JP2022191405A - 結節性痒疹を治療するための抗掻痒剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年10月25日出願の米国仮出願第62/412,578号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用される。
本発明は、ナルブフィン(nalbuphine)組成物を使用して患者の結節性痒疹を治療する方法に関する。
掻痒症、または痒みは、引っ掻きたいという欲求を刺激する感覚である。掻痒症は、複数箇所の非連続的な解剖学的領域まで拡がるか、または身体皮膚表面上の1か所の特定の解剖学的領域に局在していてもよい。掻痒症の原因は完全には解明されていない。掻痒症の発症機序に対し提唱されている病因としては、エリスロポエチン欠乏による貧血または他の兆候、皮膚肥満細胞からのヒスタミン放出、皮膚の乾燥、二次性副甲状腺機能亢進症、皮膚中のリン酸カルシウム沈着増加を伴う高リン血症、およびオピオイドμ受容体の過剰発現を伴う内因性オピオイド作動性システムの変化が挙げられる。
数値の直前にある「約」という用語は、範囲(例えば、その値のプラスまたはマイナス10%)を意味する。例えば、「約50」は、本開示の内容が別段を示唆しない限り、またはかかる解釈と矛盾する場合を除き、45~55を意味し、「約25,000」は22,500~27,500を意味し得る。例えば、「約49、約50、約55、…」などの数値の列記において、「約50」は、例えば49.5より大きく、52.5より小さい前値と後値の間の間隔の半分未満に延長される範囲を意味する。さらに、本明細書に提供される「約」という用語の定義を考慮して、「約~未満」の値、または「約~超」の値という文言を理解するべきである。同様に、「約」という用語は、一連の数値または数値範囲(例えば、「約10、20、30」または「約10~30」)の前にある場合、それぞれその一連にある値のすべて、またはその範囲の終点を指す。
本発明によると、掻痒症は、例えば掻きたいという欲をもたらす感覚など、任意の痒みまたは掻痒状態を含む。痒疹は、慢性掻痒が原因で掻きむしることにより誘発される任意のタイプの痒疹性病変(例えば丘疹、結節、斑、および臍窩病変など)によって特徴付けられる掻痒状態である。痒疹性病変には表皮剥脱した、落屑性および/または痂皮性の丘疹、結節ならびに斑が含まれ、多くの場合、白っぽいまたはピンクの中心部分と、色素沈着過剰な境界部分を伴う。
本方法に採用されるナルブフィンは、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルと、薬学的に許容可能な担体を混合させることにより、医薬組成物の一部を形成してもよい。さらに当該組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、放出改変剤および安定剤からなる群から選択される添加剤を含んでもよい。組成物は、即時放出性製剤、遅延放出性製剤、徐放性製剤または持続放出性製剤であってもよい。
本発明の方法は、例えばナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルなどの鎮痒剤の適切な量を含有する錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油水エマルションなどの単位剤型において、例えばヒトおよび動物などの患者への投与用の様々な製剤を採用してもよい。
本方法で採用することができるナルブフィン製剤には、米国仮特許出願60/772,466、60/710,772、および62/011,936、ならびに米国特許出願11/509,347(US2007/0048376として公開)、12/154,496(US2009/0030026として公開)、および14/738,550、ならびにPCT国際特許出願PCT/US2015/035650に記載される経口徐放型ナルブフィン製剤が含まれる。それら各々が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される方法において、組成物が唯一の活性医薬成分または唯一の活性抗掻痒成分として投与され得るが、他の実施形態では、掻痒症に対して治療上有効であることが知られている、および/または抗掻痒成分の効果を阻害しないことが知られている一つ以上の成分と併用して使用されることもできる。
本発明は、それを必要とする患者に鎮痒剤、すなわちナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルの有効量を投与することにより、掻痒症を治療する方法を提供する。有効量は、掻痒症状を排除または著しく減少させるために十分な量であり、またはそれらの症状を軽減する(例えば、治療前に存在した症状と比較して、例えば痒みなどの症状を減少させる)ために十分な量である。本方法に採用される製剤は徐放製剤中に鎮痒剤を組み込み、それにより当該製剤は、掻痒症治療に対し治療有効なナルブフィンの血漿レベルを提供する。
30mg、60mgまたは180mgの持続放出性(ER)ナルブフィン錠剤を以下のように調製した:ナルブフィンHC1、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよび硫酸カルシウム二水和物を高剪断ミキサーに加え、低速で混合物を乾燥させた。顆粒化溶液(注射用水または精製水)を、低速でミキサーに導入した。湿潤造粒法により高速で顆粒化し、流動床プロセッサーで乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕し、従来的なミルを使用してサイズ調整した。粉砕された造粒を拡散(タンブル)ミキサーに移した。ヒドロキシプロピルセルロースと、該当する場合にはフマル酸(180mg製剤のみ)を拡散ミキサーに加え、混合した。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散ミキサーに加え、混合した。回転錠剤プレスを使用して、最終混合物を圧縮した。錠剤は、非機能性Opadry白色コーティングで被覆されてもよい。
