JP2022081640A - 尿毒症性掻痒の治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年3月21日に出願された米国仮出願第62/311,134号および2016年10月25日に出願された米国仮出願第62/412,584号に対する優先権の利益を主張し、その内容は、それらの全体が本明細書によって参照により組み込まれる。
本発明は、ナルブフィン組成物を使用する患者における尿毒症性掻痒を治療するための方法に関する。
掻痒、または痒みは、引っ掻きに対する欲求または反射を刺激する感覚であり、全身性または局所性のいずれかであり得る。掻痒の原因は十分に理解されていない。掻痒の病因の提案された誘因には、貧血またはエリスロポエチン欠乏の他の兆候、皮膚肥満細胞からのヒスタミン放出、皮膚乾燥、二次性副甲状腺機能亢進症、皮膚におけるリン酸カルシウム沈着の増加を伴う高リン血症、およびオピオイドμレセプターの過剰発現を伴う内因性オピオイド系の変化が含まれ得る。
尿毒症性掻痒を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも約120mgの抗掻痒剤の1日用量を少なくとも1週間投与する工程を含み、前記抗掻痒剤が、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、前記治療の後に前記患者が、前記治療の前と比較して痒みの実質的な減少を経験する、前記方法。
[本発明1002]
約60mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日2回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
約120mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日1回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
約120mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日2回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
約240mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日1回投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記投与が、約8週間、10週間、12週間、24週間または50週間である、本発明1001~1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記患者が、中等度または重度の尿毒症性掻痒を有する、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記患者が、慢性腎臓疾患を有する患者である、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記患者が、血液透析患者である、本発明1001~1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記投与の前に少なくとも1週間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整する(titrating)ことを更に含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記投与の前に約2週間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記投与の前に約7~30日間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記投与の前に約12~20日間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記薬量調整が、定常状態が前記患者において達成されるまで、前記抗掻痒剤の漸増用量を投与することを含む、本発明1010~1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記薬量調整が、60mgまたは120mgの有効量が前記患者において達成されるまで、前記抗掻痒剤の漸増用量を投与することを含む、本発明1010~1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記薬量調整が、約15mgの初期用量を1日1回または2回投与することを更に含む、本発明1010~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記薬量調整が、約30mgの初期用量を1日1回または2回投与することを含む、本発明1010~1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記薬量調整が、約15mg~約30mgの範囲の増分で前記抗掻痒剤を投与することを含む、本発明1010~1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記1日2回の投与が、AM投薬量およびPM投薬量を用い、該PM投薬量が該AM投薬量より多いかまたは同じである、本発明1016または1017の方法。
[本発明1020]
前記薬量調整後の有害事象の割合が、同じ期間のプラセボ投与後の有害事象の割合と実質的に同じである、本発明1010~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記治療の前に中等度または重度のベースラインの痒みを有する患者が、前記治療の後に軽度の痒みを経験する、本発明1001~1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記治療の後、前記患者が、最悪痒み強度数値評定尺度(NRS)値で少なくとも約30%の低下によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記痒みの減少が、NRS値の少なくとも約40%の低下である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記痒みの減少が、NRS値の少なくとも約50%の低下である、本発明1022の方法。
