JP2000515865A - 過剰攻撃を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 過剰攻撃を処置する方法 本発明は、過剰攻撃の処置のために、３−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５− チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチルピリジン (以下、「キサノメリン」と呼ぶ)を使用する方法を提供する。 過剰攻撃は、施設に収容された患者の問題であり得、暴力的自殺と関連があり 得る。過度の攻撃性は、過度の攻撃性を起こしがちな個体に有害であり得、その 個体と互いに影響し合う親族関係および家族メンバーに有害であり得、そして施 設設置における患者または収容者の管理を複雑なものとし得る。 動物および人間の研究は、５−ＨＴが攻撃および衝動において重要な役割を果 たすことを示唆している。幾つかのヒト研究は、低い脳脊髄液５−ＨＩＡＡと暴 力的自殺との間の関係を報告している。従って、過度の攻撃は、５−ＨＴにおけ る異常と関連があるらしい。Goodman and Gillman，The PharmacololgicalBasis of Therapeutics ，２５７（第９版、McGraw−Hill，New York，１９９６）。 しかし、過度の攻撃を安全かつ倫理的な方法で御することができる新たな処置 に対する必要性がある。出願人は、キサノメリンが過度の攻撃の処置に有用であ り得ることを発見した。より具体的には、本発明は、３−(４−ヘキシルオキシ −１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メ チルピリジンを使用して、哺乳動物における過度の攻撃を処置する方法を提供す る。 上述の通り、本発明の方法において使用する化合物は既知である。その化合物 を製造する方法、さらにはまた、その化合物を含む医薬品製剤は、Sauerbergに より米国特許第５,０４３,３４５号(以下、「'３４５特許」と呼ぶ)(この米国特 許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)において教示されている 。その'３４５特許は、キサノメリンが、アルツハイマー病を処置するのに、ま た哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として有用であり得ることを教 示 している。出願人は、キサノメリンが過度の攻撃の処置に有用であり得ることを 発見した。キサノメリンは、有利な安全プロフィールを与え、そして過度の攻撃 を患っている患者または個体に対する軽減を有効に与える処置に対して長い間感 じられてきた必要に答え得る。 ここに特許請求する本発明は、過度の攻撃を処置する方法であって、そのよう な処置を必要とする患者に、式Ｉ： の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。 本発明の好ましい態様は、ＤＳＭ−ＩＶによりカテゴリー３１２.８として特 徴付けられる行為障害の処置における使用である。 本発明のとりわけ好ましい態様は、パッチを使用して、有効量を経皮投与する ことである。 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、過剰攻撃にかかりやすい、ま たは過剰攻撃を患っている哺乳動物に投与して、そのような哺乳動物を予防また は処置するのに必要な化合物の量を表す。活性化合物は、広い投与量範囲にわた って有効である。例えば、１日あたりの投与量は、普通、約０.００５〜約５０ ０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分割用 量で、約０.０５〜約１００mg／kgの範囲が好ましい。しかし、実際に投与され る化合物の量は、処置すべき状態、投与すべき化合物の選択、個々の患者の年齢 、体重、および応答、患者の症状の重篤度、並びに選択された投与経路を含め、 関連事情から考えて、医師により決定されることが分かるであろうし、従って、 先の投与量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。本発明 の 化合物は、過度の攻撃にかかりやすい、または過度の攻撃を患っているヒトに経 口投与してもよいが、その化合物は、経皮投与するのが特によく適している。そ の化合物を経皮送出する場合、その有効量が１日送出あたり約１０mg〜約１００ mgのベース化合物であるのが好ましい。そのようなパッチが有効量を約１〜７日 間送出するのがとりわけ好ましい。 その化合物は、さらに、決して限定されるものではないが、非経口経路、皮下 経路、鼻腔内経路、筋肉内経路、および静脈内経路を含め、様々な他の医薬的に 許容される経路により送出することができる。そのような製剤は、当業界におい て知られている製剤化技術を使用して、遅延または制御された放出を与えるよう 設計することができる。 キサノメリンは、獣医科学の目的に利用する場合、飼料添加物として投与する ことができる。 本明細書中で使用する「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の高等脊椎動物を言 う。「哺乳動物」という用語には、限定されるものではないが、ヒトが含まれる 。本明細書中で使用する「処置する」という用語には、指定した状態の予防、ま たは一度確立された状態の改善もしくは排除が含まれる。 本明細書中で使用する「過度の攻撃」という用語は、個体の日常機能、親族関 係を妨げるほど過度であり、例えば、暴力的自殺が予測される状況において、個 体の安全性を脅かし得る攻撃により特徴付けられる状態を言う。ここに特許請求 する方法を使用して処置することができる過度の攻撃は、精神病状態とは無関係 であって、薬物または他の物質の消費には直接関係しない。過度の攻撃を患って いる患者は、必要とされるものではないが、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒにおいて、カテゴ リー３１２.８として分類される行為障害を患い得る。ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ。Diagn ostic and Statistical Manual of Mental Disorders ，改訂版 ，第４版（１９９ ４）。 キサノメリンは、神経受容体への結合の程度を測定するよう設計された、多数 のインビトロにおける結合アッセイにおいて、有利な活性プロフィールを有する ことが見出された。 オキソトレモリン−Ｍ対Ｎ−メチルスコポラミン結合試験(Freedmanら，Ｂ r ．J．Pharmacology ，９３：４３７−４４５（１９８８）)のような、許容され る薬理学的方法を使用して、キサノメリンを試験した。キサノメリンは、³Ｈ− オキソトレモリン−Ｍの結合を２ｎＭの阻害定数(Ｋ_i)で阻害した。海馬におけ る、ムスカリン様m１アンタゴニストリガンドである³Ｈ−ピレンゼピンのm１受 容体への結合、および脳幹における、³Ｈ−ベンジル酸キヌクリジニルのm２受容 体への結合を、各々、５および２４ｎＭのＫ_i値で阻害した。 ムスカリン様アゴニストは、百日咳毒素で処理したＣＨＯ m４細胞において、 ｃＡＭＰの形成を１０倍まで刺激し、その薬理学は、m４受容体による媒介と一 致している。Eckols Ｋ.，Soc ．Neurosci．Abstr.，２１：２０４０（１９９５ ）。このアッセイにおいて、キサノメリンは、ｃＡＭＰの形成を有効かつ強力に 刺激した。そのような研究は、キサノメリンがm１およびm４受容体を主に活性化 することを示唆している。さらに、許容される薬理学的研究は、キサノメリンが Ｄ２受容体サブタイプにて活性であることを示した。 本発明において使用する化合物は、ヒトにおけるＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン 、５ＨＴ１Ａ、またはＤ１受容体システムを介して作用するとは信じられない。 むしろ、過剰攻撃に対する処置としての本発明の化合物の活性は、ムスカリン様 コリン作動性受容体の変調(modulation)に基づくものであると信じられる。しか し、本発明の化合物が機能する機構は、必ずしも上述の機構であるというわけで はなく、本発明は、いずれかの作用方式に限定されるものではない。 実施例１ ヒト臨床試験 過剰攻撃を処置または軽減するためのキサノメリンの活性は、ヒト臨床試験に より実証することができる。その試験は、二重盲検の、平行的な、プラセボを対 照としたマルチセンター試験として設計された。被験者を４つのグループ(１日 ３回、プラセボ、並びに２５、５０、および７５mgの試験化合物)に無作為化し た。投与量を食事と共に経口投与した。被験者を４回の往診で観察して、基準と なる測定値を与えた。５−３３回の往診を試験のための処置段階として利用した 。 往診の間、被験者を、攻撃の徴候、爆発、気持ちの揺れ、振せん、社会的退避 、 および集中能力に関して観察する。 処置グループを、試験(５〜３３回の往診)の二重盲検部分の間、基準となる往 診(１〜４回)の間より悪化した重篤度で症状を有していた被験者の数およびパー セントに関して比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 シャノン，ハーラン・イー アメリカ合衆国46033インディアナ州 カ ーメル、ローリング・スプリングズ・ドラ イブ4229番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．過度の攻撃を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物 に、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ２．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項１に記載の方 法。 ３．有効量が１日あたり約１０mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項２に記載 の方法。 ４．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１に記載の方法。 ５．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、請 求項４に記載の方法。 ６．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項５に記載の方法。 ７．哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。 ８．哺乳動物が家畜動物である、請求項６に記載の方法。 ９．過剰攻撃がＤＳＭ−ＩＶ(American Psychiatric Association，Washington, Ｄ.Ｃ．１９９４)により分類されるカテゴリー３１２.８の行為障害である、請 求項１に記載の方法。 １０．行為障害が重篤である、請求項９に記載の方法。 １１．パッチを使用して、有効量を経皮送出する、請求項１０に記載の方法。 １２．行為障害が中程度である、請求項９に記載の方法。 １３．行為障害が軽度である、請求項９に記載の方法。 １４．過度の攻撃を処置する薬物の製造のための、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 １５．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項１４に記載の使 用。 １６．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項１５に記載の使用。 １７．過剰攻撃がＤＳＭ−ＩＶ(American Psychiatric Association，Washingto n,Ｄ.Ｃ．１９９４)により分類されるカテゴリー３１２.８の行為障害である、 請求項１４に記載の使用。 １８．行為障害が重篤である、請求項１７に記載の使用。 １９．パッチを使用して、式Ｉの化合物を経皮送出する、請求項１８に記載の使 用。 ２０．行為障害が中程度である、請求項１７に記載の使用。