CN109862895A - 结节性痒疹的治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用抗瘙痒组合物治疗结节性痒疹的方法，其中所述方法在患者中提供治疗效果。

Description

结节性痒疹的治疗

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月25日提交的美国临时申请第62/412,578号的优先权益，所述临时申请的内容据此全文以引用方式并入。

技术领域

本发明涉及使用纳布啡(nalbuphine)组合物治疗患者的结节性痒疹的方法。

背景技术

瘙痒或发痒是刺激抓挠需求的感觉。瘙痒可以全身化到多个非邻接解剖区域或局部化到一个特定解剖区域在身体皮肤表面上。瘙痒的原因未得到充分理解。所提出的瘙痒发病的促成因素可以包括贫血或红细胞生成素缺乏的其它表现、来自皮肤肥大细胞的组胺释放、皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进、高磷酸盐血症伴皮肤中的磷酸钙沉积增加以及内源性阿片系统的改变伴阿片μ受体的过表达。

结节性痒疹(PN)是存在丘疹的痒疹性皮肤病变以及结节伴脱皮和溃疡的剧烈瘙痒性皮肤病况。关于PN的治疗选项，已经论述了多种医疗干预并且仍需要有效治疗。

发明内容

本发明尤其提供治疗瘙痒的方法，其包含向需要此类治疗的患者施用有效量的抗瘙痒剂。在一些实施例中，抗瘙痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。

在一些实施例中，需要治疗瘙痒的患者是具有结节性痒疹的患者。在某一实施例中，患者具有中度或重度结节性痒疹。

根据本发明的一些实施例，治疗结节性痒疹的方法包含向有需要的患者施用至少约180mg日剂量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周。在一些实施例中，治疗结节性痒疹的方法包含向有需要的患者施用至少约360mg日剂量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周。在一些实施例中，一天两次施用约90mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天一次施用约180mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天两次施用约180mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天一次施用约360mg抗瘙痒剂。

在一些实施例中，施用抗瘙痒剂约8周。在一些实施例中，施用抗瘙痒剂约10周。在一些实施例中，施用抗瘙痒剂约12周。在一些实施例中，施用抗瘙痒剂约18周。在一些实施例中，施用抗瘙痒剂约50周。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历相较于治疗之前的实质性发痒减轻。

在一些实施例中，治疗瘙痒的方法进一步包括滴定抗瘙痒剂的剂量至少约一周直到在患者中达到稳态的步骤。在一个实施例中，执行滴定约2周直到在患者中达到稳态。在另一实施例中，执行滴定约7天至约30天直到在患者中达到稳态。在另一实施例中，执行滴定约12天至约20天直到在患者中达到稳态。

在某些实施例中，在滴定期间施用递增剂量的抗瘙痒剂直到在患者中达到稳态。在某些实施例中，在滴定期间施用递增剂量的抗瘙痒剂直到在患者中达到90mg或180mg有效量。

在一个实施例中，一天一次或两次以约15mg的剂量开始滴定。在另一实施例中，一天一次或两次以约30mg的剂量开始滴定。在某些实施例中，滴定包含以约15mg至约30mg范围内的增量施用抗瘙痒剂。在某些实施例中，滴定包含以约15mg至约60mg范围内的增量施用抗瘙痒剂。在某些实施例中，一天两次滴定是AM剂量和PM剂量，其中PM剂量高于AM剂量或与其相同。

根据本发明的一些实施例，在用抗瘙痒剂治疗之后的不良事件率与在施用安慰剂相同时间段之后的不良事件率大体相同。

根据本发明的一些实施例，临床研究显示，用抗瘙痒剂治疗的受试者相较于用安慰剂治疗的受试者经历统计显著的发痒减轻。在一些实施例中，统计显著的发痒减轻由小于或等于约0.05的p值指示。在一些实施例中，在治疗之前具有中度或重度基线发痒的患者在治疗之后经历轻度发痒。

根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者经历特征为最糟发痒强度数字评级量表(NRS)值的至少约30％、40％或50％下降的发痒减轻。在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为平均发痒强度数字评级量表(NRS)值的至少约30％、40％或50％下降的发痒减轻。

根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者经历特征为发痒语言评级量表(VRS)值的强度的至少约10％、20％、30％、40％或50％下降的发痒减轻。在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为灼烧语言评级量表(VRS)值的强度的至少约10％、20％、30％、40％或50％下降的灼烧感减轻。在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为刺痛语言评级量表(VRS)值的强度的至少约10％、20％、30％、40％或50％下降的刺痛感减轻。

根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者经历特征为发痒生活品质(ItchyQoL)总量表分数或以下的对应子量表中任一项的至少约10％、20％或30％改善的发痒减轻：症状子量表分数、功能子量表分数或情绪子量表分数。

根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者经历特征为患者受益指数-瘙痒版(PBI-P)量表的至少约10％、20％或30％改善的发痒减轻。

根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者经历特征为痒疹病变数目、痒疹病变伴脱皮/结痂和/或愈合痒疹病变的痒疹活动性分数(PAS)方面的至少一个类别/分级改善的发痒减轻。

根据本发明的一些实施例，治疗瘙痒的方法不产生实质性促排水作用(aquareticeffect)。根据本发明的一些实施例，在治疗之后，患者的肌肉骨骼不适率低于患者在治疗之前的肌肉骨骼不适率。

在一些实施例中，治疗瘙痒的方法进一步包括施用至少一种额外抗瘙痒药物。在某些实施例中，至少一种额外抗瘙痒药物选自由以下组成的群组：抗组胺剂(例如氯雷他定(loratadine))、皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone))、辣椒素(capsaicin)、钙调神经磷酸酶抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus))、抗生素(例如四环素(tetracycline))、抗惊厥剂(例如加巴喷丁(gabapentin))、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤(methotrexate))、抗抑郁剂(例如阿米替林(amitriptyline))、精神安定剂(例如氯氮平(clozapine))、苯并二氮呯(例如地西泮(diazepam))、免疫调节剂(例如沙利度胺(thalidomide))，或添加非药理学治疗，如紫外辐射疗法。

在一些实施例中，抗瘙痒剂呈延长释放口服剂型形式。

在一些实施例中，抗瘙痒剂在包含盐酸纳布啡、甘露糖醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的配制品中施用。

本发明方法和其优点通过以下非限制性详细描述进一步说明，所述非限制性详细描述包括实例。

附图说明

图1说明最糟发痒强度数字评级量表(NRS)。

图2是三个随机分组的患者组的筛选和治疗方案的示意性概述。NAL 180＝纳布啡ER片剂180mg BID；NAL 90＝纳布啡ER片剂90mg BID；和安慰剂BID。

图3是所有MITT患者(N＝62，左侧)和完成患者(N＝50，右侧)的最糟发痒数字评级量表(范围，0-10；锚定在0“不发痒”；4-6“中度发痒”；和10“可能的最糟发痒”)中从基线到最后一次观察的平均变化的图形表示。NAL 180＝纳布啡ER片剂180mg BID；NAL 90＝纳布啡ER片剂90mg BID的实例2。

图4是治疗组(改良的意向治疗群体)中患者的比例与7天最糟发痒强度从基线到最后一次观察随访的减轻百分比的图形表示。NAL180＝纳布啡ER片剂180mg BID；NAL90＝纳布啡ER片剂90mg BID的实例2。

图5是治疗组(改良的意向治疗群体)中患者的比例与7天最糟发痒强度对于完成者从基线到第10周的减轻百分比的图形表示。NAL180＝纳布啡ER片剂180mg BID；NAL90＝纳布啡ER片剂90mg BID的实例2。

图6是(1)NAL 180治疗组中的患者和(2)安慰剂组中的患者的总ItchyQoL分数随周数而变的图形表示。NAL 180＝纳布啡ER片剂180mg BID的实例2。

图7是实例3中描述的2期延展研究(TR03ext)的总体示意图。

图8A展示实例1的患者在基线的痒疹性病变，并且图8B展示相同患者在实例3中描述的延展研究(TR03ext)中的第50周的愈合痒疹性病变。

定义

术语“约”当紧接在数值前时意指范围(例如加或减所述值的10％)。举例来说，除非本公开的上下文另外指示或与此类解释不一致，否则“约50”可以意指45至55，“约25,000”可以意指22,500至27,500等。举例来说，在如“约49、约50、约55、……”的一系列数值中，“约50”意指延伸至小于前后值之间的间距的一半的范围，例如大于49.5至小于52.5。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”值或“大于约”值。类似地，术语“约”当在一系列数值或值范围(例如“约10、20、30”或“约10-30”)前时分别是指所述系列中的所有值或所述范围的端点。

在整个本公开中，参考了各种专利、专利申请和公开。这些专利、专利申请和公开的公开内容以其全文以引用的方式并入本公开中用于所有目的，以便更充分地描述截至本公开的如本领域技术人员所已知的现有技术水平。在所引用的专利、专利申请和公开与本公开之间存在任何不一致的情况下以本公开为准。

为方便起见，在说明书、实例和权利要求书中所用的某些术语收集在此。除非另外定义，否则本公开中所使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。

如本文所用，术语“施用(administer/administering/administration)”是指向患者直接施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或酯或包含化合物或化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物。

如本文所用，术语“不良事件”(AE)被定义为在第一筛选日期当天或之后所报告的在临床研究患者中的任何不利医学事件。AE未必必须与治疗有因果关系。AE可以因此是任何不利并且不期望的迹象(包括异常实验室发现)，与医药(研究性)产品相关或不相关的症状，或在时间上与使用医药(研究性)产品相关联的疾病。典型的不良事件包括恶心、呕吐、嗜眠、头晕和幻觉。根据本发明，在治疗之后的不良事件率与在施用安慰剂相同时间段之后的不良事件率大体相同。

如本文所用，术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，意指参与将药物试剂从身体的一个器官或部分运载或输送到身体的另一器官或部分的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病况或病痛并且与术语疾病、病况或病痛可互换使用。

术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用并且是指化合物或其盐、溶剂合物或酯当向患者施用时能够实施预期结果的量。举例来说，抗瘙痒剂的有效量是减轻患者的至少一种瘙痒症状所需要的量，例如减轻患者的发痒感所需要的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将取决于多种条件而变化，所述条件包括(但不限于)病症的严重程度、患者的大小和健康状况以及施用途径。熟练的医学从业者可以使用医学领域中已知的方法容易确定适当的量。

如本文所用，短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所用，术语“盐”涵盖常用于形成游离酸的碱金属盐和形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质不是关键的，只要其是药学上可接受的即可。术语“盐”还包括加成盐的溶剂合物，如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或由有机酸制备。此类无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳基脂肪族和含杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、恩波酸(embonic)(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基苯磺酸、褐藻酸、3-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

如本文关于患者所用，术语“治疗”是指改善患者病症的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分缓解病症。

如本文所用，术语“治疗效果”是指由方法和/或组合物提供的所需或有益效果。举例来说，当治疗瘙痒的方法减轻患者的至少一种瘙痒症状(例如发痒感)时，所述方法提供治疗效果。

具体实施方式

根据本发明，瘙痒包括任何发痒或瘙痒性病况，例如引起抓挠需求的感觉。痒疹是特征为归因于慢性瘙痒由抓挠诱导的任何类型的痒疹性病变(如丘疹性、结节性、斑块性和肚脐状病变)的瘙痒性病况。痒疹性病变包括脱皮、结垢和/或结痂性丘疹、结节和斑块，往往具有发白或粉色的中心和色素沉着过多的边界。

欧洲皮肤病与性病学会(EADV)瘙痒特别小组(TFP)共识声明(Pereira,MP等人(2017),“欧洲皮肤病与性病学会欧洲痒疹项目：慢性痒疹的定义、分类和术语的专家共识(European academy of dermatology and venereology European prurigo project:expert consensus on the definition,classification and terminology of chronicprurigo)”.《欧洲皮肤病学与性病学会志(J Eur Acad Dermatol Venereol)》.2017,doi:10.1111/jdv.14570)概述了关于PN的最新医学和科学数据。TFP讨论了结节性痒疹的病因和诊断。瘙痒特别小组建议，术语“慢性痒疹”为医疗从业者所使用的诊断性术语，并且“慢性痒疹”的诊断涵盖痒疹性病变的所有变化形式，如丘疹性、结节性、斑块性和肚脐状痒疹和任何其它痒疹皮肤表现。因此，结节性痒疹和慢性痒疹可以互换用作相同临床病况的术语。