[本発明1025]
前記治療の後、前記患者が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアで少なくとも約10%の改善によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記痒みの減少が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアの少なくとも約20%の改善である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記痒みの減少が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアの少なくとも約30%の改善である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記治療の後、前記患者が、痒み医学成果研究(MOS)睡眠尺度で少なくとも約20%の改善によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、本発明1001~1021のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記痒みの減少が、痒みMOS睡眠尺度で少なくとも約30%の改善である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
前記痒みの減少が、痒みMOS睡眠尺度で少なくとも約40%の改善である、本発明1028の方法。
[本発明1031]
前記治療後の前記患者の感染の割合が、前記治療前の前記患者の感染の割合よりも低い、本発明1001~1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
少なくとも1種の追加的な抗掻痒薬を投与することを更に含む、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記少なくとも1種の追加的な抗掻痒薬が、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドからなる群から選択される、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記抗掻痒剤が、延長放出経口剤形の形態にある、本発明1001~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
前記抗掻痒剤が、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、本発明1001~1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、前記投与の間、実質的に同じである、本発明1010~1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記投与が、約12週間、24週間または50週間である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、前記投与の間、約240mgである、本発明1036および1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記投与が、約20~80ng/mLの定常状態の血漿濃度を提供する、本発明1001~1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記定常状態の血漿濃度が、30~70ng/mLである、本発明1039の方法。
[本発明1041]
ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、約240mgである、本発明1039および1040のいずれかの方法。
本方法、およびその利点は、以下の非限定的な詳細な説明および実施例によって更に説明される。
数値の直前の「約」という用語は、その値のプラスまたはマイナス10%の範囲を意味し、例えば、「約50」は45~55を意味し、「約25,000」は22,500~27,500などを意味するが、但し、それは開示の文脈が別段示していない限り、またはそのような解釈と矛盾しない限りのことである。例えば、「約49、約50、約55、...」などの数値のリストにおいて、「約50」は、先行値と後続値との間の間隔(複数可)の半分未満に広がる範囲、例えば、49.5を超え52.5未満を意味する。更に、「約」値「未満」または「約」値「を超える」という句は、本明細書で提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。
本発明によれば、掻痒は、任意の痒みまたは掻痒状態、例えば、引っ掻くことに対する欲求または反射を引き起こす感覚を含む。掻痒は、尿毒症状態の悩ましい特徴である。現代の透析管理にもかかわらず、透析患者の60%が痒みを経験し、およそ30~45%が中等度または重度/極度の掻痒を経験する。12か国および20,000人を超える血液透析患者から導かれた透析実践パターン研究からのデータは、中等度から重度の掻痒を有する患者は、消耗したと感じ、睡眠の質が悪く、医師が診断した鬱病を有し、掻痒がないか軽度の患者よりも生活の質が低い可能性が高かったことを示している。米国の70,000人を超える透析患者の群の中で、掻痒の重篤度は、IV抗菌剤のより多くの使用、より高いESAおよびIV鉄用量と関連していた。全原因死亡率および感染に関連した死亡率は、中等度または重度の掻痒を有する患者では、軽度の掻痒を有する患者と比較して高いことも報告されている。
本方法に用いられるナルブフィンは、ナルブフィン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって薬学的組成物の一部を形成し得る。また、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、放出改変剤および安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤または延長放出製剤であり得る。