この臨床研究は、2重盲検プラセボ対照試験であり、結節性痒疹患者は、90mgのナルブフィンER錠剤の一日二回(BID)、ナルブフィンHCl ER錠剤の180mgBID、またはプラセボ錠剤BIDの標的用量に対し、1:1:1の比率で無作為化された。非鎮静性レスキュー抗ヒスタミン薬の使用(非第一世代H1-抗ヒスタミン剤[Simons FE.Advances in H1-antihistamines.N Engl J Med.2004;351(21):2203-17])の使用が本試験で許可されたが、その使用は記録された。皮膚軟化剤の洗浄は、ローションに含まれる活性物質(例えばメントールまたは尿素など)がない場合に、衛生目的で許可された。米国または欧州において結節性痒疹に対し承認された治療法が存在し無いため、または能動的制御としての役割を果たし得る確立された標準治療が無いために、プラセボ対照剤が選択された。
適格とされるためには、患者は結節性痒疹に罹患する必要があった。患者は全身性のPNを有する必要があった。そして患者は、連続した7日間にわたり毎日、NRSを基にした最も酷い痒みの記録を行う必要があり、少なくとも5回の測定結果が記録されなければならなかった。測定結果の平均値は、5以上である必要があった。
対象基準
本試験の対象として適格であるために、患者は以下のすべての基準を満たす必要があった:
1)PN(定義:慢性掻痒に起因する掻痒性結節および/または丘疹が存在する。すなわち掻痒症とPNが無作為化前の少なくとも6週間、活動的に存在していた)に罹患する個体。
2) 同意時に年齢が18歳以上であること。
3)二つの異なる解剖学的領域を含むPN病変として規定される全身性のPN。例えばいずれか2本の手足。または1本の手足と身体のいくつかの体軸部分。さらに患者は、末梢神経系の重複が無い2か所の明確に異なる解剖学的領域を含む1か所の体軸病変でも適格とされた。たとえば頭蓋部分と、胴体部分を含む病変など。本試験の目的に対し、体軸部分は、身体の任意の付属器官ではない部分として定義された。
4)毎日のe-ダイアリーを介して来院2の前の連続する7日間にわたり毎日記録された数値評価スケールを基にした最も酷い痒み(すなわち最も重度)は、少なくとも5回の計測結果が記録された。測定結果の平均値は、5以上である必要があった。注:計算で使用された最後のNRSスコアは、来院2で収集され得た。
5)以下の避妊の要件を遵守することに同意する:
妊娠の可能性がある女性患者は、一つの追加的方法(例えば少なくとも1カ月間、適切な場所に避妊リング。少なくとも3カ月間、安定的なホルモン避妊。または卵管結索、Essure手順、または殺精子剤)に加えて避妊のための一つの障壁的方法(例えばコンドーム、子宮頚管キャップまたはペッサリー)を使用することを必要とした。殺精子剤に加えて障壁的方法を使用する女性患者に対しては、少なくともスクリーニングの14日間、その方法が使用されている必要があった。
禁欲状態であった女性患者は本試験に参加可能であった。しかし性的に活動的となった場合には、適切な避妊手段を使用することの必要性に関してカウンセリングを受けた。このカウンセリングは各試験訪問で行われ、原記録に文書化された。
6)試験の性質およびリスクについて十分に情報が伝えられ、スクリーニング前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。
除外基準
患者が以下の基準のいずれかを満たしている場合、適格ではない:
1)以下の状態を起因とする慢性的掻痒症:局所的PN(罹患しているのが1か所の局所のみ。例えば1本の腕のみ)、アミロイド苔癬、または末梢分節神経障害性掻痒症(例えば錯感覚性背痛、腕橈骨掻痒症)。
2)治療の必要がある活動性皮膚病(例えばアトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡)であり、結節性痒疹または他の皮膚科学的状態の診断へと展開されておらず、治験責任医師の意見においてNRSを評価する技能を混乱させる可能性があった。
3)寄生虫妄想症など治験責任医師の意見において深刻な精神疾患であり、被験薬剤の評価に干渉する可能性があった。
4)ヒト免疫不全ウイルス感染の治療を受けている患者。
5)ジルベール症候群の臨床診断により説明されないかぎり、スクリーニング時、正常範囲の上限の2.5倍超の血清ビリルビン。
6)スクリーニング時、正常範囲の上限の2倍超以上の血清肝アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ酵素。
7)スクリーニング時、推定糸球体濾過率が≦44mL/分/1.73m2。
8)以下の薬剤の使用:
局所抗ヒスタミン剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・局所カプサイシン(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・局所カルシネウリン阻害剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・局所抗生物質(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・局所ステロイド(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・殺菌作用のある入浴、および殺菌作用のあるクレンジングローション(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・全身抗ヒスタミン剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・抗けいれん薬物群(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)
・全身ステロイド剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)
・ナルトレキソンまたはナロキソン(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)
・シクロスポリンAおよび他の免疫抑制剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)
・抗鬱剤(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)