目前，没有解释慢性痒疹的病理生理学的已知生物标记物。实际上，慢性痒疹通过独立于潜在瘙痒的病因的观察结果在临床上诊断。慢性痒疹的诊断性临床症状包括慢性瘙痒的存在(≥6周)、反复抓挠的历史和/或迹象(例如脱皮、疤痕)和多种痒疹性病变的局部或全身存在。

导致慢性痒疹的痒疹性病变出现的病因或易感因素很大程度上是未知的(参见Eigelshoven S等人“结节性痒疹(Prurigo nodularis)”CME皮肤病学(CME Dermatol).2009；4(3):140-55；“结节性痒疹：来源于持续瘙痒的良性皮肤病(Prurigo nodularis:abenign dermatosis derived from a persistent pruritis)”,《克罗地亚皮肤性病学报(Acta Dermatovenerol Croat)》.2008；16(1):38-44；和Schwartz 2008；和Lee MR等人“结节性痒疹：综述(Prurigo nodularis:a review)”,《澳大利西皮肤病学杂志(Australas JDermatol)》.2005；46(4):211-20)。PN的病因为归因于“反复发痒和抓挠的恶性循环”的反应模式的假说已经在医学界获得了较广泛的认可(Iking A等人“痒疹作为特应性和非特应性疾病的症状：108名患者的连续群组中的病因学调查(Prurigo as a symptom of atopicand non-atopic diseases:aetiological survey in a consecutive cohort of108patients)”《欧洲皮肤病学与性病学会志》.2013；27(5):550-7)。目前没有FDA批准的治疗结节性痒疹的疗法。

在一个方面，本发明提供一种治疗瘙痒的方法，其包含向需要此类治疗的患者施用有效量的抗瘙痒剂至少约一周，其中抗瘙痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。根据本发明的一些实施例，施用至少约90mg或180mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天两次施用约90mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天一次施用约180mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天两次施用约180mg抗瘙痒剂。在一些实施例中，一天一次施用约360mg抗瘙痒剂。

在另一实施例中，本发明的方法用于治疗慢性痒疹。在某些实施例中，盐酸纳布啡被用于或经指示用于治疗具有中度至重度慢性痒疹的成年患者的发痒。

在另一实施例中，本发明的方法用于治疗结节性痒疹。在某些实施例中，盐酸纳布啡被用于或经指示用于治疗具有中度至重度结节性痒疹的成年患者的发痒。

根据本发明的一些实施例，所述方法提供治疗效果而不产生实质性不良事件。在一些实施例中，在用抗瘙痒剂治疗之后的不良事件率与在施用安慰剂相同时间段之后的不良事件率大体相同。

根据本发明的一些实施例，治疗瘙痒的方法不产生实质性促排水作用。

根据本发明的一些实施例，治疗瘙痒的方法提供痒疹性病变(如结节和丘疹)的愈合。在一些实施例中，抓挠通过治疗而减少，并且因此与痒疹性病变(如结节、丘疹和病变)相关的刺痛、灼烧、发痒和疼痛有所减轻。

根据本发明的一些实施例，治疗结节性痒疹的方法提供痒疹性病变的愈合。在某些实施例中，治疗结节性痒疹的方法提供痒疹性病变(如结节、丘疹和/或斑块)的愈合。

根据本发明的一些实施例，治疗结节性痒疹的方法提供脱皮病变的量或痒疹性病变的总数目的减少

纳布啡

如本发明方法中所采用的纳布啡可以通过将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与药学上可接受的载体组合来形成药物组合物的一部分。另外，组合物可以包括选自由以下组成的群组的添加剂：佐剂、赋形剂、稀释剂、释放调节剂和稳定剂。组合物可以是立即释放配制品、延迟释放配制品、持续释放配制品或延长释放配制品。

盐酸纳布啡(17-(环丁基甲基)-4,5α-环氧基吗啡喃-3,6α,14-三醇，盐酸盐)是合成阿片类药物。纳布啡在结构上是14羟基吗啉的衍生物。

盐酸纳布啡目前仅可作为一般药物以可注射形式获得。自从1978年以来，可注射形式的纳布啡已经作为经批准的药物配制品可获得。是创新品牌的可注射形式的纳布啡，目前销售的一般生物等效可注射配制品是基于可注射配制品目前经批准用于缓解中度至重度疼痛，平衡麻醉的补充，用于手术前和手术后镇痛以及阵痛和分娩期间的产科镇痛。

本发明还包括抗瘙痒剂的药学上可接受的酯。术语“酯”表示含有酯官能团(如本文所描述)的药剂的衍生物，当向患者施用酯形式时其能够释放药剂。活性成分的释放发生在体内。药学上可接受的酯可以通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常改性既定化合物中的适当官能团。然而，这些经改性的官能团通过化合物在体内的代谢而使原始官能团再生。酯包括羟基、羧基或类似基团经改性的化合物。

用于羟基的合适的药学上可接受的酯包括无机酯，如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和由于酯的体内水解而提供母体羟基的相关化合物。用于羟基的体内可水解酯形成基团包括烷酰基(例如C_1-10直链、支链或环状烷基)、苯甲酰基、苯乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨甲酰基和N-(N,N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、N,N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

配制品

本发明的方法可以利用各种配制品用于以单位剂型向患者(例如人类和动物)施用，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液和油-水乳液，其含有合适量的抗瘙痒剂，例如纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

口服药物剂型可以是固体或液体。固体剂型可以是片剂、胶囊、粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括压缩的、可咀嚼的口含片和可以被肠溶衣包覆、被糖衣包覆或被膜包覆的片剂。胶囊可以是硬或软明胶胶囊，而粒剂和粉剂可以与本领域技术人员已知的其它成分组合而以非泡腾或泡腾形式提供。在其它实施例中，口服剂型可以是渗透控制释放口服递送系统(OROS)。在其它实施例中，口服剂型可以包括基质嵌入的剂型或相关装置。在一些实施例中，本发明口服剂型可以包括口腔崩解片剂。

用于片剂的药学上可接受的载体包括粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。

液体口服剂型包括由非泡腾粒剂复原的水溶液、乳液、悬浮液、溶液和/或悬浮液和由泡腾粒剂复原的泡腾制剂。

水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液可以是水包油或油包水。酏剂是透明、增甜的水醇制剂。用于酏剂中的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可以是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小的小球形式分散遍及另一液体。用于乳液中的药学上可接受的载体是非水性液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于待复原为液体口服剂型的非泡腾粒剂中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于待复原为液体口服剂型的泡腾粒剂中的药学上可接受的物质可以包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂可以用于所有以上剂型中。

本发明的配制品的肠胃外施用包括立即、持续(例如积存)、延长和/或调节释放配制品(例如如本文所描述)的静脉内、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备用于注射的无菌溶液、准备在临用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产物(包括皮下片剂)、准备用于注射的无菌悬浮液、准备在临用前与媒剂组合的无菌干燥不可溶产物和无菌乳液。溶液可以是水性或非水性的。用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载体包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、螯合或螯合剂(sequestering or chelating agent)和其它药学上可接受的物质。

药学活性化合物的浓度可以被调整以便注射提供有效量以产生所需药理学效应。确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重和病况，如本领域中已知。单位剂量的肠胃外制剂包装在安瓿或具有针的注射器中。所有用于肠胃外施用的制剂必须是无菌的，如在本领域中已知并实践。说明性地，含有抗瘙痒剂的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效施用模式。

用于直肠施用的药物剂型可以是用于全身效应的直肠栓剂、胶囊和片剂。如本文所用，直肠栓剂意指用于插入至直肠中的固体，其在体温下熔化或软化，释放含于本发明的组合物中的药理学上和/或治疗上活性的成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或媒剂和提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、卡波蜡(carbowax)、聚氧乙二醇以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或通过模制来制备。直肠栓剂的典型重量是约2至3gm。用于直肠施用的片剂和胶囊可以使用与用于口服施用的配制品相同的药学上可接受的物质和通过相同方法制造。

组合物可以以微粉化或其它合适的形式悬浮或可以衍生以产生更可溶的活性产物。所得组合物的形式取决于多种因素，包括预期施用模式和抗瘙痒剂于所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以治疗或缓解瘙痒，并且可以凭经验确定。浓度通常大于化合物全身施用的浓度。

所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且可以配制为乳霜、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带或适合于局部(topical)或局部(local)施用的任何其它配制品。施用模式可以包括局部施用到皮肤、头皮、眼睛和/或鼻、颊或舌下粘膜。

适合于施用组合物的药物和化妆用载体或媒剂包括本领域技术人员已知适合于特定施用模式的任何此类载体。抗瘙痒剂可以以足以发挥治疗有用效果而对所治疗个体无严重毒性作用的量包括于载体中。

为了配制这些组合物，将一定重量分率的抗瘙痒剂以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其它方式混合于所选媒剂中，以便瘙痒病况得以解除或缓解。一般来说，帮助皮肤保湿的润肤或润滑媒剂比使皮肤干燥的挥发性媒剂(如乙醇)更优选。用于制备用于人类皮肤的组合物的合适基质或媒剂的实例是矿脂、矿脂加挥发性硅酮、羊毛脂、冷霜(USP)和亲水性软膏(USP)。

本发明方法中所用的组合物当施用于皮肤时可以缓解瘙痒。组合物可以视需要局部施用至受影响区域每天多达八次，以提供发痒的减轻和缓解。缓解可以是临时或永久的，并且甚至可以在单次剂量的组合物之后显而易见。当组合物以除局部制剂以外的形式施用时，其应以FDA确立的安全指南内的足以提供瘙痒缓解的量施用。本领域普通技术人员结合由本发明提供的传授内容能够确定向患者施用的适当量。

意图用于局部施用的本发明的组合物的溶液含有有效递送抗瘙痒量的量，通常约0.01％w/w至约5％w/w之间的浓度的组合物。溶液的其余部分是水、合适的有机溶剂或其它合适的溶剂或缓冲剂。这些配制为溶液或悬浮液的组合物可以施用于皮肤，或可以配制为气溶胶或泡沫并且以喷涂形式施用于皮肤。气溶胶组合物通常含有25％至80％w/w、优选30％至50％w/w的合适推进剂。凝胶组合物可以通过简单地将合适的增稠剂掺混至溶液或悬浮液来配制。

溶液和悬浮液还可以局部施用于眼睛和粘膜。溶液，特别是意图用于眼用的溶液可以配制为0.01％-10％w/w等渗溶液，pH约5-7，具有适当盐，并且优选含有约0.1％w/w至约5％w/w或更高的浓度的本文的组合物中的一个或多个。合适的眼用溶液是本领域已知的。

意图用于局部施用的固体形式的组合物可以配制为意图用于施用于嘴唇或身体其它部位的棒型组合物。此类组合物含有有效量的抗瘙痒剂，例如纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。所存在的抗瘙痒剂的量通常是约0.01％w/w至约5％w/w。固体还含有约40％至98％w/w、优选约50％至90％w/w的润肤剂。这种组合物可以进一步含有1％至20％w/w、优选5％至15％w/w的合适增稠剂，并且必要或需要时，含有乳化剂和水或缓冲剂。

另外，组合物和含有组合物的制剂还可以涂布于绷带上、与生物粘附剂混合或包括于敷料中。因此，提供绷带、生物粘附剂、敷料和其它此类材料与如本文所描述配制的组合物的组合。

持续释放

可以用于本发明方法的纳布啡配制品包括如以下申请中所描述的口服持续释放纳布啡配制品：美国临时专利申请第60/772,466号、第60/710,772号和第62/011,936号；美国专利申请第11/509,347号(公开为US 2007/0048376)、第12/154,496号(公开为US 2009/0030026)和第14/738,550号；和PCT申请第PCT/US2015/035650号；其中的每一个以全文引用的方式并入本文。

“持续释放”或“延长释放”意指，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以受控速率从配制品释放，以便在延长时间段内维持纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的治疗有益的血液水平(但低于毒性水平)。或者，“持续释放”或“延长释放”意指在延长时间段内维持所需药理学效应。

据报道，纳布啡可注射配制品(即IV或IM或SC)的半衰期相对较短，仅约2-3小时。在一些实施例中，本发明方法可以利用口服持续释放纳布啡配制品，其包括抗瘙痒有效量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。口服持续释放配制品可以在比对于快速注射或立即释放口服配制品所观察到更长时段(例如至少约8-12小时)内提供抗瘙痒剂的控制释放和较低C_max。降低给药频率提供增强患者便利性和对本发明方法的顺应性的潜力。较低的给药频率还具有提供降低的副作用的潜力，因为患者可能随时间推移而暴露于较低峰值浓度的药剂。

