JP2023510341A - ナルブフィン投与メソッド - Google Patents

Abstract

肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害を治療するメソッドがこの出願書類において提供される。【選択図】図１

Description

本願は、２０２０年４月２３日に出願された米国特許出願第６３／０１４，３０６号、及び２０２０年１月１０日に出願された米国特許出願第６２／９５９，７０１号に与えられた優先権の利益を主張し、それら出願の各々の内容は、引用によって全体的に且つあらゆる目的のためにこの出願書類に合体させられる。

ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）は、合成オピオイドであり、その合成オピオイドは、μ－オピオイド受容体（ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の競合的アンタゴニスト（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、拮抗薬、阻害薬、遮断薬など）として作用すると共に、κ－オピオイド受容体においてアゴニスト（ａｇｏｎｉｓｔ、作動薬、刺激薬など）効果を生じる。ナルブフィンは、現在、中等度から重度までの疼痛の緩和のための使用、バランス麻酔（ｂａｌａｎｃｅｄ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ）の補助剤（ａ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｔｏ）、術前及び術後鎮痛、並びに分娩及び出産中の産科鎮痛のための使用について承認された、注射可能な剤形（ｆｏｒｍ）のジェネリック医薬品として利用可能である。ナルブフィンは肝臓で除去され、その肝臓内において広範囲に代謝される。

ナルブフィンは、慢性掻痒症状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、疾患、状態など）（例えば、結節性痒疹、尿路掻痒、及び慢性肝臓疾患など）及び神経学的に媒介される（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ、神経介在性などの）症状（例えば、慢性咳嗽及びレボドパ誘導ジスキネジア（ｌｅｖｏｄｏｐａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）など）を含む多様な症状を治療するために使用され得る。肝障害（ｈｅｐａｔｉｃ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）は、これらナルブフィン治療可能症状（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ－ｔｒｅａｔａｂｌｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ、ナルブフィンを投与して治療可能な症状、疾患、障害など）のうちの多くのものに共通に見られる併存症（ｃｏ－ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）である。

したがって、ナルブフィンを用いて肝障害患者（ｈｅｐａｔｉｃａｌｌｙ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ）を治療するための安全且つ有効な方法についてのニーズがある。

本開示（Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ、この出願書類に開示されている事項）は、とりわけ、肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を治療する方法を提供し、その方法は
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコア（（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ ｓｃｏｒｅ、肝硬変を重症度によって分類する場合の重症度、肝臓機能障害の重症度分類、肝障害度分類、肝機能評価指標など）を決定すること（ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ、決定する工程）と、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇ（ａｂｏｕｔ １５ ｍｇ ｔｏ ａｂｏｕｔ ３６０ ｍｇ、約１５ｍｇから約３６０ｍｇまでの範囲）のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩（ａ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ ｔｈｅｒｅｏｆ、前記ナルブフィンの塩であって薬学的に許容され得るもの）の１日用量（ａ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ、１日当たりの薬剤投与量、１日投与量）を、Ａ（Ａ、グレードＡ、軽度）のチャイルドピュースコア（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ ｓｃｏｒｅ ｏｆ Ａ、チャイルドピュースコアＡ）を有する患者に投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ、投与する工程）と、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ（Ｂ、グレードＢ、中等度）又はＣ（Ｃ、グレードＣ、重度又は高度）のチャイルドピュースコアを有する患者に投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ、投与する工程）と、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法を提供し、その方法は
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療可能障害が、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、肝臓疾患に関連する掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）からなる群から選択される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約１４ｍｇ～約３２４ｍｇ（ｆｒｏｍ ａｂｏｕｔ １４ ｍｇ ｔｏ ａｂｏｕｔ ３２４ ｍｇ、１４ｍｇから約３２４ｍｇまでの範囲内）の当量（ａｎ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｍｏｕｎｔ）のナルブフィン遊離塩基（ａｎ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｍｏｕｎｔ ｏｆ Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ Ｆｒｅｅ Ｂａｓｅ）の１日用量（ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ、１日投与量など）を投与することを含む。

いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約６ｍｇ～約１０８ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約１０８ｍｇ以下の当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約２７ｍｇ，５４ｍｇ，又は約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者が、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基を１日１回又は２回投与される。いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者が、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基を１日１回又は２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約３ｍｇ～約１０８ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約２ｍｇ～約１０８ｍｇ（例えば、約２ｍｇ～約５４ｍｇ）の範囲の当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約５４ｍｇ以下の当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者が、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基を１日２回投与される。いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与される前記１日用量が、約２７ｍｇ以下の当量のナルブフィン遊離塩基である。いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者が、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基を１日１回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者の前記治療方法が、約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。

いくつかの具体例においては、本明細書に記載されるいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において定常状態（ａ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ、血漿中薬物濃度などの血中薬物濃度が一定に維持されている状態、投与速度と消失速度とが一致する状態など）が達成されるまで、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記用量を少なくとも約１週間漸増する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、低用量から徐々に増量する、用量を逐次増量する、タイトレートする、至適用量設定する、用量調整する、アップタイトレーションとダウンタイトレーションとを含むタイトレーションを行う）ステップをさらに含む。いくつかの具体例においては、前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、用量漸増、至適用量設定、用量調整など）が、前記患者において定常状態が達成されるまで約２週間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで約７日間～約３０日間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで約１２日間～約２０日間行われる。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の上昇用量（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ、増量のための用量など）が、漸増（ａ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整）中、前記患者において定常状態が達成されるまで、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の上昇用量が、前記漸増中、３０ｍｇ，６０ｍｇ，９０ｍｇ，１２０ｍｇ，又は１８０ｍｇの、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ、副作用が少ないか大きくない）とともに治療的に有効である（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ、十分な効果が得られる）用量（至適用量）が、前記患者において達成されるまで投与される。いくつかの具体例においては、前記漸増が、約３０ｍｇの用量を１日１回又は１日２回投与することから開始される。いくつかの具体例においては、前記漸増が、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を約３０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲内の増分（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ、漸増の刻み、増量幅）で投与することを含む。いくつかの具体例においては、１日２回の漸増が、ＡＭ（ＡＭ、午前中）投与量及びＰＭ（ＰＭ、午後）投与量を有し、前記ＰＭ投与量は、前記ＡＭ投与量より多いか又はそれと同一である。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の上昇用量が、漸増中、患者において定常状態が達成されるまで、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩のいくつかの上昇用量（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ、増量のための用量など）が、前記漸増中、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量であって、１０～１５ｍｇ，２０～３１ｍｇ，１８～４５ｍｇ，４１～５４ｍｇ，４０～６０ｍｇ又は６０ｍｇであるものが前記患者において達成されるまで投与される。いくつかの具体例においては、前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整）が、１日１回又は２回、約１～１０ｍｇの用量を投与することであって、約１ｍｇ、２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇから約１０ｍｇまでのそれぞれの範囲で投与することを含み、また、それら数値間に存在する複数の領域の全て、及びそれら数値間に存在する複数の数値の全てで投与することを含むものから開始される。いくつかの具体例においては、前記漸増が、１日１回又は２回、約１０～１５ｍｇの用量で投与することであって、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇから、約１５ｍｇまでのそれぞれの範囲で投与することを含み、また、それら数値間に存在する複数の範囲の全て、及びそれら数値間に存在する複数の数値の全てで投与することを含むものから開始される。いくつかの具体例においては、前記漸増は、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が初回用量とされて開始される。例えば、いくつかの具体例においては、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基という初回用量が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与され、その後、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量、例えば約５４ｍｇ（単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ、単回投与する場合の投与量など）又は均等に若しくは不均等に分割された用量（ａｎ ｅｑｕａｌｌｙ ｏｒ ｕｎｅｑｕａｌｌｙ ｄｅｖｉｄｅｄ ｄｏｓｅ、反復投与する場合の投与量など）として）又は約１０８ｍｇ（単回用量又は均等に若しくは不均等に分割された用量として）に漸増される。いくつかの具体例においては、総１日用量（ｔｏｔａｌ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ、１日当たりの総薬剤投与量）が、約１０８ｍｇ以下の当量のナルブフィン遊離塩基である。いくつかの具体例においては、１日２回の漸増が、ＡＭ投与量及びＰＭ投与量を有し、前記ＰＭ投与量は、前記ＡＭ投与量より多いか又はそれと同一である。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法を提供する。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療可能障害が、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）からなる群から選択される。いくつかの具体例においては、本開示が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において肝臓疾患に関連付けられる（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ、付随する、随伴する）掻痒を治療する方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において結節性痒疹を治療する方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において尿路掻痒を治療する方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽（ｃｏｕｇｈ）、息切れ又は呼吸困難（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＩＰＦ） ｃｏｕｇｈ，ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ ｏｒ ｄｙｓｐｎｅａ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に付随する咳嗽（ｃｏｕｇｈ）、息切れ又は呼吸困難など）を治療する方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が，パーキンソン病と診断された対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ）においてレボドパ誘導ジスキネジアを治療し又は軽減する方法を提供する。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者において掻痒を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者において掻痒を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者において掻痒を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者において掻痒を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ及び／又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示は、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、前記ナルブフィンが、持続放出経口剤形（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）という形態を有する。

