativas de la invención para su uso tópico cuando se indican para el tratamiento de presión intraocular elevada asociada con glaucoma. En un ejemplo, se disolvió la base libre de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en agua destilada estéril, se añadió ácido clorhídrico y se formó la sal de clorhidrato del compuesto in situ. Se valoró la disolución con hidróxido de sodio hasta que el pH de la disolución alcanzó aproximadamente 8,0. La concentración final de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol es de aproximadamente el 1% en peso. En otro ejemplo, se disolvió la base libre de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en agua destilada estéril con ácido bórico, cloruro de benzalconio y glicerina.
Los compuestos de la invención se formulan como composiciones farmacéuticas. “Composición farmacéutica,” tal como se usa en el presente documento, significa una composición que es adecuada para su administración a pacientes humanos para el tratamiento de una enfermedad. Por tanto, en una realización adicional, los compuestos de la invención se formulan como sales farmacéuticamente aceptables e incluyen además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de la base libre y que se obtienen mediante reacción con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. La forma de sal de adición de ácido de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol que se produce en su forma libre como una base puede obtenerse tratando la base libre con un ácido apropiado, tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamoico, cítrico, metilsulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, fórmico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich, 2002, 329-345).
Los compuestos también pueden administrarse como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen específicamente, pero sin limitarse a, la sal de amonio cuaternario de fórmula -NY+Z-, en la que Y es hidrógeno, alquilo o bencilo y Z es un contraión, incluyendo, pero sin limitarse a, cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o carboxilato (tal como fumarato, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benciloato y difenilacetato).
En una realización adicional de la invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la invención en un portador farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión “farmacéuticamente aceptable” significa que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden usarse en forma de un sólido, una disolución, una emulsión, una dispersión, un parche, una micela, un liposoma y similares, en las que la composición resultante contiene uno o más compuestos de la presente invención, como principio activo, en mezcla conjunta con un portador o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones enterales o parenterales. Los compuestos de la invención pueden combinarse, por ejemplo, con los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos habituales para comprimidos, microgránulos, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los portadores que pueden usarse incluyen, pero no se limitan a, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea, triglicéridos de longitud de cadena media, dextranos y otros portadores adecuados para su uso en la elaboración de preparaciones en forma sólida, semisólida o líquida. Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invención se incluyen en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o el estado patológico.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para su uso oral pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes, tales como menta piperita, aceite de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. También pueden prepararse comprimidos que contienen los compuestos de la invención en mezcla conjunta con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos mediante métodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y disgregantes, tales como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico; (3) agentes aglutinantes, tales como goma tragacanto, almidón de maíz, gelatina o goma arábiga, y (4) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. En algunos casos, las formulaciones para su uso oral puede estar en forma de cápsulas de gelatina duras, en las que los compuestos de la invención se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas de gelatina blandas, en las que los compuestos de la invención se mezclan con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según métodos conocidos usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Convencionalmente, se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, ácidos grasos (incluyendo ácido oleico), aceites vegetales que se producen de manera natural como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, etc., o vehículos grasos sintéticos como oleato de etilo o similares. Pueden incorporarse tampones, conservantes, antioxidantes y similares, según se requiera.
La presente divulgación también se refiere al uso de 3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o sus enantiómeros o sus tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención también se refiere al método para elaborar un medicamento destinado para aplicación terapéutica, en el que el compuesto es 3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o sus enantiómeros o sus tautómeros, o se usa un derivado o una sal farmacéuticamente activos del mismo.
La presente invención también se refiere al uso de a (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención también se refiere al método para elaborar un medicamento destinado para aplicación terapéutica, en el que el compuesto es (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o se usa un derivado o una sal farmacéuticamente activos del mismo.
La presente divulgación también se refiere al uso de a (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para la aplicación terapéutica. La presente invención también se refiere al método para elaborar un medicamento destinado para aplicación terapéutica, en el que el compuesto es (R)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol, o se usa un derivado o una sal farmacéuticamente activos del mismo.
Puesto que los sujetos individuales pueden presentar una amplia variación en cuanto a la gravedad de los síntomas y cada fármaco tiene sus características terapéuticas únicas, el modo preciso de administración y la dosificación empleados para cada sujeto se deja a criterio del médico. El compuesto se administrará por vía oral al paciente en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, un líquido, una cápsula, polvo y similares, o pueden ser deseables o necesarias otras vías, particularmente si el paciente padece náuseas. Tales otras vías pueden incluir, sin excepción, los modos de administración transdérmico, parenteral, subcutáneo, intranasal, mediante un implante de endoprótesis, intratecal, intravítreo, tópico al ojo, a la parte posterior del ojo, intramuscular, intravenoso e intrarrectal. La cantidad real del compuesto que va a administrarse en cualquier caso dado la determinará un médico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad del estado, la edad y el peso del paciente, el estado físico general del paciente, la causa del estado y la vía de administración. Además, las formulaciones pueden diseñarse para retardar la liberación del compuesto activo a lo largo de un periodo de tiempo dado o controlar con cuidado la cantidad de fármaco liberado en un momento dado durante el transcurso de la terapia.