不希望受特定理论束缚，比预期的抗瘙痒效应持续时间长归于纳布啡的肠肝再循环。纳布啡通过与酶系统(如UDP-葡糖醛酸基转移酶)的酶反应在体内形成葡糖醛酸或其它类型的结合代谢物。还有可能在胆汁中的母体药物从胆囊释放至肠道中并且再吸收时，也发生肠肝再循环。认为在形成后，结合纳布啡产物经由胆道分泌输送至胃肠道中，由此药物结合物裂解，释放纳布啡，纳布啡可以从肠道再吸收。持续释放配制品可以通过更缓慢释放纳布啡至体内系统中和使得更多药物可结合并且因此可用于再循环和后续从肠道再吸收来改善抗瘙痒效应的持续时间。

本发明方法可以利用包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和持续释放递送系统的组合物。持续释放递送系统包括(i)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。或者，在其它实施例中，本发明方法可以利用包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和持续释放递送系统的组合物，其可以在持续释放系统中利用疏水化合物。

纳布啡可以均匀分散于持续释放递送系统中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约1mg至约240mg；约1mg至约150mg；约1mg至约125mg；或约1mg至约100mg的量存在于组合物中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约5mg至约80mg；约10mg至约70mg；约15mg至约60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg的量存在于组合物中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约240mg的量存在于组合物中。在另一实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐以约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于组合物中。

在又另一实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于组合物中。

在一些实施例中，持续释放递送系统以约10mg至约420mg；约25mg至约225mg；约21mg至约198mg；或约80mg至约200mg；约80mg至约220mg；约90mg至约210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg；约75mg至约150mg；约80mg至约160mg；约90mg至约150mg；约100mg至约140mg；约110mg至约130mg；约100mg至约300mg；约200mg至约300mg；或约200mg至约250mg的量存在于组合物中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约75mg至约150mg的量存在于组合物中。

在一些实施例中，持续释放递送系统以约30mg、约60mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约112mg、约115mg、约117mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg或约420mg的量存在于组合物中。在另一实施例中，持续释放递送系统以约112mg的量存在于组合物中。

组合物中的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率通常是约4:1至约1:25。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率通常是约2.5:1至约1:4。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率通常是约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:5、约1:1至约1:4、约1:1至约1:3、约1:1至约1.2和约1:2至约1:3。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约1:1、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4或约1:5。

在一个实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约5％至约80％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约0.5％至约80％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约20％至约80％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％至约31％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约12％至约47％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约20％至约78％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约10％至约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约15％至约25％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约50％至约85％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％、约28％、约30％、约32％、约34％或约36％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％、约28％、约30％、约32％、约33％、约34％或约35％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约80％或约85％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或约22％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约55％、约60％、约65％、约70％、约80％或约85％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％、约12％或约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种交联剂按重量计以约12％、约18％或约30％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约40％、约60％或约70％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施例中，纳布啡呈本领域中已知的任何药学上可接受的盐形式。示例性药学上可接受的盐包括(但不限于)盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、双羟萘酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸、亚麻酸等。一个实施例包括纳布啡的盐酸盐。

持续释放递送系统包括至少一种亲水化合物。亲水化合物优选形成凝胶基质，其在暴露于液体后以持续速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯从凝胶基质释放的速率取决于药物在凝胶基质的组分与胃肠道内的水相之间的分配系数。纳布啡与亲水化合物的重量比通常在约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3和约2:1至约1:2范围内。在一些实施例中，纳布啡与亲水化合物的重量比在约10:1至约1:1、约10:1至约2:1、约9:1至约1:1、约8:1至约1:1、约7:1至约1:1、约6:1至约1:1、约5:1至约1:1、约4:1至约1:1、约3:1至约1:1和约2:1至约1:1范围内。在一些实施例中，纳布啡与亲水化合物的重量比在约6:1至约1:1、约5:1至约2:1、约4:1至约3:1、约4:1至约2:1和约5:1至约2:1范围内。在一些实施例中，纳布啡与亲水化合物的重量比是约1:5、约1:4.5、约1:4.4、约1:4、约1:3.5、约1:3.3、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1和约1:1.5。

持续释放递送系统通常包括按重量计约5％至约80％的量的亲水化合物。在一些实施例中，持续释放递送系统通常包括按重量计约5％至约30％、约8％至约31％、约10％至约20％、约20％至约60％或约40％至约60％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约8％至约31％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约10％至约20％的量的亲水化合物。在一些实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约12％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约8％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约20％的量的亲水化合物。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约28％的量的亲水化合物。

亲水化合物是本领域中已知为亲水的任何药学上可接受的化合物。示例性亲水化合物包括(但不限于)药学上可接受的胶、纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白质衍生化合物和其混合物。示例性胶包括(但不限于)杂多糖胶和同多糖胶，如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、海藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶、刺槐豆胶和结冷胶。示例性纤维素醚包括(但不限于)羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。在一些实施例中，纤维素醚包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素和其混合物。在一些实施例中，亲水化合物是胶。在其它实施例中，亲水化合物是杂多糖胶。在其它实施例中，亲水化合物是黄原胶或其衍生物。黄原胶的衍生物包括(但不限于)例如脱酰化黄原胶、黄原胶的羧甲基酯和黄原胶的丙二醇酯。

在另一方面，持续释放递送系统进一步包括至少一种交联剂。在一个实施例中，交联剂是能够使亲水化合物在液体存在下交联以形成凝胶基质的化合物。如本文所用，“液体”包括例如胃肠液和水溶液，如用于体外溶解测试的那些。持续释放递送系统通常包括按重量计约0.5％至约80％的量的交联剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约12％至约47％的量的交联剂。在另一实施例中，持续释放递送系统通常包括按重量计约20％至约30％的量的交联剂。在一个实施例中，持续释放递送系统通常包括按重量计约15％至约25％的量的交联剂。在一些实施例中，至少一种交联剂按重量计以约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约18％的量的交联剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约12％的量的交联剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约30％的量的交联剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约42％的量的交联剂。

示例性交联剂包括同多糖。示例性同多糖包括(但不限于)半乳甘露聚糖胶，如瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和刺槐豆胶。在一些实施例中，交联剂是刺槐豆胶或瓜尔胶。在其它实施例中，交联剂是海藻酸衍生物或水胶体。

在一些实施例中，当持续释放递送系统包括至少一种亲水化合物和至少一种交联剂时，亲水化合物与交联剂的重量比是约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施例中，亲水化合物与交联剂的重量比是约1:5、约1:4.5、约1:4、约1:3.5、约1:3、约1:2.5、约1:2、约1:1.5和约1:1。

当持续释放递送系统包括至少一种亲水化合物和至少一种交联剂时，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂的总和的重量比是约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂的总和的重量比是约4:1至约1:1、约4:1至约1:1.5、约3:1至约1:1或约2:1至约1:1。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂的总和的比率是约5:1、约4:1(即1:0.25)、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1(即1:0.5)、约1.9:1、约1.8:1、约1.7:1、约1.6:1、约1.5:1、约1.4:1、约1.3:1、约1.2:1、约1.1:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:3、约1:4和约1:5。

持续释放递送系统进一步包括一种或多种在本领域中已知的药物稀释剂。示例性药物稀释剂包括(但不限于)单糖、二糖、多元醇和其混合物。在一些实施例中，药物稀释剂包括例如淀粉、甘露糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、果糖和其混合物。在一些实施例中，药物稀释剂是水溶性的。水溶性药物稀释剂的非限制性实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖或其混合物。药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常是约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1。在一些实施例中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常是约9:1至约1:1.5。在一些实施例中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比是约9:1、约8.75:1、约8.5:1、约8.25:1、约8:1、约7.5:1、约7:1、约6.5:1、约6:1、约5.5:1、约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。

持续释放递送系统通常包括约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约70％或约40％至约60％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约20％至约70％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约50％至约85％的量的一种或多种药物稀释剂。在一些实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约55％、约60％、约65％、约70％、约80％或约85％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约20％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约30％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约40％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约50％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约60％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施例中，持续释放递送系统包括按重量计约70％的量的一种或多种药物稀释剂。

在另一方面，持续释放递送系统包括一种或多种阳离子交联化合物。在一些实施例中，使用一种或多种阳离子交联化合物代替交联剂。在一些实施例中，除交联剂之外，还使用一种或多种阳离子交联化合物。在一个实施例中，一种或多种阳离子交联化合物以足以使亲水化合物在液体存在下交联以形成凝胶基质的量使用。在一些实施例中，一种或多种阳离子交联化合物按重量计以约0.5％至约30％、约0.5％至约25％、约0.5％至约20％、约0.5％至约15％、约0.5％至约10％或约0.5％至约5％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施例中，一种或多种阳离子交联化合物按重量计以约5％至约20％、约5％至约15％、约6％至约14％、约7％至约13％、约8％至约12％或约9％至约11％的量存在于持续释放递送系统中。在一些实施例中，一种或多种阳离子交联化合物按重量计以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施例中，阳离子交联化合物按重量计以约10％的量存在于持续释放递送系统中。

示例性阳离子交联化合物包括(但不限于)单价金属阳离子、多价金属阳离子和无机盐，包括碱金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐和其混合物。举例来说，阳离子交联化合物包括(但不限于)硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠中的一种或多种或其混合物。

当持续释放递送系统包括至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物时，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比在约1:9至约9:1、约1:8至约8:1、约1:7至约7:1、约1:6至约6:1、约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1或约1:2至约2:1范围内。在一个实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比在约1:3至约3:1范围内。在一些实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比是约3:1、约2.75:1、约2.5:1、约2.25:1、约2:1、约1.8:1、约1.6:1、约1.4:1、约1.2:1、约1:1、约1:1.25、约1:1.5或约1:2。在一个实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比是约1:1.25。在一个实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比是约1.2:1。在一个实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比是约2:1。在一个实施例中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比是约2.8:1。

在一个实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约5％至约80％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约0.5％至约30％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约20％至约80％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％至约30％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约10％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约20％至约70％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约5％至约30％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约5％至约20％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约20％至约85％的量存在于持续释放递送系统中。在另一实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约10％至约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约5％至约15％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约50％至约85％的量存在于持续释放递送系统中。

在一些实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约22％、约24％、约26％、约28％或约30％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约80％或约85％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约55％、约60％、约65％、约70％、约80％或约85％的量存在于持续释放递送系统中。在一个实施例中，至少一种亲水化合物按重量计以约8％、约12％或约20％的量存在于持续释放递送系统中；至少一种阳离子交联剂按重量计以约10％、约12％或约14％的量存在于持续释放递送系统中；并且至少一种药物稀释剂按重量计以约40％、约60％或约70％的量存在于持续释放递送系统中。

在一个实施例中，持续释放递送系统包括约0.5％至约80％刺槐豆胶、约5％至约80％黄原胶、约20％至约80％甘露糖醇和约0.5％至80％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约12％至约47％刺槐豆胶、约8％至约31％黄原胶、约20％至约78％甘露糖醇和约0.5％至25％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约15％至约25％刺槐豆胶、约10％至约20％黄原胶、约50％至约85％甘露糖醇和约5％至15％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶、约12％黄原胶、约60％甘露糖醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约12％刺槐豆胶、约8％黄原胶、约70％甘露糖醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约20％刺槐豆胶、约30％黄原胶、约40％甘露糖醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约30％刺槐豆胶、约20％黄原胶、约40％甘露糖醇和约10％二水合硫酸钙。在一个实施例中，持续释放递送系统包括约42％刺槐豆胶、约28％黄原胶、约20％甘露糖醇和约10％二水合硫酸钙。

这种持续释放系统的组分(例如至少一种亲水化合物和至少一种交联剂；或至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物)的两种特性是，其在暴露于液体后形成凝胶基质，是化合物/药剂的快速水合和能够形成具有高凝胶强度的凝胶基质。实现缓慢释放凝胶基质所需要的这两种特性通过化合物的特定组合(例如至少一种亲水化合物和至少一种交联剂；或至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物)而达最大。举例来说，亲水化合物(例如黄原胶)具有提供快速水合的极佳水芯吸特性。亲水化合物与能够使亲水化合物的刚性螺旋有序结构交联的材料(例如交联剂和/或阳离子交联化合物)的组合由此协同地起作用以提供凝胶基质的高于预期的粘度(即高凝胶强度)。