いくつかの具体例においては、前記ナルブフィンが、ナルブフィン塩酸塩、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、硫酸カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、及びステアリン酸マグネシウムを含む製剤として投与される。

この出願書類に開示されているいくつかの方法、及びそれらの利点は、いくつかの実施例を含む後述の発明の詳細な説明であって非限定的であるものによって詳述される。

図１は、２７ｍｇ、５４ｍｇ、１０８ｍｇ及び１６２ｍｇのナルブフィン持続放出錠剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔａｂｌｅｔ）の単回用量投与後の、実施例２におけるコホート（Ｃｏｈｏｒｔ、各々属性が同一である複数人の観察対象者より成る集団、臨床試験の複数人の対象者より成る集団など、発症していない集団を被験薬に曝露した集団と曝露していない集団とに分けて、発症率を比較して因果関係を研究するための集団など）１～４につき、軽度の肝障害（チャイルドピューＡ）を有する複数人の患者におけるナルブフィンの平均（±ＳＤ）血漿濃度（ナルブフィン血漿濃度の平均値と標準偏差）を示す。

図２は、２７ｍｇ、５４ｍｇ、１０８ｍｇ及び１６２ｍｇのナルブフィン持続放出錠剤の単回用量投与後の、実施例２におけるコホート１～４における、中等度の肝障害（チャイルドピューＢ）を有する患者におけるナルブフィンの平均（±ＳＤ）血漿濃度（ナルブフィン血漿濃度の平均値と標準偏差）を示す。

図３は、２７ｍｇのナルブフィン持続放出錠剤の単回用量投与（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後の、実施例２のコホート１につき、重度の肝障害（チャイルドピューＣ）を有する複数人の患者におけるナルブフィンの平均（±ＳＤ）血漿濃度（ナルブフィン血漿濃度の平均値と標準偏差）を示す。

図４は、１６２ｍｇのナルブフィン持続放出錠剤の単回用量投与後の、実施例２のコホート５につき、複数人の健康な対照患者におけるナルブフィンの平均（±ＳＤ）血漿濃度（ナルブフィン血漿濃度の平均値と標準偏差）を示す。