本発明の方法は、好適な量の抗掻痒剤、例えば、ナルブフィン、またはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、ならびに油-水エマルションなどの単位剤形での患者、例えば、ヒトおよび動物への投与のための様々な製剤を用いることができる。
本方法で用いられ得るナルブフィン製剤には、米国仮特許出願番号60/772,466、60/710,772、および62/011,936;米国特許出願番号11/509,347(US2007/0048376として公開)、12/154,496(US2009/0030026として公開)、および14/738,550;ならびにPCT出願番号PCT/US2015/035650に記載されている経口持続放出ナルブフィン製剤が含まれ、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本組成物は、本明細書に記載の方法において単独の活性薬学的成分または単独の活性抗掻痒成分として投与され得るが、他の実施形態では、それらはまた、掻痒に対して治療的に有効であるおよび/または抗掻痒成分の効果を補うものとして知られている1種以上の成分と組み合わせて使用され得る。
本発明は、有効量の抗掻痒剤、すなわち、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、それを必要とする患者に投与することによって掻痒を治療するための方法を提供する。有効量は、掻痒症状を排除するかもしくは有意に減少させるか、またはそれらの症状を緩和する(例えば、治療前に存在する症状と比較して痒みなどの症状を減少させる)のに十分な量である。本方法で用いられる製剤は、製剤が掻痒の治療のためのナルブフィンの治療的に有効な血漿レベルを提供するように、持続放出製剤に抗掻痒剤を組み込むことができる。
30mgまたは60mgの延長放出(ER)ナルブフィン錠を以下のように調製した:ナルブフィンHCl、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよび硫酸カルシウム二水和物を高せん断ミキサーに添加し、低速で乾燥混合した。顆粒化溶液(注射用水または精製水)を低速でミキサーに導入した。湿った造粒物を高速で造粒し、流動床処理機で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕し、慣用のミルを使用してサイズ調整した。粉砕した造粒物を拡散(タンブル)ミキサーに移した。ヒドロキシプロピルセルロースおよび、適用可能な場合には、フマル酸(180mgの製剤のみ)を拡散ミキサーに添加し、ブレンドした。その後、ステアリン酸マグネシウムを拡散ミキサーに添加し、ブレンドした。最終ブレンドを回転式打錠プレス機を使用して圧縮した。錠剤は、非機能性Opadry白色コーティングでコーティングされ得る。
この臨床研究は、中等度または重度の尿毒症性掻痒を有する血液透析を受けている腎障害患者を、120mgBIDまたは60mgBIDの標的用量に対するナルブフィンER錠、または整合するプラセボ錠BIDに1:1:1の比で無作為化した並行二重盲検プラセボ対照試験であった。掻痒の治療のために摂取される薬剤(「抗掻痒薬」)は禁止されていなかったが、それらの使用は研究を通して記録された。皮膚軟化剤の使用も制限されなかった。プラセボ比較手段は、米国または欧州での尿毒症性掻痒のための承認された治療法がないか、または積極的管理として機能し得る確立されたケアの標準がないため選択された。
適格であるためには、患者は≧3ヵ月間の血液透析を受けていなければならず、「B」または「C」の患者評価疾患重篤度(PADS)カテゴリ、および少なくとも2つのスコア≧5.0を伴って11ポイント尺度(0「痒みなし」から10「最悪の可能性の痒み」)でランダム化≧4.5の前の週の間で平均で6の最悪痒み数値評定尺度スコアを有しなければならなかった。
これらの患者のうちどれがあなたに最も似ていますか?(1つマークしなさい)
患者A:
私は概して私の皮膚に引っ掻き跡はない。
私は概して痒みが原因の睡眠の問題はない。
私の痒みは概して私を動揺させないし悲しませない。
患者B:
私は時々私の皮膚に引っ掻き跡がある。
私は時々痒みが原因で睡眠に問題がある。
私の痒みは時々私を動揺させるか悲しませる。
患者C:
私はしばしば私の皮膚に出血または感染する場合があるかしない場合がある引っ掻き跡がある。
私はしばしば痒みが原因で睡眠に問題がある。
私の痒みはしばしば私を動揺させるか悲しませる。
患者は適格であるために以下の基準の全てを満たさなければならない:
1.研究の性質および危険性について適切に知らされており、スクリーニング前に書面によるインフォームド・コンセントを行っている。
2.3ヶ月以上の間、施設血液透析を受けており、現在、週に3回のスケジュールである。
3.スクリーニング時の患者評価疾患重篤度尺度(PADS)で患者タイプBまたはCとして自身を自己分類している。
4.スクリーニングを完了する前の3ヶ月間に、尿素減少率(URR)>65または2シングルプールKt/V>1.2の2つの測定値のいずれかを有する。
5.3回の透析来院からの合計6つの日中および夜間のNRS測定値(3つの日中のNRS測定値および3つの夜間のNRS測定値)の平均に基づいてNRS≧4.5の平均最悪痒みを有する。測定値は週-1の間(来院4、5、および6)に取得される。週-1の間の1回の来院から1つまたは2つのNRS測定値を逃した場合、次いで来院3からの対応する日中または夜間の測定値を使用して平均NRS値を計算し得る。
6.受け入れ基準番号5を満たすために使用される6つの(6)NRS測定値の少なくとも2つで≧5の絶対最小最悪夜間または日中痒みを有する。
7.スクリーニング時に少なくとも18歳の男性または女性である。
8.以下の避妊要件に従うことに同意している:
妊娠の可能性がある女性患者は、1つの他の方法(例えば、少なくとも1ヶ月の適所の子宮内デバイス[IUD]、少なくとも3ヶ月間の安定したホルモン避妊、卵管結紮、Essure処置、または殺精子剤)に加えて、1つのバリヤ法(例えば、コンドーム、子宮頸管キャップ、またはペッサリー)を使用することが必要とされる。殺精子剤に加えてバリヤ法を使用する女性患者の場合、その方法はスクリーニング前の少なくとも14日間使用しなければならない。この研究の目的のため、全ての女性は、彼女らが閉経後(すなわち、最後の月経から少なくとも1年および>50歳)または外科的不妊(すなわち、卵管結紮、子宮摘出および/または両側卵巣摘出)でない限り、妊娠する可能性があるものとみなされる。