・ベンゾジアゼピン薬物群(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
・神経弛緩薬物群(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の2週間)
注:除外された薬剤のウォッシュアウト中、クレンジングローションまたは純皮膚軟化剤(例えばメントール、尿素などの活性物質が無い皮膚軟化剤)を用いたレスキューが許可された。
9)紫外線療法(ソラレンに加えて、紫外線A光[PUVA]、紫外線A光、紫外線B光、エキシマ-)(スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の4週間)。
10)スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集の14日前以内にアヘン剤を投与された患者。
11)New York Heart Associationスケールを使用して評価したときに、クラス2以上のうっ血性心不全の病歴がある患者。
12)Canadian Cardiovascular Society評価スケールを使用して評価したときにグレード2以上の狭心症の病歴がある患者。
13)患者により報告された場合に、過去3ヶ月以内の心室頻拍症、心室性不整脈の病歴、突然死、心筋梗塞または急性冠症候群の家族歴。
14)臨床検査の正常下限を下回る血清カリウム。カリウム補充が処方され、血清カリウムレベルを繰り返してもよい。
15)スクリーニングECGで、QTcF間隔が>450ms。
16)任意のスクリーニング測定結果で心拍数が<50拍/分(bpm)。安静時の心拍数が50bpm未満の患者は、仰臥位で5分後に一回測定を繰り返され、その繰り返し測定中、心拍数がが50bpm未満のままであった場合、スクリーニング不合格とみなされた。
17)スクリーニング期間中、e-ダイアリー NRSおよびVRS収集前の14日以内に心室性不整脈のリスクと関連することが公知の医薬品を使用すること。
18)治験責任医師の意見において、本試験の実施に干渉し得る重大な医学的状態または他の因子。
19)スクリーニング期間中のe-ダイアリー NRSおよびVRS収集の4週間以内に、プラセボを含む、任意の被験薬剤への曝露。
20)悪性腫瘍が確認され、全身性の薬剤を用いて能動的治療を受けた患者(ホルモン治療は医療モニターにより承認された場合には試験登録が許容される可能性がある)。
21)薬物乱用の病歴で、治験責任医師によって決定される場合。
22)ナルブフィンまたはビヒクル成分に対する公知の過敏症またはアレルギー。
23)オピオイドに対する公知の薬物アレルギー。
24)妊娠中または授乳中の女性。
初期の主要エンドポイントは、ベースラインから、10週目/最後に観察されたベースライン後の値(LOV:last observed post-baseline value)までで、7日間平均の一日当たりのダイアリーで報告された最も酷い痒み強度NRSのスコアにおける少なくとも30%の減少閾値を実現した患者の割合であった。主要エンドポイントに対し、奏効者は、ベースラインから、10週目/最後に観察されたベースライン後の値(LOV)までで、7日間平均の一日当たりのダイアリーで報告された最も酷い痒み強度NRSのスコアにおける少なくとも30%の減少閾値を実現した患者であった。
(1)ベースラインから、評価来院(10週目)までで、7日間平均の一日当たりのダイアリーで報告されたNRS痒み強度における少なくとも30%の減少を有する患者の割合。
(2)ベースラインから、評価来院(10週目)までで、7日間平均の一日当たりのダイアリーで報告されたNRS痒み強度における少なくとも50%の減少を有する患者の割合。
(3)ベースラインと比較した、評価来院(10週目)までの7日間平均の一日当たりの最も酷い痒み強度と、一日当たりの平均痒み強度における、週ごとの平均変化。
(4)ベースラインと比較した、評価来院(10週目)までの個々の7日間平均の一日当たりの痒み、灼熱感、および刺すような感覚の口頭式評価スケール(VRS)における週ごとの平均変化。
(5)ベースライン時および評価来院(10週目)中に記録された痒疹活動度スコア(PAS)により定量的に測定された結節性痒疹の皮膚病変。
改変治療意図(MITT:modified intent-to-treat)群は、ベースライン算出NRSと、無作為化治療の間に少なくとも一回のベースライン後NRSを提出した、すべての無作為割当患者からなった。患者は無作為に割り当てられた治療に従い、分析された。
治療の最初の2週間では、患者は割り当てられた標的用量に盲検的に強制的に漸増され、活動群の患者は90mg BID(NAL 90)の用量に達し、高用量群の患者は第二週で180mg BID (NAL 180)に達した。被験薬剤は、その週の各日に対してラベリングされた朝の用量と夜の用量を含むブリスターカードにおいて投与された。その後、患者はさらに8週間、被験薬剤の継続用量が続けられ、次いで被験薬剤を洗い流し、痒み強度と安全性についてさらに2週間追跡された。表3は、90mg BID群、180mg BID群、およびプラセボ群の投薬スケジュールを示す。
1治療群当たり20名のサンプルサイズ(改変治療意図群)は90%の検定力に基づいており、α=0.05レベルでの両側有意差検定は、少なくとも80%の能動的治療奏効割合に対する、30%以下のプラセボ奏効割合を検出するのに充分であった。奏効は、ベースラインNRS測定値における少なくとも30%の減少と規定された。
無作為化は、インタラクティブウェブベースのコンピューターシステム(IWRS:interactive web-based computer system)により実施された。試験サイトによる適格性の確認が為された時点で、患者は以下の3治療群のうちの一つに1:1:1の比率で無作為に割り当てられた。(1)ナルブフィンHCl ER錠剤:90mg BID標的用量;(2)ナルブフィンHCl ER錠剤:180mg BID標的用量、および(3)プラセボ錠剤BID。
合計87名の患者がスクリーニングされ、63名の患者が無作為化され(ナルブフィン90mgの治療群に22名の患者、ナルブフィン180mg治療群に19名の患者、そしてプラセボ治療群に22名の患者)、合計62名の患者が本試験で治療された(図2)。治療群全体で、患者のデモグラフィックおよびベースライン特性に顕著な差異はなかった(表4)。