図５は、軽度の肝障害を有する複数人の患者についてのナルブフィン平均ＡＵＣ_０－ｔ－（ｖｅｒｓｕｓ、対）用量（ｄｏｓｅ、投与量）を示す。

図６は、中等度の肝障害を有する複数人の患者についてのナルブフィン平均ＡＵＣ_０－ｔ－（ｖｅｒｓｕｓ、対）用量（ｄｏｓｅ、投与量）を示す。

図７は、軽度の肝障害を有する複数人の患者についてのナルブフィン平均Ｃ_ｍａｘ－（ｖｅｒｓｕｓ、対）用量（ｄｏｓｅ、投与量）を示す。

図８は、中等度の肝障害を有する複数人の患者についてのナルブフィン平均Ｃ_ｍａｘ－（ｖｅｒｓｕｓ、対）用量（ｄｏｓｅ、投与量）を示す。

定義
「約」という用語は、ある数値の直前にある場合、ある範囲（例えば、その数値のプラス又はマイナス１０％）を意味する。例えば、「約５０」は、その用語が開示される文脈がそうではないことを示さない限り、又はそのような解釈と矛盾しない限り、４５～５５を意味し得、また、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００などを意味し得る。例えば、「約４９，約５０，約５５，・・・」など複数の数値のリストにおいては、「約５０」は、それに先行する値とそれに後続する値との間の間隔（１つまたは複数の間隔）の半値未満まで延びる範囲、例えば４９．５を超える値～５２．５を下回る値の範囲を意味する。さらに、「約値未満（ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ）」又は「約値を超える（ｇｒｅａｔｅｒ ｔｈａｎ ａｂｏｕｔ）」というフレーズは、この出願書類において提供される「約」という用語の定義を考慮して理解されるべきである。同様に、「約」という用語は、複数の数値より成る列又は複数の数値を含む範囲（例えば、「約１０，２０，３０」又は「約１０～３０」）に先行する場合、それぞれ、前記列内のすべての数値、又は前記範囲の両端点に関係する（ｒｅｆｅｒ ｔｏ、修飾する）。

本開示の全体を通じ、様々な特許、特許出願及び刊行物（ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、特許公開公報など）が参照される。それら特許、特許出願及び刊行物のそれぞれの開示は、引用によって本開示に全体的にかつあらゆる目的のために合体させられ、それにより、本開示がされた日付時点で当業者に知られていた技術水準（ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ）をより完全に記載する。それら合体させられた（ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）特許、特許出願及び刊行物と本開示との間に何らかの矛盾がある場合には、本開示が優先適用される（ｇｏｖｅｒｎ）。

便宜上、本明細書、実施例及び特許請求の範囲で使用される特定のいくつかの用語が本明細書に集められている。別途定義されない限り、本開示において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野において当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。

この出願書類において使用される「投与する」，「投与すること」又は「投与」という用語は、化合物又はその化合物の、薬学的に許容され得る塩若しくはエステル、又は前記化合物若しくはその化合物の、薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含む組成物を患者に直接投与することを意味する。

この出願書類において使用される「有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）」（ＡＥ）という用語は、最初のスクリーニング日に又はその後に報告された臨床研究患者（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｐａｔｉｅｎｔ、患者、被験者など）における有害なあらゆる種類の医学的事象（ｍｅｄｉｃａｌ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）として定義される。ＡＥは、必ずしも治療との因果関係を有する必要はない。したがって、ＡＥは、好ましくなく且つ意図しないあらゆる種類の徴候（ｓｉｇｎ）（検査結果の異常（ａｂｎｏｒｍａｌ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｆｉｎｄｉｎｇ）を含む）、医薬品（治験薬）との関係の有無を問わない症状（ｓｙｍｐｔｏｍ）、又は医薬品（治験薬）の使用に一時的に関連付けられる疾患である。典型的な有害事象としては、悪心、嘔吐、傾眠及びめまいがある。本開示によれば、治療後の有害事象の発生率（ｒａｔｅ）は、同じ長さの期間にプラセボを投与した後の有害事象の発生率（ｒａｔｅ）と実質的に同じである。

この出願書類において使用される「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」という用語は、担体、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、及び希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）を包含し、その用語は、材料、組成物又はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えば液体又は固体の充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、希釈剤、賦形剤、溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ、溶剤など）、又は封入材(ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ、カプセル化材、被覆材など)を意味し、その封入材は、薬物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ、医薬成分）を１つの器官又は身体の一部から別の器官又は前記身体の別の部分へ運搬若しくは輸送することに関与するものである。

「障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」という用語は、本開示において、特記なき限り、疾患、症状又は病気という用語を意味するために使用され、また、それら用語との間で相互置換可能に使用される。

「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」及び「治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ、治療的に有効な量）」というそれぞれの用語は、本開示において相互置換可能に使用され、また、それぞれの用語は、化合物、又はその化合物の塩、溶媒和物若しくはエステルであって、患者への投与時に、意図された結果を実施することができるものの量を意味する。例えば、有効量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルは、患者において掻痒の少なくとも１つの症状（ｓｙｍｐｔｏｍ）を軽減するのに必要な量、例えば、患者において掻痒感を軽減するのに必要な量である。「有効量」又は「治療有効量」を含む実際の量は、多数の条件であって、障害の重症度、患者のサイズ及び健康度、並びに投与経路を含むがこれらに限定されないものによって異なるであろう。当業者であれば、医学分野において知られている方法を用いることにより、適切な量を容易に決定することができる。