在一些实施例中，持续释放组合物与一种或多种润湿剂(例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、来自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、来自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸)、一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等)、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂和/或其它常规成分进一步掺混。

在一些实施例中，本发明方法中所用的组合物可以含有额外药物赋形剂。举例来说，在某些实施例中，富马酸可以添加至本文所述的配制品。

在其它实施例中，非功能性涂层(例如)可以添加至本文所述的组合物。

在一些实施例中，本文所述的组合物进一步包括第二亲水化合物。在一些实施例中，第二亲水化合物是纤维素醚。在一些实施例中，第二亲水化合物是羟烷基纤维素或羧烷基纤维素。在一些实施例中，第二亲水化合物是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或其混合物。在一些实施例中，第二亲水是乙基纤维素或蜡(例如包括(但不限于)鲸蜡醇、硬脂醇、白蜡或巴西棕榈蜡)。第二亲水化合物按重量计以约5％至约45％、约5％至约25％、约10％至约20％或12％至约18％范围内的量存在于配制品中。在一些实施例中，第二亲水化合物以约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约40％或约45％的量存在于配制品中。

在一些实施例中，第二亲水化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的重量比在约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、约1:1至约1:3或约1:1至约1:2范围内。在一些实施例中，第二亲水化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的重量比是约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4或约1:5。

在一些实施例中，第二亲水化合物与持续释放递送系统的重量比在约10:1至约1:10、约8:1至约1:8、约6:1至约1:6、约4:1至约1:4、约2:1至约1:3、约1:1至约1:10、约1:1至约1:6或约1:2至约1:6范围内。在一些实施例中，第二亲水化合物与持续释放递送系统的重量比是约10:1、约8:1、约6:1、约4:1、约2:1、约1:1、约1:1.5、约1:2、约1:2.5、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9或约1:10。

在一些实施例中，口服持续释放固体剂量配制品包括约1mg至200mg盐酸纳布啡和约10mg至约420mg持续释放递送系统。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约12％至约42％刺槐豆胶；约8.0％至约28％黄原胶；约20％至约70％甘露糖醇；和约5％至约20％二水合硫酸钙。在一些实施例中，本发明方法可以利用包括约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在一些实施例中，本发明方法可以利用包括约50mg至约150mg盐酸纳布啡和约100mg至约300mg持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约15mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约195mg)持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约14％刺槐豆胶；约9％黄原胶；约47％甘露糖醇；和约8％二水合硫酸钙。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约180mg)持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露糖醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约60mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg(例如约120mg)持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约10％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露糖醇；和约10％二水合硫酸钙。在一些实施例中，本发明方法利用包括约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约120mg盐酸纳布啡和约25mg至约250mg(例如约240mg)持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露糖醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约30mg盐酸纳布啡和约25mg至约350mg(例如约270mg或约360mg)持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约18％刺槐豆胶；约12％黄原胶；约60％甘露糖醇；和约10％二水合硫酸钙。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约45至约60mg盐酸纳布啡和约100mg至约200mg持续释放递送系统的口服持续释放固体剂量配制品。在这些实施例中，持续释放递送系统包括约15％至约25％刺槐豆胶；约10％至约20％黄原胶；约50％至约85％甘露糖醇；和约5％至约15％二水合硫酸钙。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶、约21.6mg黄原胶、约108mg甘露糖醇、约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素和约1.9mg硬脂酸镁的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约60mg盐酸纳布啡、约21.6mg刺槐豆胶、约14.4mg黄原胶、约72mg甘露糖醇、约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟丙基纤维素和约1.6mg硬脂酸镁的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约120mg盐酸纳布啡、约43.2mg刺槐豆胶、约28.8mg黄原胶、约144mg甘露糖醇、约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素和约3.2mg硬脂酸镁的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约180mg盐酸纳布啡、约64.8mg刺槐豆胶、约43.2mg黄原胶、约216mg甘露糖醇、约36mg二水合硫酸钙、约90mg羟丙基纤维素、约5mg硬脂酸镁和约25mg富马酸的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约180mg盐酸纳布啡、约48.6mg刺槐豆胶、约32.4mg黄原胶、约162mg甘露糖醇、约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁和约25mg富马酸的口服持续释放固体剂量配制品。

在一些实施例中，本发明方法利用包括约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶、约21.6mg黄原胶、约108mg甘露糖醇、约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素、约1.9mg硬脂酸镁和约7.4mg Opadry II White的口服持续释放固体剂量配制品。

持续释放纳布啡配制品是可口服施用的固体剂量配制品。口服固体剂量配制品的非限制性实例包括片剂、包括多个粒剂的胶囊、舌下片剂、粉剂、粒剂、糖浆和经颊剂型或装置(例如经颊贴片、片剂等)。在一些实施例中，片剂具有肠溶包衣或亲水包衣。

持续释放递送系统通过干式造粒或湿式造粒制备，随后添加纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，但组分可以通过聚结技术保持在一起以产生可接受产物。在湿式造粒技术中，将组分(例如亲水化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水聚合物等)混合在一起，并且然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、酒精)湿润以产生湿润物质，随后干燥。然后将经干燥的物质用常规设备研磨成持续释放递送系统的颗粒。此后，将持续释放递送系统以所需量与纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及任选地一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水化合物或其它常规成分混合，以产生粒状组合物。持续释放递送系统和纳布啡可以用例如高剪切混合器掺合。纳布啡优选精细并且均匀地分散于持续释放递送系统中。使足以制得均一批量片剂的量的粒状组合物在常规生产规模压片机中在典型压缩压力(即约2,000-16,000psi)下经受压片。在一些实施例中，混合物不应被压缩至如下点，其中后续在暴露于液体后难以水合。

在一些实施例中，纳布啡配制品通过干式造粒或湿式造粒制备。添加持续释放递送系统的组分，以及纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。或者，所有组分可以通过聚结技术保持在一起以产生可接受产物。在湿式造粒技术中，将纳布啡或其药学上盐、溶剂合物或酯和组分(例如亲水化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水聚合物等)混合在一起，并且然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、酒精)湿润以产生湿润物质，随后干燥。然后将经干燥的物质用常规设备研磨成颗粒。任选地，还将一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水化合物或其它常规成分添加至造粒。使足以制得均一批量片剂的量的粒状组合物在常规生产规模压片机中在典型压缩压力(即约2,000-16,000psi)下经受压片。在一些实施例中，混合物不应被压缩至如下点，其中后续在暴露于液体后难以水合。

粒状组合物的平均粒度按重量计是约50μm至约400μm。在一些实施例中，按重量计的平均粒度是约185μm至约265μm。粒状组合物的平均密度是约0.3g/mL至约0.8g/mL。在一些实施例中，平均密度是约0.5g/mL至约0.7g/mL。由造粒形成的片剂通常是约4 Kp至约22Kp硬度。造粒的平均流量是约25至约40g/sec。

在一些实施例中，本发明方法可以利用多层固体剂型，其中所述层被配制成以不同速率释放盐酸纳布啡。举例来说，在一个实施例中，第二层是包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和持续释放递送系统的延长释放层，其经设计以按受控速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以便在延长时间段(例如约8至约12小时)内维持治疗有效血液水平。第一层是包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的配制品的立即释放层，其经设计以按比第二层的速率更快的速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以在立即时间段(例如约1至约2小时)中达到治疗有效血液水平。在一些实施例中，第一层包括持续释放递送系统。在一些实施例中，第一层不包括持续释放递送系统。

在一些实施例中，第二层与第一层的重量比是约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施例中，第二层与第一层的重量比是约5:1至约1:5。在另一实施例中，第二层与第一层的重量比是约1:1至约1:2。在一些实施例中，第二层与第一层的重量比是约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8或约1:2。在一个实施例中，第二层与第一层的重量比是约1:2。在一个实施例中，第二层与第一层的重量比是约1:1.4。在一些实施例中，第二层与第一层的重量比是约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1。在一个实施例中，第二层与第一层的重量比是约2.5:1。

多层剂型的持续释放递送系统包括(i)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。在一些实施例中，当第一层包括持续释放递送系统时，第一层的持续释放递送系统包括与第二层的持续释放递送系统相同的组分(例如第一和第二层都是上文所列的实施例(i)-(iii)之一)。在其它实施例中，第一层的持续释放递送系统包括与第二层的持续释放递送系统不同的组分(例如第一层是上文所列的实施例(i)，而第二层是上文所列的实施例(iii))。应认识到，任一层的持续释放递送系统可以是上文所列的实施例(i)-(iii)之一。此外，应认识到，在一些实施例中，第一层不包括持续释放递送系统。

持续释放递送系统通常以约10mg至约420mg范围内的量存在于第二层(例如延长释放层)中。在一些实施例中，持续释放递送系统以约110mg至约200mg范围内的量存在于第二层中。在一些实施例中，持续释放递送系统以约110mg至约150mg范围内的量存在于第二层中。在一些实施例中，持续释放递送系统以约90mg至约150mg范围内的量存在于第二层中。在一些实施例中，持续释放递送系统以约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约123mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约101mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约92mg的量存在于第二层中。在另一实施例中，持续释放递送系统以约112.5mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约135mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约150mg的量存在于第二层中。

纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯通常以约15mg至约60mg范围内的量存在于第二层中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约30mg至约60mg范围内的量存在于第二层中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约45mg至约60mg范围内的量存在于第二层中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约15mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约30mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约45mg的量存在于第二层中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于第二层中。

在一些实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3或约2:1至约1:2。在一个实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:2至约1:4。在一个实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:1至约1:5。在一些实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:1、约1:1.2、约1:1.4、约1:1.6、约1:1.8、约1:2、约1:2.5、约1:3或约1:3.5。在一个实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:2.5。在另一实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:3.3。在另一实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的重量比是约1:3。在又另一实施例中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约1:2。

当持续释放递送系统存在于第一层(例如立即释放层)中时，其通常以约0mg至约50mg范围内的量存在。在一些实施例中，持续释放递送系统以约5mg至约25mg或约5mg至约15mg范围内的量存在于第一层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约3mg至约9mg的量存在于第一层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约4mg至约6mg的量存在于第一层中。在一些实施例中，持续释放递送系统以约2mg、约4mg、约6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg about25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的量存在于第一层中。在一个实施例中，持续释放递送系统以约6mg的量存在于第一层中。

在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯通常以约5mg至约180mg范围内的量存在于第一层(例如立即释放层)中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约5mg至约25mg或约10mg至约20mg范围内的量存在于第一层中。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg的量存在于第一层中。在一个实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg的量存在于第一层中。

在一些实施例中，当第一层包括持续释放递送系统时，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约10:1至约1:10、约9:1至约1:9、约8:1至约1:8、约7:1至约1:7、约6:1至约1:6、约5:1至约1:5、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2。在一个实施例中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约2:1至约4:1。在一些实施例中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约5:1、约4.5:1、约4:1、约3.5:1、约3:1、约2.5:1、约2:1、约1.5:1或约1:1。在一个实施例中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约2.5:1。在另一实施例中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与持续释放递送系统的比率是约3:1。

在一些实施例中，多层剂型进一步包括药物崩解剂。崩解剂促进纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯从立即释放层的溶解和吸收。药物崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸盐、交联聚维酮和未改性淀粉。在一个实施例中，崩解剂在剂型的第一层(即立即释放层)中。崩解剂通常以约1.5mg至约4.5mg的量存在于层中。在一个实施例中，崩解剂以约3mg的量存在。在一个实施例中，崩解剂按重量计以约2-10％的量存在于层中。在一个实施例中，崩解剂按重量计以约5％的量存在于层中。当层含有持续释放递送系统时，持续释放递送系统与崩解剂的重量比在约5:1至约1:5范围内。在一些实施例中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约1:1至约3:1范围内。在其它实施例中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约2:1范围内。

在一些实施例中，多层片剂通过以下方式制备：首先分开制备立即释放层和延长释放层掺合物。如上文所描述制备延长释放层。然后将延长释放层的湿式造粒干燥并研磨成适当大小。添加硬脂酸镁并与经研磨的造粒混合。立即释放层通过以下方式制备：首先将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯与一种或多种稀释剂(例如微晶纤维素)混合。然后任选地将这一混合物与一种或多种崩解剂混合。将掺合物与硬脂酸镁混合。最终，将立即释放层掺合物和延长释放层掺合物压缩成多层(例如双层)片剂。