本試験の主要有効性の結果から、漸増期間において薬剤に対して忍容であって治療を完了することができた対象に対する180mg BID用量でPN患者が鎮痒効果を得たことが示唆される。これは、奏効を、ベースラインから10週間の連続治療で最も酷い痒み強度NRSにおいて50%以上の減少を必要とすると規定したときに最も明白である。
この臨床試験は、実施例2に記載された無作為化二重盲検、3並行治療群、プラセボ対照用量範囲の試験の第II相非盲検延長試験(臨床試験TR03ext)であった。無作為化され、その後に実施例2の試験を完了した対象すべてが、本延長試験の参加に適格であった。
実施例2の試験に無作為化された63名の患者のうち、延長試験に登録された36名の対象は、本試験の治療期間に入り、ナルブフィンHCl ER錠剤投与を受け、本試験の安全性分析群の基礎となった。
延長試験の患者は、忍容性に基づき30mg QD~180mg BIDの用量範囲にわたり漸増された。選択された用量範囲は実施例2の試験に基づいており、患者は30mg QDの用量から、30mg BID、60mg BID、90mg BID、120mg BIDまたは180mg BIDの用量のいずれかへ漸増された。提唱された最も高い用量は180mg BID(360mgの一日用量)であり、現在市販されている非経口投与用製品に対して推奨されている最大量の160mg IV(960mgの経口投与と同等)を用いた毎日の治療よりもずっと下回っていた。表7は、治療期間中の投与を示しており、これは特定の薬剤用量に対する患者の忍容性に依存する。
1 患者を漸増期間に入れる決定は、来院1aまたは1bの患者から取得された最も酷い痒みNRSスコアでNRSが5以上であることに基づく。
2 漸増の決定は被験薬剤に対する忍容性に基づき行われるであろう。
3 忍容性のレベルが、患者および/または治験責任医師のいずれかにとって許容できない。
4 TV14前の治療週数は、観察期間で費やされた週数に応じて、患者の過去の観察期間に対して変化するであろう。
各患者に対する試験期間は最長52週間であり、被験薬剤に関しては最長50週間であった。延長試験は、治療期間(ウォッシュアウト安全性追跡期間がその後に続く)と観察期間からなった。直接薬剤治療期間に入った患者(NRS>5)または非薬剤観察期間に入った患者(NRS≦5)は、最初の来院(来院1a)で患者から報告されたNRSスコアに基づいた。最大12週の延長スクリーニング週間については、非薬剤観察期間の患者も、NRSがNRS>5に増加した場合には薬剤治療期間へと移行されることができた。治療期間に入るすべての患者は、試験開始直後または観察期間のある期間後に、30mgから、実施例2で試験された最高用量である180mg BIDまでの範囲の用量に漸増された。観察期間を完了し、そのNRSが12週間にわたりNRS>5を越えなかった患者は、スクリーニング不合格とみなされた。
表9は、最も酷い痒みNRSとVRSにおける、試験週ごとのベースラインからの平均減少を示す。最も酷い痒みの平均(SD)スコアと、痒みVRSの平均(SD)スコアは、試験群において時間とともに減少し続けた。
非盲検延長の長期間の最も酷い痒みNRSデータおよびVRSが表9に要約され、表5および表6に要約される元の二重盲検試験鎮痒効果の結果と一致している。この結論は、VRS非盲検データの結果(表10)により支持され、少なくとも6か月またはそれ以上被験薬剤で治療された場合に、少なくとも一つのカテゴリーの持続的な改善をすべての対象が報告したことを示す。ItchyQoL計器データも最も酷い痒みNRS所見の改善を支持している(表11)。
結節性痒疹を治療するための抗掻痒剤であって、
当該抗掻痒剤は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むとともに、持続放出型経口剤として調剤され、
前記治療は、
当該抗掻痒剤を、前記結節性痒疹に罹患している患者に、用量が漸減しないように予め定められた投薬スケジュールに従って用量を漸増しながら投与する漸増投与工程と、
当該抗掻痒剤を継続して前記患者に、前記漸増投与工程の終了時点における最高一日用量に実質的に等しい一日用量で投与する維持投与工程と
を含み、
前記治療は、その治療後、前記患者の痒み強度の値がベースラインから少なくとも約30%低下するように行われる抗掻痒剤。
(態様2)
前記漸増投与工程は、約90mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様3)
前記漸増投与工程は、約180mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様4)
前記漸増投与工程は、約180mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様5)
前記漸増投与工程は、約360mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様6)
前記治療は、約8週間、10週間、12週間、24週間または50週間行われる態様1ないし5のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様7)
前記患者は、中等度または重度の結節性痒疹を有する態様1ないし6のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様8)
前記治療は、その治療の前に中等度または重度のベースラインの痒みを有する前記患者が、前記治療後に軽度の痒みを経験する態様1ないし7のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様9)
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、少なくとも一週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様10)
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約二週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様11)