この出願書類において使用される「薬学的に許容され得る」という用語は、化合物、材料、組成物及び／又は剤形であって、妥当な（ｓｏｕｎｄ）医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ、過敏症）、アレルギー反応（ａｌｌｅｒｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、妥当な（ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ）ベネフィット／リスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ ｒａｔｉｏ、受益度と危険度との比など）に相応して、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適したものを意味する。

この出願書類において使用される「塩」という用語は、遊離酸のアルカリ金属塩を形成すること、及び遊離塩基の付加塩（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｓａｌｔｓ）を形成することを目的として通常（ｃｏｍｍｏｎｎｌｙ、一般的に）使用される、薬学的に許容され得る塩を包含する。前記塩の性質は、薬学的に許容され得る限り重要ではない。「塩」という用語は、さらに、付加塩の溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）、例えば水和物などを、付加塩の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ、多型）と同様に含む。適切な薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。このような無機酸のいくつかの実施例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、並びにヘテロシクリル含有カルボン酸及びスルホン酸、例えばギ酸（ｆｏｒｍｉｃ）、酢酸（ａｃｅｔｉｃ）、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸（ｍａｎｄｅｌｉｃ）、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ）（パモ酸（ｐａｍｏｉｃ））、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、３－ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から選択され得る。

患者に関連してこの出願書類において使用される「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、前記患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを意味する。治療することは、障害を改善し、又は少なくとも部分的に寛解させ得る。

この出願書類において使用される「治療効果（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、前記方法及び／又は前記組成物により提供される目標の又は有益な効果を意味する。例えば、掻痒を治療する前述の方法は、当該方法が患者において掻痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）の少なくとも１つの症状、例えば掻痒感を軽減する場合、治療効果を提供する。

詳細な説明
ナルブフィンは、μ－オピオイド受容体の競合的アンタゴニストとして作用すると共に、κ－オピオイド受容体においてアゴニスト効果を生じる合成オピオイドである。ナルブフィンは、現在、中等度から重度までのの疼痛の緩和、バランス麻酔の補助剤、術前及び術後鎮痛、並びに分娩及び出産中の分娩鎮痛のための使用に承認された、注射可能な剤形のジェネリック医薬品として利用可能である。ナルブフィンは肝臓で除去され、その肝臓内において広範囲に代謝される。

肝障害による門脈全身シャント（ｐｏｒｔａｌ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｈｕｎｔｓ）の発生は、肝血流量の減少をもたらし、当該肝臓内の薬物代謝の速度に影響を及ぼす（ａｆｆｅｃｔ、不利に作用する）。肝障害によるそれらの代謝活性変化（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ、変容、転調など）は、高度に代謝される薬物（ａ ｈｉｇｈｌｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ ｄｒｕｇｓ）であってそれら病態のために初回通過代謝（ｆｉｒｓｔ－ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、初回通過効果など）をバイパスするかもしれないものの有効性及び安全性に著しく影響を及ぼし得、例えば、薬物蓄積並びに薬物の吸収及び体内動態（ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、薬物消長など）の変化をもたらす。いくつかの薬物動態パラメーター（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）の変化は、用量の調整の必要性、医師の処方時の複雑化、正確な用量のアベイラビリティ（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、薬物としての利用率など）の欠如、肝障害を有する者に対する特定の薬物のアベイラビリティ（ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）の欠如、及び過剰投与を含むいくつかの問題（ｉｓｓｕｅｓ）をもたらし得る。高い抽出率（ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ）（＞０．７）を有する薬物は、変化した薬物動態（ＰＫ、薬物の吸収・分布・代謝・排泄という薬物動態）特性を有すると予測される（Ｇｅｌｏｔ ａｎｄ Ｎａｋｈｌａ（２０１４）；Ｄｅｌｃｏ ｅｔ ａｌ（２００５））。しかしながら、ＰＫのその変化の程度は予測することができない（Ｄｅｌｃｏ ２００５；第５３２頁）。その文献には情報がほとんど存在しておらず、なぜなら、その文献は、肝障害患者の用量設定（ｄｏｓｅ ｒａｎｇｉｎｇ、投与量決定、用量範囲探索など）に関係しており、ＰＫ変化の程度を予測することができないことを考慮すると、当該医学文献（ｔｈｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ）における重大な（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）隔たり（ｇａｐ、溝）を表しているからである。例えば、Ｇｅｌｏｔ及びＮａｋｈｌａ（２０１４）が報告していることは、肝障害患者におけるオピエート（ｏｐｉａｔｅ）投与ガイドラインについてのほとんどの推奨が、健全な臨床ＰＫ試験よりむしろ症例報告を基礎としているということと、それのＰＫ特性が正式に研究されていないため、オピオイドの持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（徐放（ｓｕｓｔａｉｎ ｒｅｌｅａｓｅ））製剤よりむしろ速放（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ－ｒｅｌｅａｓｅ、即放など）オピオイドの使用が肝障害患者に推奨されるということである。したがって、前記文献には、肝障害患者を治療する際に、ナルブフィンなどの薬物の安全且つ有効な用量を決定する際に医師を支援する明確なガイドラインが存在しない。