在某些实施例中，配制品的某些组分(如亲水化合物(例如黄原胶))的化学性质使得组分被视为对纳布啡的溶解度和沿胃肠道长度的pH变化基本上不敏感的自缓冲剂。此外，组分的化学性质被认为类似于某些已知粘膜粘附性物质，如聚卡波非(polycarbophil)。粘膜粘附性特性对于经颊递送系统是所需的。因此，持续释放配制品可以松散地与胃肠道中的粘蛋白相互作用并且由此提供另一模式，通过所述模式实现恒定速率的纳布啡递送。

上文所论述的现象(粘膜粘附性特性)是一种机制，持续释放配制品可以通过所述机制与胃肠道的粘蛋白和胃肠道液相互作用并且提供恒定速率的纳布啡递送。

当通过USP程序药物释放通则<711>溶解(USP Procedure Drug Release GeneralChapter<711>Dissolution)(以全文引用的方式并入本文中)测量时，本发明方法中所用的持续释放配制品通常展现在1小时之后约15重量％至约50重量％纳布啡、在4小时之后约45重量％至约80重量％纳布啡、或在10小时之后至少约80重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品的体外和体内释放特征如下调节：使用一种或多种不同水不溶性和/或水溶性化合物的混合物，使用不同增塑剂，改变持续释放膜的厚度，包括在包衣中提供释放调节化合物，和/或通过提供通过包衣的通道。在一些实施例中，溶解速率使用设备USPIII型/250mL在pH6.8、37℃和15dpm下测定。在一些实施例中，溶解速率使用设备USPIII型/250mL，在pH变化下(0-1小时pH1.2，在1小时之后pH4.5，在2小时之后pH6.8)执行，在37℃和15dpm下测定。

在一些实施例中，持续释放配制品在约6小时之后具有约50重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品在约6小时之后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在其它实施例中，持续释放配制品从约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在其它实施例中，持续释放配制品在约12小时之后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在再其它实施例中，持续释放配制品从约12小时至约24小时具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品在约8小时至约12小时之后具有约80％至约100％的体外溶解。在又其它实施例中，持续释放配制品在约1小时之后具有约15重量％至约75重量％纳布啡的体外溶解。在再其它实施例中，持续释放配制品在约1小时之后具有约50重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品具有在约1小时之后约50重量％纳布啡和从约6小时至约8小时约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品具有在约1小时之后约50重量％纳布啡和从约8小时至约12小时约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品具有在约1小时之后约50重量％纳布啡和从约12小时至约24小时约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，持续释放配制品具有在约1小时之后约50重量％纳布啡和在约12小时之后约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶解。

在锭剂是具有第一延长释放层和第二立即释放层的多层剂型时，持续释放配制品在约1小时之后具有约25重量％至约75重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约1小时之后具有约25重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约1小时之后具有约50重量％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约6-8小时之后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约8-12小时之后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约12-24小时之后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶解。在一些实施例中，多层剂型在约12小时之后具有约75％至约100％纳布啡的体外溶解。

在一些实施例中，当向具有正常或受损(例如下降)肾功能的患者口服施用时，本文所述的持续释放配制品展现以下体内特征：(a)纳布啡的峰值血浆水平例如对于具有尿毒症性瘙痒或肾脏受损的患者在施用之后约4小时至约6小时内、或例如对于无肾脏受损的患者在约3小时至约5小时内出现；(b)纳布啡抗瘙痒效应的起始从给药约30分钟至给药约6小时内；(c)纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是约2至约24小时；和(d)相较于口服施用的纳布啡水溶液，相对纳布啡生物可用性是约0.5、约1、约1.5或在约0.5至约1.5之间。抗瘙痒效应的起始时间可以至少取决于给药和瘙痒症状的严重程度。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是至少约8小时。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是至少约9小时。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是至少约10小时。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是至少约11小时。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是至少约12小时。在一些实施例中，纳布啡抗瘙痒效应的持续时间是约6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或18小时。在一些实施例中，相较于口服施用的纳布啡水溶液，相对纳布啡生物可用性是约0.94。在一些实施例中，相较于口服施用的纳布啡水溶液，相对纳布啡生物可用性是约1.35。

在一些实施例中，持续释放纳布啡配制品提供包括纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的口服单位剂型。口服剂型在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时段内提供抗瘙痒效应。在一些实施例中，口服剂型在约6-18小时、约8-16小时、约8-12小时、约8至约24小时、约12至约24小时、约18至约24小时或约8-10小时的时段内提供抗瘙痒效应。口服剂型在约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时段内提供抗瘙痒效应。

在一个实施例中，口服剂型提供抗瘙痒效应以及打破循环效应，例如在一定治疗时段之后发痒感不恢复。

在一些实施例中，口服剂型提供特征为一个或多个峰后接平台区的纳布啡血浆水平。平台区的特征为具有相对一致的纳布啡血浆水平(例如纳布啡血浆水平不会从时间点至时间点始终增加或降低)。在一些实施例中，平台区的特征为具有一致的纳布啡平均血浆水平。平台区与平台区之后的区域形成对比，在所述区域中，纳布啡血浆水平从一个时间点至下一时间点通常降低。在一些实施例中，平台区具有至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时的持续时间。在一些实施例中，平台区具有约1小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约7小时或约4小时至约10小时、约4小时至约8小时或约4小时至约6小时的持续时间。在一些实施例中，平台区中每个时间点处的纳布啡血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约75％至约125％范围内。在一些实施例中，平台区中每个时间点处的纳布啡血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约80％至约120％范围内。在一些实施例中，平台区中每个时间点处的纳布啡血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约85％至约115％范围内。在一些实施例中，平台区中每个时间点处的纳布啡血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约90％至约110％范围内。

在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的所有时间点的平均血浆水平以下不超过约25％。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平以下不超过约20％。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平以下不超过约15％。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约75％至约100％范围内。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约80％至约100％范围内。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约85％至约100％范围内。在一些实施例中，在平台区期间观察到的纳布啡最小血浆水平在平台区中的平均血浆水平的约80％至约95％范围内。

共疗法

虽然组合物在本文所描述的方法中可以作为唯一活性药物成分或唯一活性抗瘙痒成分施用，但在其它实施例中其还可以与一种或多种已知针对瘙痒治疗有效和/或补充抗瘙痒成分的作用的成分组合使用。

举例来说，在一些实施例中，本发明方法可以利用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及一种或多种抗瘙痒剂。在一些实施例中，与抗瘙痒剂(例如纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)组合的额外化合物包括抗组胺剂、抗炎皮质类固醇、局部抗感染剂和抗真菌剂、抗细菌剂和抗病毒剂、细胞毒性剂和抗刺激剂/止痛剂。其它抗瘙痒剂包括抗抑郁剂、维生素D、κ激动剂、刺激剂(如煤焦油衍生物和补骨脂素)、5-HT3拮抗剂(如昂丹司琼(ondansetron))、H2受体拮抗剂(如西咪替丁(cimetidine))、H1受体拮抗剂(如西替利嗪(cetirizine))、免疫调节剂(如他克莫司(tacrolimus))、免疫抑制剂(如环孢菌素A(cyclosporine A))、μ-拮抗剂、辣椒素、大麻素(cannabinoid)、来自亚马逊丛林(Amazon jungle)中发现的各种巴豆(Croton)物种的胶乳提取物(例如)或Nk1拮抗剂等。在一些实施例中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯不与第二抗瘙痒剂组合施用，例如共配制或分开施用。

给药

本发明提供通过向有需要的患者施用有效量的抗瘙痒剂(即纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)来治疗瘙痒的方法。有效量是足以消除或显著减轻瘙痒症状或缓解那些症状(例如相较于在治疗之前存在的症状，减轻症状，如发痒)的量。本发明方法中所用的配制品可以在持续释放配制品中并入有抗瘙痒剂以便配制品提供对于治疗瘙痒治疗有效的纳布啡血浆水平。

根据本发明的一些实施例，施用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯提供统计显著的治疗效果。在一个实施例中，统计显著的治疗效果基于由美国(例如FDA)或其它国家的一个或多个管理机构提供的一种或多种标准或准则确定。在另一实施例中，统计显著的治疗效果基于从管理机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果确定。

在一些实施例中，统计显著的治疗效果基于至少50、60、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体确定。在一些实施例中，统计显著的治疗效果基于从随机和双盲临床试验设置获得的数据确定。在一些实施例中，统计显著的治疗效果基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据确定。在一些实施例中，统计显著的治疗效果基于可靠区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据确定。在一些实施例中，统计显著的治疗效果根据例如美国FDA对由本发明提供的方法的III期临床试验的批准确定。

在一些实施例中，统计显著的治疗效果通过用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯和任选地与标准护理的组合治疗的患者的随机双盲临床试验确定。在一些实施例中，统计显著的治疗效果通过随机临床试验并且使用数字评级量表(NRS)作为主要功效参数和任选地与任何其它通常可接受的瘙痒评估标准的组合确定。

一般来说，统计分析可以包括美国或欧洲或任何其它国家的管理机构(例如FDA)所允许的任何合适方法。在一些实施例中，统计分析包括非分层分析、对数秩分析，例如来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和层级线性建模(HLM)和Cox回归分析。

根据本发明，抗瘙痒剂一天一次或两次地施用以提供结节性痒疹的症状的有效缓解。在一些实施例中，总日剂量是约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在一些实施例中，用于治疗结节性痒疹的抗瘙痒剂的总日剂量可以是一天至少约180mg。在一些实施例中，用于治疗结节性痒疹的抗瘙痒剂的总日剂量可以是一天至少约360mg。在一些实施例中，用于治疗结节性痒疹的抗瘙痒剂的总日剂量可以是一天约180mg。在一些实施例中，用于治疗结节性痒疹的抗瘙痒剂的总日剂量可以是一天约360mg。

在一些实施例中，选择一天两次约90mg抗瘙痒剂以向具有结节性痒疹的患者提供实质性发痒减轻。在一些实施例中，选择一天一次约180mg抗瘙痒剂以向具有结节性痒疹的患者提供实质性发痒减轻。在一些实施例中，选择一天两次约180mg抗瘙痒剂以向具有结节性痒疹的患者提供实质性发痒减轻。在一些实施例中，选择一天一次约360mg抗瘙痒剂以向具有结节性痒疹的患者提供实质性发痒减轻。在特定实施例中，选择一天两次约180mg抗瘙痒剂以向具有结节性痒疹(PN)的患者提供慢性发痒减轻。

具有瘙痒病况的患者的发痒减轻可以通过各种方法确定。在一些实施例中，给药方案的有效性可以通过经由瘙痒视觉类比量表(VAS)测试(如最糟发痒VAS)评估来确定。在一些实施例中，给药方案的有效性可以通过经由最糟或平均发痒强度数字评级量表(NRS)评估来确定。在又一些其它实施例中，给药方案的有效性可以通过经由最糟或平均发痒强度数字评级量表(NRS)、MOS睡眠量表-修订版(MOS Sleep-R)量表、住院焦虑与抑郁量表(HADS)、患者总体指数量表、总体医生指数量表、患者受益指数-瘙痒版(PBI-P)、痒疹活动性分数(PAS)、发痒、灼烧和刺痛语言评级量表(VRS)分数、发痒生活品质(ItchyQoL)(埃默里大学(Emory University)；http://emoryott.technologypublisher.com/tech？title＝ItchyQol％3a_A_Prurit us-Specific_Quality_of_Life_Instrument)、经ItchApp，vPGA的患者总体评估(PGA)、皮肤病生活品质指数(DLQI)、使用活动变化记录(actigraphy)的夜间抓挠、神经纤维密度和MOR/KOR密度、贝克抑郁指数(Beck Depression Index)或其任何组合评估来确定。在再另一实施例中，给药方案的有效性可以通过经由最糟或平均发痒强度NRS作为主要功效终点与如以下的次要功效终点结合评估来确定：MOS睡眠量表-修订版(MOS Sleep-R)量表、住院焦虑与抑郁量表(HADS)、患者总体指数量表、总体医生指数量表、患者受益指数-瘙痒版(PBI-P)、痒疹活动性分数(PAS)、发痒、灼烧和刺痛语言评级量表(VRS)分数、发痒生活品质(ItchyQoL)、经ItchApp，vPGA的患者总体评估(PGA)、皮肤病生活品质指数(DLQI)、使用活动变化记录的夜间抓挠、神经纤维密度和MOR/KOR密度、贝克抑郁指数或其任何组合。