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約7~30日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様12)
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約14~20日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む態様1に記載の抗掻痒剤。
(態様13)
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む態様10に記載の抗掻痒剤。
(態様14)
前記漸増投与工程は、前記患者においてナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の90mgまたは180mgの有効量が達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む態様10に記載の抗掻痒剤。
(態様15)
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日一回または二回、約30mgの初回用量で投与する工程を含む態様10に記載の抗掻痒剤。
(態様16)
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を約15mg~約60mgの範囲の増分で投与する工程を含む態様10に記載の抗掻痒剤。
(態様17)
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日二回、それぞれ、AM(正午前)の投薬量とPM(正午後)の投薬量とで投与する工程を含み、
前記PMの投薬量は、前記AMの投薬量よりも多いかまたは前記AMの投薬量と同じである態様15に記載の抗掻痒剤。
(態様18)
前記治療は、その治療の後の有害事象の比率が、前記患者に同じ期間プラセボを投与した後の有害事象の比率と実質的に同じであるように行われる態様9ないし17のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様19)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール(NRS)を用いて測定された値のうちの最悪値である最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約30%低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様1ないし18のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様20)
前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約40%低下することである態様19に記載の抗掻痒剤。
(態様21)
前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約50%低下することである態様19に記載の抗掻痒剤。
(態様22)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール(NRS)を用いて測定された値の平均値である平均痒み強度がベースラインから少なくとも約30%低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様1ないし21のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様23)
前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約40%低下することである態様22に記載の抗掻痒剤。
(態様24)
前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約50%低下することである態様22に記載の抗掻痒剤。
(態様25)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒みに関する生活の質(ItchyQoL)スケールを用いて測定された値がベースラインから少なくとも約10%改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様1ないし24のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様26)
前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの症状サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様25に記載の抗掻痒剤。
(態様27)
前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの機能サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様25に記載の抗掻痒剤。
(態様28)
前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの感情サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様25に記載の抗掻痒剤。
(態様29)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹病変部の数、表皮剥脱/痂皮を伴う痒疹病変部の数、および/または治癒した痒疹病変部の数というドメインにおいて、痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのカテゴリー/ステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様1ないし28のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様30)
前記治療は、前記患者が、表皮剥脱または痂皮を伴う痒疹性病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様29に記載の抗掻痒剤。
(態様31)