本開示は、とりわけ、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者の治療方法を提供し、その方法は、有効（例えば治療的に有効な）量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを投与することを含む。いくつかの具体例においては、ナルブフィン治療可能障害を安全に治療する方法が、治療有効量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。

本開示によれば、様々な肝障害を有する複数人の患者は、次のテーブルに概略説明されるチャイルドピューシステムにより分類され、そのシステムは、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを、それぞれ、軽度、中等度及び重度の肝障害を有する複数人の患者に割り当てる。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法を提供し、その方法は、約４ｍｇ～約１２０ｍｇ、又は４ｍｇ～約５４ｍｇ、又は約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。

あるアスペクトにおいては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含み、
前記ナルブフィン治療可能障害は、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）からなる群から選択される。

あるアスペクトにおいては、本開示が、肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法を提供し、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含み、
前記ナルブフィン治療可能障害は、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）からなる群から選択される。

この出願書類に記載されるいくつかの方法のいくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

あるアスペクトにおいては、肝障害患者における掻痒の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

別のアスペクトにおいては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

別のアスペクトにおいては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む。

いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。いくつかの具体例においては、肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法がこの出願書類において提供され、その方法は、約４ｍｇ～約１２０ｍｇ、又は４ｍｇ～約５４ｍｇ、又は約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含む。

本開示の全体を通じ、この出願書類において使用されるいくつかの方法及びいくつかの用量は、一般に（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ、全般的に、概略的に、概ね）、具体的なナルブフィン治療可能障害を特定することなく、「ナルブフィン治療可能障害の治療」のためのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの量で表現される。明確にするために、本開示は、いくつかの具体例であって、この出願書類に開示されるいくつかの方法及びいくつかの用量が、あらゆる種類の具体的なナルブフィン治療可能障害、例えば、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、肝臓疾患に関連する掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）の治療に有効であるものを対象としている。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者における肝臓疾患に関連する掻痒の治療方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者における結節性痒疹の治療方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者における尿路掻痒の治療方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者における咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法を提供する。いくつかの具体例においては、本開示が、肝障害患者における特発性肺線維症（ＩＰＦ）の咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法を提供する。いくつかの具体例においては、ナルブフィンＨＣｌが、本開示のいくつかの方法によって投与される。本開示は、さらに、米国特許第８，６３７，５３８号、並びに米国特許出願公開第２０１４／０１７９７２７号、同第２０１８／０００８５９２号、同第２０１８／０１２５８４０号、及び同第２０２０／００２２９７４号であって、いずれも、引用によって全体的にこの出願書類に合体させられるものに記載されているナルブフィン用量を用いる前記ナルブフィン治療可能障害の治療を対象としている。