根据本发明的一些实施例，选择抗瘙痒剂的给药频率和每施用剂量以提供治疗瘙痒的治疗效果。在某些实施例中，一天一次或一天两次地施用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周，例如约一周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约18周、约24周和约50周。在某些实施例中，一天一次或一天两次地施用至少约90mg或约90mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周。在某些实施例中，一天一次或一天两次地施用至少约180mg或约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周。在某些实施例中，一天一次或一天两次地施用至少约360mg或约360mg纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯至少一周。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为最糟或平均发痒强度数字评级量表(NRS)值相较于治疗之前的至少约30％下降的实质性发痒减轻。在一些实施例中，发痒减轻的特征为NRS值相较于治疗之前在约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的下降。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为发痒生活品质(ItchyQoL)量表相较于治疗之前的至少约10％改善的实质性发痒减轻。在一些实施例中，发痒减轻的特征为发痒生活品质(ItchyQoL)量表相较于治疗之前在约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的改善。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为MOS睡眠量表-修订版(MOS Sleep-R)量表或以下的对应子量表分析中任一项相较于治疗之前的至少约20％改善的实质性发痒减轻：睡眠紊乱、打鼾、呼吸浅短或头痛、睡眠嗜眠、睡眠品质或睡眠问题指数I或睡眠问题指数II。在一些实施例中，发痒减轻的特征为MOS睡眠量表-修订版(MOS Sleep-R)量表或对应子量表中任一项相较于治疗之前在约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的改善。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为住院焦虑与抑郁量表(HADS)睡眠量表相较于治疗之前的至少约10％改善的实质性发痒减轻。在一些实施例中，发痒减轻的特征为住院焦虑与抑郁量表(HADS)相较于治疗之前在约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的改善。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为发痒、灼烧和/或刺痛语言评级量表(VRS)分数相较于治疗之前的至少约10％改善的实质性发痒、灼烧感和/或刺痛感减轻。在一些实施例中，发痒减轻的特征为发痒、灼烧和/或刺痛语言评级量表(VRS)分数相较于治疗之前在约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的改善。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历特征为患者受益指数-瘙痒版(PBI-P)量表相较于治疗之前的至少约10％改善的实质性发痒减轻。在一些实施例中，发痒减轻的特征为患者受益指数-瘙痒版(PBI-P)量表相较于治疗之前在约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％范围内的改善。

在一些实施例中，在治疗之后，患者经历实质性发痒减轻的特征为痒疹活动性分数(PAS)的至少一个类别/分级改善。在特定实施例中，在治疗之后，患者经历导致痒疹病变数目、痒疹病变伴脱皮/结痂和/或愈合痒疹病变方面的痒疹活动性分数(PAS)的至少一个类别/分级改善的发痒减轻。PAS由7个与皮肤检查相关的定性和定量测量组成。记录类型、数目、分布、受影响身体部位和代表性身体部位中的定量病变数目。用高度和面积测量的资料监测最大病变和最代表性病变。痒疹病变活动性基于其分级(0-4)记录为百分比。在一些实施例中，身体上病变的数目测量具有四个数字类别：0、1-19、20-100和>100。在一些实施例中，具有脱皮/结痂的痒疹病变具有五个类别：4级(76％-100％)、3级(51％-75％)、2级(26％-50％)、1级(1-25％)和0级(0％)。在一些实施例中，愈合痒疹病变具有五个类别：4级(0-24％)、3级(25-49％)、2级(50-74％)、1级(75％-99％)、0级(100％)。

在一些实施例中，抗瘙痒剂的日剂量在每日一次或两次剂量中，并且然后向上滴定直到患者经历从瘙痒病况的令人满意的缓解。日剂量可以按约5mg至约360mg(例如约15mg、约30mg或约60mg)范围内的增量滴定。日剂量可以在一个或多个步骤中滴定。日剂量可以通过增加单一日剂量或每日两次给药方案的每个剂量来滴定。剂量的量是阶梯的，其中存在多个滴定步骤，可以相同或可以不同。

在一些实施例中，滴定可以从每日一次或两次约15mg、约30mg或约60mg抗瘙痒剂开始。在某些实施例中，剂量可以每1至4天以30mg增量调整。患者可以在约7天至约30天(例如约12天至约20天)内自滴定至效果至提供从发痒的充足缓解并且使不良反应减至最少的剂量。在一些实施例中，执行滴定至少约一周、2周、3周、4周或5周直到在患者中达到稳态。

在某些实施例中，最初可以一天一次或两次向患者提供15mg、30mg或60mg片剂以自滴定至效果直到约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在一些实施例中，例如对于具有结节性痒疹的患者，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加至约90mg或180mg，一天两次。在另一实施例中，例如对于具有结节性痒疹的患者，滴定剂量从约15mg或约30mg开始，并且然后逐渐增加至约180mg或360mg，一天一次。

在特定实施例中，抗瘙痒剂是纳布啡并且根据下表提供的给药时程执行滴定两周：

天	AM剂量(mg)	PM剂量(mg)
			第1天	0	30
第2天	0	30
			第3天	30	30
第4天	30	30
			第5天	30	60
第6天	60	60
			第7天	60	60
第8天	60	90
			第9天	90	90
第10天	90	90
			第11天	90	120
第12天	120	120
			第13天	120	120
第14天	120	180

根据本发明的一些实施例，本发明的方法提供治疗结节性痒疹的治疗有效的纳布啡血浆水平。纳布啡血浆水平可以使用本领域技术人员已知的药物动力学参数(如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin)表示。

在一些实施例中，本发明方法提供与一种或多种统计显著的治疗效果相关的纳布啡稳态血浆水平。在某些实施例中，本发明的方法所提供的治疗有效的纳布啡稳态血浆水平在约10ng/mL至约80ng/mL范围内，包括约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL和约80ng/mL，包括其间的所有范围。在某些实施例中，治疗有效的纳布啡稳态血浆水平通过施用约360mg日剂量的纳布啡或药学上可接受的盐或酯来提供。在其它实施例中，治疗有效的纳布啡稳态血浆水平通过一天两次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯来提供。

在一些实施例中，本发明方法提供与一种或多种统计显著的治疗效果相关的纳布啡平均稳态AUC_0-24h(以ng*hr/mL为单位表示)水平。在某些实施例中，本发明的方法所提供的治疗有效的纳布啡平均稳态AUC_0-24h水平在约200ng*hr/mL至约1600ng*hr/mL范围内，包括约300ng*hr/mL、约400ng*hr/mL、约500ng*hr/mL、约600ng*hr/mL、约700ng*hr/mL、约800ng*hr/mL、约900ng*hr/mL、约1000ng*hr/mL、约1100ng*hr/mL、约1200ng*hr/mL、约1300ng*hr/mL、约1400ng*hr/mL和约1500ng*hr/mL，包括其间的所有范围。在某些实施例中，治疗有效的纳布啡平均稳态AUC_0-24h水平通过施用约360mg日剂量的纳布啡或药学上可接受的盐或酯来提供。在其它实施例中，治疗有效的纳布啡平均稳态AUC_0-24h水平通过一天两次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯来提供。

在某些实施例中，抗瘙痒剂是纳布啡，并且代谢物包括葡糖苷酸(最可能在苯酚和环己烷环上)、两种羟基化纳布啡代谢物(在环丁烷环上)和三种酮(环丁烷环的羟基化，随后为向羰基的氧化或随后为环丁烷环的开环)。在一些实施例中，纳布啡代谢物包括纳布啡3-葡糖苷酸或6-葡糖苷酸。在一些其它实施例中，纳布啡代谢物包括三羟基化纳布啡、单羟基化纳布啡或单葡糖苷酸化纳布啡或其组合。在某些实施例中，抗瘙痒剂的一种或多种代谢物不具有可检测的抗瘙痒活性。在其它实施例中，抗瘙痒剂的一种或多种代谢物展现抗瘙痒活性。

在抗瘙痒剂的一种或多种代谢物展现抗瘙痒活性的实施例中，抗瘙痒剂的给药方案可以如上文所述而调整和/或滴定，取决于一种或多种展现抗瘙痒活性的代谢物的清除速率。可以对抗瘙痒剂的剂量进行此类剂量调整和/或滴定以防止抗瘙痒剂和/或一种或多种也可以展现抗瘙痒活性的代谢物的积聚，以避免用本发明抗瘙痒剂治疗的患者中的毒性作用。

在一些实施例中，抗瘙痒剂被完全代谢(例如约100％代谢)。在其它实施例中，抗瘙痒剂未被完全代谢(例如小于约100％代谢)。举例来说，在一些实施例中，抗瘙痒剂被约100％代谢、约95％代谢、约90％代谢、约85％代谢、约80％代谢、约75％代谢、约70％代谢、约65％代谢、约60％代谢、约55％代谢、约50％代谢、约45％代谢、约40％代谢、约35％代谢、约25％代谢、约20％代谢、约15％代谢、约10％代谢、约5％代谢、约1％代谢或约0％代谢。在某些实施例中，可透析剂的量可以通过积聚水平(例如抗瘙痒剂或其代谢物中的一种或多种的血浆水平)来测量或监测。

本文中所描述的实施例应理解为说明本发明，并且不应被理解为具限制性。相反，本公开涵盖如由所附权利要求书体现的其替代物和等效物。本文公开的每个参考文献以全文引用的方式并入本文中。

以下非限制性实例说明本发明的各种方面。

实例

实例1

如下制备30mg、60mg或180mg延长释放(ER)纳布啡片剂：将盐酸纳布啡、甘露糖醇、黄原胶、刺槐豆胶和二水合硫酸钙添加至高剪切混合器并且在低速下干燥混合。将造粒溶液(注射用水或纯化水)在低速下引入至混合器中。使湿式造粒在高速下造粒并且在流化床加工机中干燥。使用常规磨机将经干燥的颗粒研磨并且尺寸化。将经研磨的造粒转移至扩散(滚筒)混合器中。添加羟丙基纤维素和在适用时富马酸(仅180mg配制品)至扩散混合器并且掺合。此后，添加硬脂酸镁至扩散混合器并且掺合。使用旋转压片机压缩最终掺合物。片剂可以用非功能性Opadry white包衣包覆。

表1

30mg延长释放纳布啡片剂

片剂用非功能性包衣包覆(表2)。

表2

盐酸纳布啡ER片剂，30mg、60mg或180mg组合物

组分	片剂(mg/片剂)
		盐酸纳布啡	30.0
甘露糖醇	108.0
		羟丙基纤维素	35.0
刺槐豆胶	32.4
		黄原胶	21.6
二水合硫酸钙	18.0
		硬脂酸镁	1.9
Opadry II White	7.4
		冲洗用无菌水	适量
总计	254.3

组分	片剂(mg/片剂)
		盐酸纳布啡	60.0
甘露糖醇	72.0
		羟丙基纤维素	30.0
刺槐豆胶	21.6
		黄原胶	14.4
二水合硫酸钙	12.0
		硬脂酸镁	1.6
Opadry II White	6.355
		冲洗用无菌水	适量
总计	218

组分	片剂(mg/片剂)
		盐酸纳布啡	180
甘露糖醇	160.8
		羟丙基纤维素	59.6
刺槐豆胶	48.2
		富马酸	24.8
黄原胶	32.2
		二水合硫酸钙	26.8
硬脂酸镁	4.0
		冲洗用无菌水	适量
总计	534.9

实例2

这个临床研究是双盲安慰剂对照试验，其中将结节性痒疹患者以1:1:1比率随机分组至纳布啡ER片剂达90mg目标剂量每日两次(BID)、盐酸纳布啡ER片剂180mg BID或安慰剂片剂BID。使用非镇静性急救抗组织胺药剂(非第一代H1抗组胺剂[Simons FE.H1抗组胺剂的进展(Advances in H1-antihistamines).《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》.2004；351(21):2203-17.])在研究中是被允许的但记录其使用。清洁润肤剂被允许用于卫生目的，只要洗剂中不含活性物质(如薄荷醇或尿素)即可。选择安慰剂比较物，因为在美国或欧洲没有得到批准的用于结节性痒疹的治疗或可以充当活性对照的确立护理标准。