前記治療は、前記患者が、治癒した病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様29に記載の抗掻痒剤。
(態様32)
前記治療は、前記患者が、痒疹病変部の数が少なくとも約1つのカテゴリーにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様29に記載の抗掻痒剤。
(態様33)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み、灼熱感、および/または刺すような感覚(stinging)の口頭式評価スケール(VRS)のスコアが少なくとも約10%改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる態様1ないし32のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様34)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹性病変部の治癒を経験するように行われる態様1ないし33のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様35)
前記痒疹性病変部が、結節、丘疹および斑からなる群から選択される態様34に記載の抗掻痒剤。
(態様36)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、表皮剥脱/痂皮病変部の減少を経験するように行われる態様1ないし35のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様37)
前記治療は、その治療の後、前記患者が、病変部の総数の減少を経験するように行われる態様1~36のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様38)
前記治療の期間の長さおよび前記治療中に前記患者に投与される当該抗掻痒剤の一日用量は、前記治療の後、前記患者において、前記結節性痒疹に起因する痒みサイクルが実質的に解消し、それにより、痒み感覚のぶり返しが抑制されるように設定される態様1ないし37のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様39)
当該抗掻痒剤は、ナルブフィン塩酸塩、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される態様1ないし38のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様40)
前記治療は、約10~80ng/mLのナルブフィン定常状態血漿濃度を前記患者に提供するように行われる態様1ないし39のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様41)
前記定常状態血漿濃度は、約30~70ng/mLである態様40に記載の抗掻痒剤。
(態様42)
ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の一日用量は、約360mgである態様40に記載の抗掻痒剤。
(態様43)
ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の一日用量は、約360mgである態様41に記載の抗掻痒剤。
(態様44)
前記治療は、実質的な水利尿効果を生じさせないように行われる態様1ないし43のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様45)
前記治療は、さらに、少なくとも1つの追加的鎮痒薬を投与する工程を含む態様1ないし44のいずれかに記載の抗掻痒剤。
(態様46)
前記少なくとも1つの追加的鎮痒薬は、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドからなる群から選択される態様45に記載の抗掻痒剤。
(態様47)
当該抗掻痒剤が前記患者に投与される用量は、前記漸増投与工程において、前記投薬スケジュールであって、
1日目:正午前の投薬量が 0mg、正午後の投薬量が 30mg、
2日目:正午前の投薬量が 0mg、正午後の投薬量が 30mg、
3日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 30mg、
4日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 30mg、
5日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 60mg、
6日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 60mg、
7日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 60mg、
8日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 90mg、
9日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が 90mg、
10日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が 90mg、
11日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が120mg、
12日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が120mg、
13日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が120mg、および
14日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が180mg
というものに従って増量される態様1ないし46のいずれかに記載の抗掻痒剤。
Claims (47)
- 結節性痒疹を治療するための抗掻痒剤であって、
当該抗掻痒剤は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含むとともに、持続放出型経口剤として調剤され、