患者が以下の基準のいずれかを満たしている場合、彼または彼女は適格ではない:
1.スクリーニング期間中に透析レジメンの有意な変更(すなわち、フィルタータイプの変更、規定の透析時間における週>1時間の増加または減少、透析アクセスのタイプまたは場所の変更、または規定の血流速度の>100mL/分の変化など)があった。特定の実施形態では、「透析レジメン」は、少なくとも2回の透析治療に使用される透析指示によって定義される。
2.研究中に夜間透析または在宅血液透析治療を受けているか、または受けることが予期されている。
3.スクリーニングにおいて正常範囲の上限(ULN)の>3倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)濃度を有する。
4.ジルベール病の記録された病歴で説明されない限り、スクリーニング時にULNの>3倍の血清総ビリルビンを有する。
5.末期腎疾患とは無関係な状態(例えば、胆汁鬱滞、アトピー性皮膚炎、リンパ腫)によって引き起こされると考えられる掻痒を有する。副甲状腺機能亢進症、カルシウムおよびホスフェートの異常、貧血、尿毒症性環境、透析療法および膜は、末期腎疾患に関連する状態の例であり、そのため除外されない。
6.スクリーニング前の2週間で、ナルフラフィン、ナルトレキソン、またはナロキソンを受けたか、または研究中にこれらの薬物を受けることが予期されている。
7.確認された悪性腫瘍を有し、全身薬での活性治療を受けている(ホルモン治療は、医療モニターによって承認された場合には研究登録に許容可能であり得る)。
8.治験責任医師の意見で研究の実施を妨げ得る任意の重大な医療条件または他の要素を有する。
9.スクリーニングNRSスコアを収集する前の2週間で、掻痒のために摂取されている薬物または皮膚軟化剤を追加または中止したか;または掻痒のために毎日摂取されている薬物の用量の変化があった。
10.スクリーニングNRSスコアを収集する前の4週間の間に紫外線(UVB)治療を受けた。
11.スクリーニングを完了する前の6ヶ月以内に薬物乱用の前歴を有する。
12.治験薬物投与前の2週間の間に日常的にアヘン剤を摂取している。
13.ナルブフィンまたはビヒクル成分に対する既知の過敏症またはアレルギーを有する。オピオイドに対する既知の薬物アレルギーを有する。
14.治験薬投与の4週間以内に任意の他の調査薬剤を受けた。
15.スクリーニングNRSスコアを収集する前の2週間以内に、臨床的に重大な非選択的医療問題による最近の入院。
16.妊娠中または授乳中の女性である。
主要評価項目は、修正治療企図(intent-to-treat)集団におけるベースラインから評価期間(研究第7および8週)までの変化であった。生活の質に関連する副次的評価項目には、痒みに関連する生活の質(Skindex-10を使用)および痒みに関連する睡眠障害(痒み医学成果研究[痒みMOS]、SLP-9を使用)における1日目から評価期間までの変化が含まれていた。不安および抑うつの一般的指標として病院不安および抑うつスコア(HADS)が使用された。全ての患者報告成果指標は、具体的には尿毒症性掻痒患者またはより一般的には透析集団におけるそれらの事前検証に基づいて選択された。
修正治療企図MITT集団は、ベースライン計算されたNRSおよび2週間の薬量調整または6週間の安定用量期間中の少なくとも1つのベースライン後NRSを有し、かつ全ての有効性解析について事前に特定された集団である全ての無作為化患者からなっていた。患者は無作為化された群によって解析された。
治療の最初の2週間で、患者は、彼らの割り付けられた標的用量まで盲検的に強制薬量調整され、実薬群の患者は、第1週後に60mgBID(NAL60)の用量に達し、高用量群の患者の場合、第2週後に120mgBID(NAL120)とした。治験薬は、週の各日についてラベルされた朝および夕方の用量を含有するブリスターカードで施与された。その後、患者は治験薬の安定用量を更に6週間続け、次いで治験薬をウォッシュオフし、痒み強度および安全性について更に2週間追跡した。安定用量期間(第3~8週)中に6回以上連続して投薬し損ねた患者は、医療モニターの承認を得たうえで、元の用量に戻す前に3日間の朝または夕方のみの盲検化再薬量調整で治療を再開することができたが、研究中の漸減は認められなかった。患者は、抗ヒスタミン剤などの彼らの補助的な抗掻痒薬を続けることが認められ、これらの薬の使用および治療の適応を収集した。
(修正治療企図集団中の)治療群当たり120のサンプルサイズは、2つのサンプルのt検定を使用して、α=0.05レベルでの90%検出力および両側有意検定に基づくものであり、3.5のSDで1.5ポイントの差、または3.0のSDで1.25の差を検出した。
無作為化は、盲検化治療割り付けを反映する固有のブリスターカード番号を割り付けた双方向のウェブベースの無作為化システム(IWRS)を使用して現場要員によって実施された。無作為化割り当て順序は、契約された研究組織によって作られた。
研究のためのスクリーニングは、2014年6月に開始され、患者は2014年6月~2015年3月の期間に無作為化された。スクリーニングにおける患者の数が、計画された無作為化患者の残りの数(およそ360)を生じることが推定されるとスクリーニングは中止された。合計で597人の患者がスクリーニングされ、373人が無作為化され、317人が有効性について評価された。
データは平均(SD)であり、p値は対プラセボの値である。スコアの低下は、生活の質の改善を反映している。§p<0.1, *p<0.05;**p<0.01