El (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una amplia actividad agonista de receptores alfa-2 adrenérgicos en la reducción de la presión intraocular y pueden administrarse a través de diferentes vías, incluyendo, pero sin limitarse a, colirios tópicos, inyección directa, aplicación a la parte posterior del ojo o formulaciones que pueden potenciar adicionalmente la larga duración de las acciones, tales como un microgránulo de liberación lenta, una suspensión, un gel o dispositivos de administración sostenida, tales como cualquier sistema de administración del fármaco (DDS, Drug Delivery System) adecuado conocido en la técnica.
Aunque se prefiere la administración tópica, este compuesto también puede usarse en un implante intraocular tal como se describe en la solicitud de patente estadounidense publicada 20050244463. Tales implantes intraoculares biocompatibles incluyen (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol y un polímero asociado con (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol para facilitar la liberación del mismo en un ojo durante un periodo de tiempo prolongado.
La presente invención no está limitada en alcance por las realizaciones ejemplificadas, que únicamente se pretende que sean ilustraciones de aspectos específicos de la invención. Diversas modificaciones de la invención, además de las divulgadas en el presente documento, resultarán evidentes para los expertos en la técnica mediante una lectura cuidadosa de la memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones, tal como se presentó originalmente. Se pretende que todas de tales modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Los siguientes ensayos y modelos animales se usan para demonstrar la potencia y selectividad de los compuestos según la invención.
Ejemplo 1
Selección de compuestos para el tratamiento de PIO in vivo
Los animales de experimentación usados fueron conejos Dutch-Belted macho normotensos (Myrtle's Rabbitry) de más de 6 meses de edad (n= 4/compuesto/dosis examinada). Se administró por vía tópica una única gota (50 |il) de la formulación de fármaco mediante una pipeta al ojo derecho (ojo tratado) a aproximadamente las 07:00 horas. Se midió la PIO de los conejos (ojo tratado y ojo no tratado) 0 horas antes de y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 y 8 horas después de la administración de colirio tópico. Se usó la PIO en el momento de la administración de colirio (0 horas) como valor de nivel inicial. Antes de las mediciones tonométricas, se administró proparacaína al 0,05% (50 |il) a cada ojo. Se obtuvieron mediciones tonométricas de la PIO con un neumotonómetro Mentor. Además, se utilizó enmascaramiento para todos los estudios. Se dejó al menos 1 semana de periodo de lavado para cada conejo entre dosis. Se examinaron la sedación, la irritación ocular y los cambios en el diámetro de la pupila de todos los animales durante el transcurso de experimentos.
El (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol (compuesto 1) a una concentración del 0,15% redujo la PIO durante al menos 6 horas en el ojo tratado de conejos DB, mientras que el efecto de la brimonidina (0,15%) fue mínimo a las 6 h. El (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol mostró un efecto muy pequeño en el ojo contralateral, mientras que la brimonidina mostró un fuerte efecto contralateral. Los datos se muestran en la figura 1.
Ejemplo 2
Ensayo de afluencia de Ca+2 mediante FLIPR
Se siembran células HEK 293 que expresan de manera estable el receptor a-iA bovino, el receptor alfa 2A humano y la proteína G quimérica Gqi5 en placas de 384 pocillos recubiertas de poli-D-lisina a 20.000 - 40.000 células por pocillo y se hacen crecer durante la noche en DMEM complementado con suero fetal bovino al 10%. Para la evaluación mediante FLIPR (lector de placas de imágenes fluorométricas), se lavan las células dos veces con tampón HBSS/HEPES (1X solución salina tamponada de Hanks, HEPES 20 mM, pH 7,4) antes de la adición de Fluo-4-AM (Fluo-4-AM 4 uM, ácido plurónico al 0,04% en tampón HBSS/HEPES), un colorante sensible al calcio. Se cargan las células con colorante durante 40 minutos a 37°C, luego se lavan 4 veces con tampón HBSS/HEPES. Tanto para el ensayo de agonista como de antagonista, los compuestos de prueba se someten a prueba entre 0,64 nM y 10.000 nM.
Para un ensayo de agonista, la reacción se inicia mediante la adición de las diluciones apropiadas de los compuestos y se captura la señal transitoria del calcio. Se determina la altura de pico de la curva de calcio y se utiliza para el cálculo de la CE50 y la eficacia usando el software ActivityBase. La norepinefrina es el agonista completo patrón usado para evaluar la actividad de receptores alfa-1 y alfa-2.
Tabla 1
Farmacología in vitro de (S)-[3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil]metanol en subtipos de receptores adrenérgicos.
Figure imgf000009_0001
CE50 en nM (eficacia)

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende (S)-(3-(1-(1H-imidazol-4-il)etil)-2-metilfenil)metanol o una sal del mismo para su uso en un método de tratamiento de neuropatía óptica en un mamífero.
2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición comprende además desde el 0,001% hasta el 1% en peso de un conservante.
3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que la composición comprende desde el 0,01% hasta el 0,5% en peso de un conservante.
4. Composición farmacéutica para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición comprende además desde el 0,01% hasta el 2% en peso de un codisolvente.
5. Composición farmacéutica para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la composición comprende además desde el 0,01% hasta el 2% en peso de un agente que aumenta la viscosidad.
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