前記治療は、
当該抗掻痒剤を、前記結節性痒疹に罹患している患者に、用量が漸減しないように予め定められた投薬スケジュールに従って用量を漸増しながら投与する漸増投与工程と、
当該抗掻痒剤を継続して前記患者に、前記漸増投与工程の終了時点における最高一日用量に実質的に等しい一日用量で投与する維持投与工程と
を含み、
前記治療は、その治療後、前記患者の痒み強度の値がベースラインから少なくとも約30%低下するように行われる抗掻痒剤。 - 前記漸増投与工程は、約90mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、約180mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、約180mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、約360mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、約8週間、10週間、12週間、24週間または50週間行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記患者は、中等度または重度の結節性痒疹を有する請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の前に中等度または重度のベースラインの痒みを有する前記患者が、前記治療後に軽度の痒みを経験する請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、少なくとも一週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約二週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約7~30日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約14~20日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項1に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む請求項10に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、前記患者においてナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の90mgまたは180mgの有効量が達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む請求項10に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日一回または二回、約30mgの初回用量で投与する工程を含む請求項10に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を約15mg~約60mgの範囲の増分で投与する工程を含む請求項10に記載の抗掻痒剤。
- 前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日二回、それぞれ、AM(正午前)の投薬量とPM(正午後)の投薬量とで投与する工程を含み、
前記PMの投薬量は、前記AMの投薬量よりも多いかまたは前記AMの投薬量と同じである請求項15に記載の抗掻痒剤。 - 前記治療は、その治療の後の有害事象の比率が、前記患者に同じ期間プラセボを投与した後の有害事象の比率と実質的に同じであるように行われる請求項9に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール(NRS)を用いて測定された値のうちの最悪値である最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約30%低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約40%低下することである請求項19に記載の抗掻痒剤。
- 前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約50%低下することである請求項19に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール(NRS)を用いて測定された値の平均値である平均痒み強度がベースラインから少なくとも約30%低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約40%低下することである請求項22に記載の抗掻痒剤。
- 前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約50%低下することである請求項22に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒みに関する生活の質(ItchyQoL)スケールを用いて測定された値がベースラインから少なくとも約10%改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの症状サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項25に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの機能サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項25に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、前記ItchyQoLのうちの感情サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約10%の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項25に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹病変部の数、表皮剥脱/痂皮を伴う痒疹病変部の数、および/または治癒した痒疹病変部の数というドメインにおいて、痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのカテゴリー/ステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、表皮剥脱または痂皮を伴う痒疹性病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項29に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、治癒した病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア(PAS)が少なくとも約1つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項29に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、前記患者が、痒疹病変部の数が少なくとも約1つのカテゴリーにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項29に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み、灼熱感、および/または刺すような感覚(stinging)の口頭式評価スケール(VRS)のスコアが少なくとも約10%改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹性病変部の治癒を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記痒疹性病変部が、結節、丘疹および斑からなる群から選択される請求項34に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、表皮剥脱/痂皮病変部の減少を経験するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、その治療の後、前記患者が、病変部の総数の減少を経験するように行われる請求項1~5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療の期間の長さおよび前記治療中に前記患者に投与される当該抗掻痒剤の一日用量は、前記治療の後、前記患者において、前記結節性痒疹に起因する痒みサイクルが実質的に解消し、それにより、痒み感覚のぶり返しが抑制されるように設定される請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 当該抗掻痒剤は、ナルブフィン塩酸塩、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、約10~80ng/mLのナルブフィン定常状態血漿濃度を前記患者に提供するように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記定常状態血漿濃度は、約30~70ng/mLである請求項40に記載の抗掻痒剤。
- ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の一日用量は、約360mgである請求項40に記載の抗掻痒剤。
- ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の一日用量は、約360mgである請求項41に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、実質的な水利尿効果を生じさせないように行われる請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記治療は、さらに、少なくとも1つの追加的鎮痒薬を投与する工程を含む請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
- 前記少なくとも1つの追加的鎮痒薬は、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドからなる群から選択される請求項45に記載の抗掻痒剤。
- 当該抗掻痒剤が前記患者に投与される用量は、前記漸増投与工程において、前記投薬スケジュールであって、
1日目:正午前の投薬量が 0mg、正午後の投薬量が 30mg、
2日目:正午前の投薬量が 0mg、正午後の投薬量が 30mg、
3日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 30mg、
4日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 30mg、
5日目:正午前の投薬量が 30mg、正午後の投薬量が 60mg、
6日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 60mg、
7日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 60mg、
8日目:正午前の投薬量が 60mg、正午後の投薬量が 90mg、
9日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が 90mg、
10日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が 90mg、
11日目:正午前の投薬量が 90mg、正午後の投薬量が120mg、
12日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が120mg、
13日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が120mg、および
14日目:正午前の投薬量が120mg、正午後の投薬量が180mg
というものに従って増量される請求項1ないし5のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
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