我々は、尿毒症性掻痒において今までに行われた最大の無作為化対照試験の結果を報告する。試験はその主要な評価項目に適合し、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドなどの補助的な抗掻痒薬を摂取している中等度および重度の尿毒症性掻痒を有する血液透析患者において、NAL120mg群対プラセボにおける痒み強度の有意かつ持続的減少を実証している。痒み強度の49%の減少は、痒み強度(痒みの苦悩)に最も近い生活の質の測定値および痒みによる睡眠障害の改善傾向を伴う。これらの知見は、NAL120群で観察された痒み強度の観察された減少の臨床的利益を指摘している。慢性掻痒における以前の研究では、患者は、「軽度」、「中等度」、および「重度」として彼らの口頭で報告された痒みの記述の変化に伴い、25~30%の痒み強度の変化を区別した。尿毒症性掻痒の研究では、具体的には、ナルフラフィンでの治療後の100mm尺度で25mmのVASの変化(0~10NRS尺度での2.5の減少と同等)は、安眠の夜および動揺させない痒みの日の数を有意に増加させる結果となった。痒み強度の減少および睡眠障害の改善は、平均ベースラインNRSがおよそ8である重度の掻痒を有する179人の患者のサブグループの間で、質的に類似していたが、より大きな規模および統計的有意性のものであった。重度の掻痒を有する患者が最も大きな疾患負担を有するので、これらの知見は励みになるものであるが、この解析は事前に特定されなかったため、今後の対照試験での確認が必要とされる。睡眠潜時および障害の減少に対するNAL120mgの効果は、一般的な鎮静効果によるものではなく、むしろ痒み強度の効果によるものであると思われる。NRSのベースラインからの変化と痒みMOSの1つの個々の項目を除く全てとの間の統計的に有意な相関関係が観察された。
この臨床研究は、実施例2に記載された無作為化二重盲検3並行治療群プラセボ対照用量範囲試験のフェーズ2/3の非盲検延長研究であった。無作為化され、次いで実施例2の研究を完了した全ての対象は延長研究に参加する適格性を有していた。
実施例2の研究に無作為化された373人の患者のうち、184人の対象はいずれも実施例2の研究を完了し、延長研究に登録された。延長研究に登録した167人の対象は研究の治療期間に入り、ナルブフィンHCl ER錠の投与に曝露され、研究安全性集団解析の基礎であった。延長に登録された17人の対象は決して投薬されず、彼らはスクリーニング不合格として分類され、解析の一部ではなかった。
延長研究における患者は、忍容性および有効性に基づいて30mgQD~120mgBIDの用量範囲にわたって薬量調整された。選択された用量範囲は実施例2の研究に基づいており、これにより患者は30mgQD用量から60mgBIDまたは120mgBIDのいずれかの用量まで薬量調整された。提案された最高用量は120mgBID(240mgの1日用量)であり、現在市販されている製品についての160mgIV(960mgの経口と同等)の最高推奨1日治療よりも大きく下回っていた。
各患者の研究期間は最大で26週間であり、治験薬では最大で24週間であった。延長研究は、治療期間(これにウォッシュアウト安全性フォローアップ期間が続いた)および観察期間からなっていた。患者は、最初の来院(来院1a)で報告された彼らのNRSスコアに基づいて、薬物治療期間(NRS>2)に直接入るかまたは薬物なしの観察期間(NRS≦2)に入るかのいずれかであった。最大で12週間の延長スクリーニングの間、薬物なしの観察期間の患者もまた、彼らのNRSがNRS>2に増加した場合、薬物治療期間に移行することができた。治療期間に入った全ての患者は、すぐに研究に入ったか観察期間の期間後であるかにかかわらず、30mgから最大で120mgBID(実施例2で試験された最高用量)の範囲の用量まで薬量調整された。観察期間を完了し、NRSが12週間にわたってNRS>2を超えなかった患者は、スクリーニング不合格とみなされた。
図5は、研究における週毎の安全性集団における平均最悪痒みNRS、および、安全性集団をゼロから4未満(0~<4)のNRS値、4以上7未満(≧4~<7)のNRS値および7以上(≧7)のNRS値の痒みベースライン値で分けた3つのサブグループを示している。平均最悪痒みは、安全性集団においてベースラインから全ての測定時点まで減少した。平均最悪痒みの減少は、≧7のベースラインNRS値を有する患者のサブグループで最も顕著であった。
24週間まで延長した治療期間でナルブフィンHCl ER錠の安全性および忍容性を評価する主要有効性の目的について、安全性の知見は、非経口ナルブフィンパッケージインサートにまとめられたナルブフィンおよびスポンサーによって行われた以前の臨床研究に基づくより短い期間の経口経路により与えられたナルブフィンの既知の安全性プロファイルと一貫していた(例えば、実施例2)。
Claims (41)
- 尿毒症性掻痒を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に、少なくとも約120mgの抗掻痒剤の1日用量を少なくとも1週間投与する工程を含み、前記抗掻痒剤が、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、前記治療の後に前記患者が、前記治療の前と比較して痒みの実質的な減少を経験する、前記方法。
- 約60mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 約120mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 約120mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 約240mgのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルが1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、約8週間、10週間、12週間、24週間または50週間である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、中等度または重度の尿毒症性掻痒を有する、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、慢性腎臓疾患を有する患者である、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、血液透析患者である、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与の前に少なくとも1週間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整する(titrating)ことを更に含