いくつかの具体例においては、前記掻痒が、肝臓疾患に関連する。いくつかの具体例においては、前記掻痒が、非肝組織疾患に起因して胆管閉塞（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）から派生する閉塞性胆汁うっ滞（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）に関連する。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、非肝組織疾患に起因して胆管閉塞から派生する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒の治療に使用され又はその治療に必要とされ（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）、ここに、前記閉塞は、膵臓癌、膵炎、先天性若しくは後天性胆道狭窄、例えばリンパ腫によるリンパ節閉塞、又は胆管結石からなる群から選択される疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を原因とする。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者における胆汁うっ滞性肝臓疾患に関連する掻痒の治療のために使用される。いくつかの具体例においては、前記胆汁うっ滞性肝臓疾患が、原発性硬化性胆管炎である。いくつかの具体例においては、前記胆汁うっ滞性肝臓疾患が、原発性胆汁性胆管炎である。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において、非胆汁うっ滞性肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において、感染性肝炎、肝硬変肝臓疾患、薬物誘導肝臓疾患、特発性門脈圧亢進症、肝臓機能に影響する先天性奇形又は遺伝性障害、サルコイドーシス、肝臓における原発性又は転移性腫瘍病変（ｐｒｉｍａｒｙ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ、肝臓への原発性又は転移性腫瘍の浸潤など）及び自己免疫性肝炎－胆管炎（オーバーラップ症候群（Ｏｖｅｒｌａｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））から選択される肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において、感染性肝炎に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの具体例においては、前記感染性肝炎が、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）及びＢ型肝炎（ＨＢＶ）から選択される。いくつかの具体例においては、前記ＨＣＶが、慢性ＨＣＶ及び持続的なウイルス学的応答後のＨＣＶから選択される。いくつかの具体例においては、前記Ｂ型肝炎が、キャリア内の不活性ＨＢＶ及び活性ＨＢＶ感染から選択される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において、肝硬変肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。いくつかの具体例においては、前記肝硬変肝臓疾患が、アルコール性肝臓疾患、自己免疫性肝炎、及び非アルコール性脂肪性肝臓疾患から選択される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者において、薬物誘導肝臓疾患、特発性門脈圧亢進症、肝臓機能に影響する先天性奇形又は遺伝性障害、サルコイドーシス、肝臓における原発性又は転移性腫瘍病変（ｐｒｉｍａｒｙ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ、肝臓への原発性又は転移性腫瘍の浸潤など）及び自己免疫性肝炎－胆管炎（Ｏｖｅｒｌａｐ症候群）から選択される肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために使用される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、肝障害を有する患者において、肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために使用され、ここに、前記患者の内因性オピオイドの血清レベルは、正常な血清レベルと比較して高い。いくつかの具体例においては、前記内因性オピオイドが、１つ以上の内因性μ－オピオイド受容体アゴニストである。いくつかの具体例においては、前記内因性μ－オピオイド受容体アゴニストが、エンケファリン（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ）及びβ－エンドルフィン（β－ｅｎｄｏｒｐｈｉｎ）から選択される。

いくつかの具体例においては、前述の咳嗽、息切れ又は呼吸困難が、特定の症状に関連し（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ、に付随して生じ）、その特定の症状は、例えばＩＰＦ、難治性慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、過敏性間間質性肺炎、サルコイドーシス、石綿肺、閉塞性細気管支炎、組織球増殖症Ｘ、慢性好酸球性肺炎、膠原病性脈管疾患、肉芽腫性脈管炎、グッドパスチャー症候群、及び、肺胞蛋白症、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）（例えば、ＣＯＰＤは、ある症状、例えば肺気腫、慢性気管支炎及びα－１－アンチトリプシン（ＡＡｔ）欠乏症などに関連し、又は、ＣＯＰＤは、刺激物質、例えば、タバコ煙、副流煙、パイプ煙、大気汚染及び粉塵、煙、又は煙霧に晒される職場などに関連する）及びこの出願書類に記載されている他のいくつかの症状である。いくつかの具体例においては、前記慢性咳嗽が、難治性慢性咳嗽、原因不明の慢性咳嗽、原因不明の難治性慢性咳嗽、特発性慢性咳嗽、咳嗽過敏症症候群、ハイパーツシア（ｈｙｐｅｒｔｕｓｓｉａ）、アロツシア（ａｌｌｏｔｕｓｓｉａ）及び神経原性咳嗽、並びに咳嗽に対する衝動の感覚の抑制から選択される。いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、咳嗽、息切れ又は呼吸困難であってＩＰＦに関連するものの治療に使用される。