主要目标是使用最糟发痒强度数字评级量表(NRS，0[不发痒]-10[可能的最糟发痒]；范围，0-10；锚定于0“不发痒”；4-6“中度发痒”；和10“可能的最糟发痒”)评估盐酸纳布啡ER片剂的两种剂量对7天平均每日最糟发痒(即最重度)强度的作用(图1)以及评估安全性和耐受性。在四个北美地点和四个欧洲地点进行研究。赞助商监督试验的进行，并且独立非盲数据安全性监测委员会在试验进行期间约一个月一次总结安全性数据。

参与者

要符合条件，患者必须罹患结节性痒疹；患者必须具有全身性PN；并且患者必须在连续7天内每日记录基于NRS的最糟发痒，并且必须记录至少五个测量值。测量值的平均值必须是≥5。

纳入标准

需要患者满足所有以下标准以符合纳入研究中的条件：

1)个体罹患PN(定义：存在归因于慢性瘙痒(即瘙痒)的瘙痒性结节和/或丘疹，并且在随机分组之前至少6周活跃地存在PN)。

2)在同意时年龄为18岁和更大。

3)全身性PN定义为PN病变涉及2个独特解剖区域：例如2个肢体；或单个肢体和身体的某一轴向部分(axial portion)。如下患者也符合条件：仅具有轴向病变，涉及无外周神经系统重叠的2个独特解剖区域：例如涉及颅的一部分和身体躯干的一部分的病变。出于本研究的目的，轴向部分定义为身体的任何非附肢部分。

4)经由每日电子日记(e-diary)在随访2之前连续7天内每日记录的基于数字评级量表的最糟发痒(即最重度)记录至少5个测量值。测量值的平均值是≥5。注：可以在随访2捕获计算中所使用的最后一次NRS分数。

5)同意遵守如下的避孕要求：

需要具有生育潜力的女性患者除了另外1种方法(例如子宫内装置就位至少1个月、稳定激素避孕至少3个月或输卵管结扎、Essure程序或杀精子剂)之外还使用1种屏障避孕方法(例如避孕套、宫颈帽或隔膜)。对于使用屏障方法加杀精子剂的女性患者，所述方法必须在筛选之前已经使用至少14天。

禁欲的女性患者可以参与研究；然而，如果其变得性活跃，那么劝告其需要使用适当避孕。这项劝告在每次研究随访时进行，并且记录在源记录中。

6)已经被充分告知研究的性质和风险并且已经在筛选之前给出书面知情同意。

排除标准

如果患者满足以下标准中的任一项，那么他或她不符合条件：

1)归因于以下病况的慢性瘙痒：局部化PN(仅1个位置受影响，例如仅1个手臂)、苔癣样淀粉样变性或外周区段性神经病性瘙痒(如感觉异常性背痛(notalgiaparesthetica)、肱桡瘙痒(brachioradial pruritus))

2)尚未演变为结节性痒疹诊断的需要治疗的活性皮肤病(如特应性皮炎、大疱性类天疱疮)或在研究者看来可能会混淆NRS评估能力的其它皮肤病况。

3)在研究者看来可能会干扰研究药物评估的重大精神病症，如妄想性寄生虫病。

4)接受人类免疫缺陷病毒感染治疗的患者。

5)在筛选时血清胆红素>正常范围上限的2.5倍，除非由吉尔伯特氏综合征(Gilbert’s syndrome)的临床诊断解释。

6)在筛选时血清肝丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶>正常范围上限的2倍。

7)筛选时的估算肾小球滤过率≤44mL/min/1.73m2。

8)使用以下药剂：

局部抗组胺剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·局部辣椒素(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·局部钙调神经磷酸酶抑制剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·局部抗生素(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·局部类固醇(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·抗菌浴和抗菌清洁洗剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·全身性抗组胺剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·抗惊厥剂类药物(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)

·全身性类固醇(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)

·纳曲酮(Naltrexone)或纳洛酮(naloxone)(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)

·环孢菌素A和其它免疫抑制剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)

·抗抑郁药剂(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)

·苯二氮卓类药物(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

·精神安定剂类药物(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前2周)

注：在清除排除药剂期间，允许用清洁洗剂或纯润肤剂(无活性物质(如薄荷醇、尿素等)的润肤剂)进行挽救。

9)紫外疗法(补骨脂素加紫外光A[PUVA]、紫外A、紫外B、准分子)(在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前4周)。

10)在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前14天内接受阿片剂的患者。

11)具有如使用纽约心脏协会(New York Heart Association)量表分级为2类或更高级别的充血性心衰的病史的患者。

12)具有如使用加拿大心血管协会(Canadian Cardiovascular Society)分级量表分级为2级或更高级别的心绞痛的病史的患者。

13)据患者报告，在前3个月内有心室性心动过速、尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes)、猝死家族史、心肌梗塞或急性冠脉综合征的病史。

14)血清钾低于实验室正常下限。可能开处钾补充并且血清钾水平反复。

15)筛选ECG上的QTcF间隔>450ms。

16)任何筛选测量时的心率<50次/分钟(bpm)。静息心率<50bpm的患者在仰卧位置5分钟之后重复一次，并且如果其在重复期间保持<50bpm，那么所述患者被视为筛选失败。

17)在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集之前14天内使用已知与尖端扭转型室性心动过速的风险相关的药剂。

18)在研究者看来可能会干扰研究进行的显著医学病况或其它因素。

19)在筛选期期间的电子日记NRS和VRS收集的4周内暴露于任何研究性药剂，包括安慰剂。

20)具有确诊恶性肿瘤并且正接受积极全身性药物治疗(激素治疗在得到医学监督员批准时可能是研究入选可接受的)的患者。

21)据研究者确定的药物滥用史。

22)已知的超敏性或对纳布啡或媒剂组分过敏。

23)已知的对阿片类药物的药物过敏。

24)怀孕或哺乳期女性。

结果

初始主要终点是实现7天平均每日日记报告的最糟发痒强度NRS分数从基线到第10周/最后一次观察的基线后值(LOV)的至少30％下降阈值的患者的比例。对于主要终点，响应者是实现7天平均每日日记报告的最糟发痒强度NRS分数从基线到第10周/最后一次观察的基线后值(LOV)的至少30％下降阈值的患者。

然而，在研究完成和破盲之前，添加更实质性的50％NRS下降标准作为反应的重要定义。对于这项标准，响应者是实现7天平均每日日记报告的最糟发痒强度NRS分数从基线到第10周/最后一次观察的基线后值(LOV)的至少50％下降阈值的患者。

次要终点包括：

(1)7天平均每日日记报告的NRS发痒强度从基线到评估随访(第10周)有至少30％下降的患者的比例。

(2)7天平均每日日记报告的NRS发痒强度从基线到评估随访(第10周)有至少50％下降的患者的比例。

(3)7天平均每日最糟发痒强度和平均每日发痒强度到评估随访(第10周)时相较于基线的平均逐周变化。

(4)个体7天平均每日发痒、灼烧和刺痛语言评级量表(VRS)到评估随访(第10周)时相较于基线的平均逐周变化。

(5)结节性痒疹皮肤病变，如由在基线和在评估随访(第10周)期间记录的痒疹活动性分数(PAS)所定量测量。

生活品质相关的次要终点包括发痒相关的生活品质(使用Itchy QoL)和发痒相关的睡眠破坏(使用MOS睡眠量表-R)从第1天到评估期的变化。住院焦虑与抑郁分数(HADS)用作焦虑和抑郁的一般量度。

统计方法

改良的意向治疗(MITT)群体由在随机分组治疗期间提供基线计算的NRS和至少一个基线后NRS的所有随机分配的患者组成。根据患者被随机分配到的治疗分析患者。

通过比例的计算来评估主要最糟发痒NRS终点，并且使用分层分类方法，考虑地点的Cochran-Mantel-Haenszel测试对每个纳布啡剂量和安慰剂进行统计测试。具体地说，将每个纳布啡组以分层(按地点)2×2表形式与安慰剂比较，报告盐酸纳布啡ER 180mg BID相对于安慰剂比较的P值并且分开报告盐酸纳布啡ER90mg BID相对于安慰剂比较的P值。仅在较高纳布啡剂量相对于安慰剂P值在0.05水平下统计显著时才评估较低纳布啡剂量相对于安慰剂P值。来自所有基线后随访的数据用于拟合模型。

使用混合模型重复ANCOVA与治疗和地点的主要影响(包括每个终点的基线值作为共变量)对次要连续终点进行功效分析。模型包括时间(即随访)作为因素变量和治疗*时间(安慰剂作为参考类别)与非结构化协方差结构进行重复测量。对于其它次要功效终点，时间因素对应于当获得评估时的预定的研究随访(随访3、随访4和随访5)。来自所有基线后随访的数据用于拟合模型。

除非另外规定，否则功效和安全性信息(如生命体征)的“基线”被定义为在第一剂量研究药物之前进行的最后一次非缺失评估(包括重复和非预定的评估)。以在第一剂量研究药物当日之前7天的反应平均值形式导出电子日记报告的结果(例如最糟强度NRS)的基线。

干预

在治疗的前2周，患者将以盲方式迫滴定至其分配的目标剂量，在第二周，活性组中的患者达到90mg BID(NAL90)的剂量并且高剂量组中的患者达到180mg BID(NAL 180)。在泡罩卡中施用研究药物，泡罩卡含有一周每天的标记的早晨和晚间剂量。随后，患者继续稳定剂量的研究药物额外8周，并且然后洗掉研究药物，并且追踪另外2周的发痒强度和安全性。表3展示90mg BID、180mg BID和安慰剂组的剂量时程。

表3

在研究期间不允许向下滴定，但在稳定剂量期(第3-10周)期间错过6个或更多个连续剂量的患者可以在医学监督员的批准下重新开始治疗，盲法再滴定恰好早晨或晚间剂量3天，随后返回至初始剂量。允许患者保持其背景抗瘙痒药剂(如抗组胺剂)并且收集这些药剂的使用和治疗的适应症。

样本大小计算

每治疗组20的样本大小(在改良的意向治疗群体中)是基于90％能力，并且在α＝0.05水平下的双侧显著性测试足以检测例如至少80％的活性治疗反应比例，相对于不超过30％的安慰剂反应比例，其中反应被定义为基线NRS量度的至少30％下降。

随机分组

通过基于互动网络的计算机系统(IWRS)进行随机分组。在研究地点确认合格后，将患者以1:1:1比率随机分配至3个治疗组中的1个：(1)盐酸纳布啡ER片剂：90mg BID目标剂量；(2)盐酸纳布啡ER片剂：180mg BID目标剂量；和(3)安慰剂片剂BID。

结果

筛选总共87名患者，将63名患者随机分组(22名患者在纳布啡90mg治疗组中，19名患者在纳布啡180mg治疗组中，并且22名患者在安慰剂治疗组中)，并且在研究中治疗总共62名患者(图2)。患者的人口资料和基线特征在治疗组之间无显著差异(表4)。

表4

主要功效终点是在MITT群体中对于分别每个剂量的纳布啡和安慰剂实现7天平均每日日记报告的最糟发痒强度NRS分数从基线到第10周/LOV的至少30％下降阈值的患者的比例(即响应者的比例)，并且呈现于表5中。对于LOV患者，未观察到统计差异。对于完成10周研究的患者，注意到响应者的比例在纳布啡180mg治疗组与安慰剂治疗组之间有统计显著差异(P＝0.026)。

表5

在MITT群体中对于分别每个剂量的纳布啡和安慰剂实现7天平均每日日记报告的最糟发痒强度NRS分数从基线到第10周/LOV的至少50％下降阈值的患者的比例呈现于表6中。对于LOV患者，未观察到统计差异，但这些数据表明纳布啡180mg组相较于安慰剂组有朝着改善的趋势。对于完成研究的患者，注意到响应者的比例在纳布啡180mg治疗组与安慰剂治疗组之间有统计显著差异(P＝0.028)。

表6

图3是所有MITT患者(N＝62，左侧)和完成患者(N＝50，右侧)的最糟发痒数字评级量表中从基线到最后一次观察的平均变化的图形表示。对于完成研究的患者，注意到最糟发痒数字评级量表中从基线到最后一次观察的平均变化在纳布啡180mg治疗组与安慰剂治疗组之间有统计显著差异(P＝0.025)。