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与の前に約2週間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与の前に約7~30日間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与の前に約12~20日間、前記抗掻痒剤の前記用量を薬量調整することを更に含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬量調整が、定常状態が前記患者において達成されるまで、前記抗掻痒剤の漸増用量を投与することを含む、請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬量調整が、60mgまたは120mgの有効量が前記患者において達成されるまで、前記抗掻痒剤の漸増用量を投与することを含む、請求項10~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬量調整が、約15mgの初期用量を1日1回または2回投与することを更に含む、請求項10~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬量調整が、約30mgの初期用量を1日1回または2回投与することを含む、請求項10~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記薬量調整が、約15mg~約30mgの範囲の増分で前記抗掻痒剤を投与することを含む、請求項10~17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1日2回の投与が、AM投薬量およびPM投薬量を用い、該PM投薬量が該AM投薬量より多いかまたは同じである、請求項16または17に記載の方法。
- 前記薬量調整後の有害事象の割合が、同じ期間のプラセボ投与後の有害事象の割合と実質的に同じである、請求項10~19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の前に中等度または重度のベースラインの痒みを有する患者が、前記治療の後に軽度の痒みを経験する、請求項1~20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療の後、前記患者が、最悪痒み強度数値評定尺度(NRS)値で少なくとも約30%の低下によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、NRS値の少なくとも約40%の低下である、請求項22に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、NRS値の少なくとも約50%の低下である、請求項22に記載の方法。
- 前記治療の後、前記患者が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアで少なくとも約10%の改善によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアの少なくとも約20%の改善である、請求項25に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、Skindex-10総合または下位尺度領域スコアの少なくとも約30%の改善である、請求項25に記載の方法。
- 前記治療の後、前記患者が、痒み医学成果研究(MOS)睡眠尺度で少なくとも約20%の改善によって特徴付けられる痒みの減少を経験する、請求項1~21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、痒みMOS睡眠尺度で少なくとも約30%の改善である、請求項28に記載の方法。
- 前記痒みの減少が、痒みMOS睡眠尺度で少なくとも約40%の改善である、請求項28に記載の方法。
- 前記治療後の前記患者の感染の割合が、前記治療前の前記患者の感染の割合よりも低い、請求項1~30のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1種の追加的な抗掻痒薬を投与することを更に含む、請求項1~31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加的な抗掻痒薬が、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドからなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記抗掻痒剤が、延長放出経口剤形の形態にある、請求項1~33のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗掻痒剤が、塩酸ナルブフィン、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物、およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、前記投与の間、実質的に同じである、請求項10~35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、約12週間、24週間または50週間である、請求項36に記載の方法。
- ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、前記投与の間、約240mgである、請求項36および37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、約20~80ng/mLの定常状態の血漿濃度を提供する、請求項1~38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記定常状態の血漿濃度が、30~70ng/mLである、請求項39に記載の方法。
- ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの前記1日用量が、約240mgである、請求項39および40のいずれか1項に記載の方法。
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