图4和5分别展示在MITT群体和完成研究的MITT患者中7天最糟发痒强度从基线到LOV和第10周的减轻的各种量值当中的患者分布。由纳布啡180mg剂量所得的治疗效果是可观察的，在最糟发痒强度≥30％下降的水平下开始，充分延伸到≥50％阈值，其中纳布啡180mg之间的区别最明显。在对于完成研究的患者的反应阈值的范围中，纳布啡180mg治疗组与安慰剂治疗组之间的观察反应比例差异更大并且更一致。

与基线平均发痒强度NRS分数相比的变化在纳布啡180mg治疗组与安慰剂治疗组之间的差异在治疗结束时是统计显著的(LS平均治疗差异：-1.45；95％CI：-2.764,-0.134；P＝0.031)。

在所有治疗组中，平均ItchyQoL总分数在每个时间点从基线下降。对于两个纳布啡治疗组，与安慰剂治疗组相比，平均ItchyQoL总分数的下降更大。在纳布啡90mg治疗组、纳布啡180mg治疗组和安慰剂治疗组中，ItchyQoL总分数从基线到第10周的平均值(SD)下降分别是-7.79(7.83)、-13.83(13.45)和-5.45(10.91)。图6展示纳布啡180mg治疗组和安慰剂的平均ItchyQoL总分数。基于重复测量的混合模型分析，纳布啡180mg治疗组与安慰剂之间的差异在第10周时是统计显著的(LS平均值：-8.75；p＝0.022)。

结论

本研究的主要功效结果表明，PN患者对那些能够在滴定期内耐受药物并且完成治疗的受试者在180mg BID剂量下经历抗瘙痒效应。当将反应定义为在10周连续疗法之后最糟发痒NRS强度需要与基线相比有50％或更大下降时，这是最明显的。

对于纳布啡180mg治疗组，完成研究的MITT患者的总ItchyQoL分数在第10周展示相较于安慰剂有临床意义并且统计显著的平均下降(p＝0.022)。因此，ItchyQoL分数变化支持完成研究的纳布啡180mg治疗组中的PN患者的生活品质的有临床意义的变化。

实例3

本临床研究是实例2中所述的随机分组、双盲、3平行组、安慰剂对照的剂量范围研究的2期开放标记延展研究(临床研究TR03ext)。所有随机分组并且然后完成实例2研究的那些受试者符合参与延展研究的条件。

主要终点是在研究的第5-50周期间治疗出现的AE(TEAE)的总体发生率和性质的描述。探索性功效终点包括最糟发痒NRS、发痒VRS和ItchyQoL与基线患者报告结果测量值相比的变化，通过治疗期研究随访和基线NRS分数。还存在使用PAS度量值对随时间推移的任何潜在皮肤病变变化的评估。

患者数目(计划和分析)

在随机分组至实例2的研究的63名患者中，入选延展研究的36名受试者进入研究的治疗期并且暴露于盐酸纳布啡ER片剂施用，并且是研究安全性群体分析的基础。

给药

基于耐受性在30mg QD至180mg BID的剂量范围内滴定延展研究中的患者。所选剂量范围是基于实例2研究，其中将患者从30mg QD剂量滴定至30mg BID、60mg BID、90mgBID、120mg BID或180mg BID剂量。提议的最高剂量是180mg BID(360mg日剂量)，并且远低于目前市售的肠胃外施用产品的160mg IV(等效于960mg口服)的最高推荐每日治疗。表7展示在滴定期期间的给药，这取决于患者对特定药物剂量的耐受性。

表7

研究设计

每名患者的研究持续时间最长达52周，最多50周为研究药物。延展研究由治疗期(随后是清除安全性追踪期)和观察期组成。患者基于其在第一次随访(随访1a)时报告的NRS分数而直接进入药物治疗期(NRS>5)或无药物观察期(NRS≤5)。在长达12个延展筛选周中，无药物观察期中的患者在其NRS增加至NRS>5时可能也已经过渡至药物治疗期。将进入治疗期(无论在研究进入后立即还是在观察期中一段时间之后)的所有患者滴定至在30mg至180mg BID(实例2中测试的最高剂量)之间的范围内的剂量。完成观察期并且在12周内NRS不超过NRS>5的患者被视为筛选失败。

任何个别患者的总研究持续时间长达52周。对于直接进入治疗期的患者，药物的总时间量不超过50周。对于从观察期进入治疗期的患者，在研究组合的两个时期内花费的总时间量不得超过50周。药物治疗的所有患者在给药期结束时都具有2周清除和安全性追踪期。

观察期的总时间量不超过12周。在这12个延展筛选周之后，不符合治疗期条件的受试者从研究中筛选失败。

三个TR03延展研究期概述于表8中。

表8：研究期描述

总体研究示意图展示于图7中。

结果

表9展示按研究周，最糟发痒NRS和VRS从基线的平均下降。最糟发痒平均值(SD)分数和发痒VRS平均值(SD)分数在研究群体中随时间推移而持续下降。

表9

表10通过类别变化来展示发痒语言评级分数(VRS)从基线到最后一次观察值的分布。大多数受试者报告从基线到最后一次观察值有至少一个类别改善。

表10

表11展示按研究周，ItchyQoL总分数从基线的平均下降。在整个50周药物治疗内的每一个随访时，开放标记研究群体中的平均ItchyQol总分数都从基线值下降。

表11

表12、13和14分别展示在研究中接受治疗至少6个月的受试者、接受治疗至少9个月的受试者和完成50周治疗的受试者的愈合病变PAS数据。愈合病变活动性的状态使用分级系统基于其分级(0-4)报告为百分比：0期(100％愈合)；1期(75％-99％愈合)；2期(50％-74％愈合)；3期(25％-49％愈合)；4期：0-24％愈合。因此，分级越高，痒疹皮肤病变愈合越多。表12、13和14中的数据显示，许多受试者在6(10/16；62.5％)、9(7/13；53.8％)和12个月(6/12；50％)之后在愈合病变百分比方面展示至少一个类别改善(偏移表中改善的受试者呈粗体)。

表12：接受治疗至少6个月的受试者的愈合病变PAS数据

表13：接受治疗至少9个月的受试者的愈合病变PAS数据

表14：接受治疗50周的受试者的愈合病变PAS数据

表15、16和17分别展示在研究中接受治疗至少6个月的受试者、接受治疗至少9个月的受试者和完成50周治疗的受试者的脱皮/结痂病变PAS数据。具有脱皮/结痂的痒疹病变的状态使用分级系统基于其分级(0-4)报告为百分比：0级(0％脱皮/结痂)；1级(1％-25％脱皮/结痂)；2级(26％-50％脱皮/结痂)；3级(51％-75％脱皮/结痂)；4级：(76％-100％脱皮/结痂)。因此，分级越高，痒疹皮肤病变越严重。表15、16和17中的数据分别显示，许多受试者在6个月(13/16；81.2％)、9个月(9/13；69.2％)和12个月(8/12；66.6％)之后在脱皮/结痂病变百分比方面展示至少一个类别改善(偏移表中改善的受试者呈粗体)。

表15：接受治疗至少6个月的受试者的脱皮/结痂PAS数据

表16：接受治疗至少9个月的受试者的脱皮/结痂PAS数据

表17：接受治疗50周的受试者的脱皮/结痂PAS数据

图8A展示实例2的患者在基线的痒疹性病变，并且图8B展示相同患者在实例3中描述的延展研究(TR03ext)中的第50周的愈合痒疹性病变。

结论

表9中概述的开放标记延展长期NRS最糟发痒数据和VRS与表5和6中概述的上级(parent)双盲研究抗瘙痒功效结果的结果一致。这个结论得到VRS开放标记数据结果支持(表10)，所述结果显示，当用研究药物治疗至少6个月或更久时，所有受试者都报告至少1类别的持续改善。ItchyQoL仪器数据也支持最糟发痒NRS研究结果的改善(表11)。

表15、16和17中所示的PAS脱皮性病变数据以及表12、13和14中所示的愈合痒疹病变数据表明存在如下临床证据，发痒-抓挠循环在许多受试者中可以通过盐酸纳布啡ER治疗而有益地改变，导致痒疹病变在治疗的较长持续时间(≥6个月)内的改善。

Claims (46)

1.一种治疗结节性痒疹的方法，其包含向有需要的患者施用至少约180mg日剂量的抗瘙痒剂至少一周，其中所述抗瘙痒剂是纳布啡(nalbuphine)或其药学上可接受的盐或酯，并且其中在所述治疗之后，所述患者经历发痒相较于所述治疗之前的实质性减轻。

2.根据权利要求1所述的方法，其中一天两次施用约90mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

3.根据权利要求1所述的方法，其中一天一次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中一天两次施用约180mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其中一天一次施用约360mg纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述施用持续约8周、10周、12周、24周或50周。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者具有中度或重度结节性痒疹。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前具有中度或重度基线发痒的患者在所述治疗之后经历轻度发痒。

9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含滴定所述抗瘙痒剂的剂量至少一周直到在所述患者中达到稳态。

10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含滴定所述抗瘙痒剂的剂量约2周直到在所述患者中达到稳态。

11.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含滴定所述抗瘙痒剂的剂量约7至30天直到在所述患者中达到稳态。

12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含滴定所述抗瘙痒剂的剂量约14至20天直到在所述患者中达到稳态。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述滴定包含施用递增剂量的所述抗瘙痒剂直到在所述患者中达到稳态。

14.根据权利要求10所述的方法，其中所述滴定包含施用递增剂量的所述抗瘙痒剂直到在所述患者中达到90mg或180mg有效量。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述滴定进一步包含一天一次或两次施用约30mg的初始剂量。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述滴定包含以约15mg至约60mg范围内的增量施用所述抗瘙痒剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述一天两次施用是AM剂量和PM剂量，其中所述PM剂量高于所述AM剂量或与其相同。

18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后的不良事件率与在施用安慰剂相同时间段之后的不良事件率大体相同。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历特征为最糟发痒强度数字评级量表(NRS)值的至少约30％下降的发痒减轻。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述发痒减轻是最糟发痒强度NRS值的至少约40％下降。

21.根据权利要求19所述的方法，其中所述发痒减轻是最糟发痒强度NRS值的至少约50％下降。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历特征为平均发痒强度数字评级量表(NRS)值的至少约30％下降的发痒减轻。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述发痒减轻是平均发痒强度NRS值的至少约40％下降。

24.根据权利要求22所述的方法，其中所述发痒减轻是平均发痒强度NRS值的至少约50％下降。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历特征为发痒生活品质(ItchyQoL)量表的至少约10％改善的发痒减轻。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述患者经历特征为症状子量表的至少约10％改善的发痒减轻。

27.根据权利要求25所述的方法，其中所述患者经历特征为功能子量表的至少约10％改善的发痒减轻。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述患者经历特征为情绪子量表的至少约10％改善的发痒减轻。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历特征为痒疹病变数目、痒疹病变伴脱皮/结痂和/或愈合痒疹病变方面的痒疹活动性分数(PAS)量表的至少约一个类别/分级改善的发痒减轻。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述患者经历特征为痒疹性病变伴脱皮或结痂的PAS分级的至少约一个分级改善的发痒减轻。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述患者经历特征为愈合病变的PAS分级的至少约一个分级改善的发痒减轻。

32.根据权利要求29所述的方法，其中所述患者经历特征为痒疹病变数目的至少约一个类别改善的发痒减轻。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历特征为发痒、灼烧和/或刺痛语言评级量表(VRS)分数的至少约10％改善的发痒减轻。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历痒疹性病变的愈合。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述痒疹性病变选自由以下组成的群组：结节、丘疹和斑块。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历脱皮性/结痂性病变的减轻。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历总病变数目的减少。

38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述抗瘙痒剂呈延长释放口服剂型形式。

39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述抗瘙痒剂在包含盐酸纳布啡、甘露糖醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的配制品中施用。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中所述施用提供约10与80ng/mL之间的稳态血浆浓度。

41.根据权利要求40所述的方法，其中所述稳态血浆浓度在约30与70ng/mL之间。

42.根据权利要求40所述的方法，其中纳布啡或药学上可接受的盐或酯的日剂量是约360mg。

43.根据权利要求41所述的方法，其中纳布啡或药学上可接受的盐或酯的日剂量是约360mg。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其不产生实质性促排水作用(aquareticeffect)。

45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其进一步包含施用至少一种额外抗瘙痒药物。

46.根据权利要求45所述的方法，其中所述至少一种额外抗瘙痒药物选自由抗组胺剂和皮质类固醇组成的群组。