本開示のいくつかの具体例によれば、前記方法は、実質的な有害事象を生じることなく治療効果を提供する。いくつかの具体例においては、ナルブフィンを用いた治療後の有害事象の発生率（ｒａｔｅ）が、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の発生率と実質的に同じである。いくつかの具体例においては、ナルブフィンによる治療後の肝臓関連の有害事象（例えば、肝臓機能酵素（すなわち、血清アルカリホスファターゼ（ｓｅｒｕｍ ａｌｋａｌｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ）（「ＡＰ」）、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ（ｇａｍｍａ－ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｓｅ）（「ＧＧＴ」）、血清アミノトランスフェラーゼ（ｓｅｒｕｍ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ）（アラニントランスアミナーゼ（ａｌａｎｉｎｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）（「ＡＬＴ」）及び／又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ａｓｐａｒｔａｔｅ ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ）（「ＡＳＴ」）の血清レベルの上昇）の発生率が、プラセボを同じ期間投与した後の有害事象の発生率と実質的に同じである。

本開示のいくつかの具体例によれば、掻痒を治療する前記方法は、実質的な水利尿効果を生じない。

本開示のいくつかの具体例においては、ナルブフィン治療可能障害が治療される前記肝障害患者は、小児患者である。本開示のいくつかの具体例においては、ナルブフィン治療可能障害が治療される前記肝障害患者が、老人患者である。

ナルブフィン
いくつかの本方法に使用されるナルブフィンは、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを、薬学的に許容され得る担体と組み合わせることにより、医薬組成物の一部を形成することができる。さらに、前記組成物は、補助剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ、主剤を助ける補助的薬剤など）、賦形剤、希釈剤、放出修飾剤（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。前記組成物は、速放製剤（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、遅延放出製剤（ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、徐放製剤（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）又は持続放出製剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）であり得る。

ナルブフィンＨＣｌ（１７－（シクロブチルメチル）－４，５α－エポキシモルフィナン－３，６α，１４－トリオール、塩酸塩）は、合成オピオイドである。構造的に、ナルブフィンは、１４ヒドロキシモルフィン（ｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎｅ）の誘導体である。

ナルブフィンＨＣｌは、現在、注射用剤形のジェネリック医薬品としてのみ入手可能である。ナルブフィンの注射用剤形は、１９７８年以来、承認された薬物製剤として入手可能である。Ｎｕｂａｉｎ（登録商標）は、ナルブフィンのイノベータ（ｉｎｏｖａｔｏｒ、革新者、先発者など）ブランド注射用剤形であったのであり、それを基に、現在販売されているジェネリック注射剤であって生物学的に同等なものが存在する。その注射剤は、現在、中等度から重度までのの疼痛の緩和、バランス麻酔の補助剤、術前及び術後鎮痛、並びに分娩及び出産中の産科鎮痛用の使用について承認されている。

本開示は、さらに、ナルブフィンの薬学的に許容され得るエステルを含む。「エステル」という用語は、エステル官能基を含む当該薬剤（ｔｈｅ ａｇｅｎｔ、薬物、医薬成分など）の誘導体（この出願書類に記載されているようなもの）を意味し、これは、前記エステル形態（ｆｏｒｍ）が患者に投与された際に、当該薬剤を放出することが可能である。当該活性成分の放出は、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ、生体内、人体内）で生じる。薬学的に許容され得るエステルは、当業者に知られているいくつかの技術によって調製することができる。それら技術は、一般に、与えられた化合物において、適切な官能基を変性させる（ｍｏｄｉｆｙ、変性化する、修正する、組み換える、修飾する）。しかしながら、それら変性（ｍｏｄｉｆｉｅｄ、修飾）官能基は、インビボでの前記化合物の代謝によって元の官能基を再生する。エステルは、化合物を含み、その化合物においては、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ）、カルボン酸基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ）又は類似の基が変性させられる（ｍｏｄｉｆｉｅｄ、修飾される）。

ヒドロキシル基のために薬学的に許容され得るエステルであって適切なものは、無機エステル、例えばリン酸エステル、及びα－アシルオキシアルキルエーテル、及び関連する化合物であって、前記エステルのインビボ加水分解の結果、親ヒドロキシ基を提供するものを含む。ヒドロキシのためのいくつかの基を形成するインビボ加水分解性エステルは、アルカノイル（例えば、Ｃ_１～１０直鎖、分枝鎖又は環式アルキル）、ベンゾイル、フェニルアセチル並びに置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを与えるため）、ジアルキルカルバモイル及びＮ－（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノエチル）－Ｎ－アルキルカルバモイル（カルバメートを与えるため）、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルを含む。

いくつかの具体例においては、本開示の前記いくつかの製剤及び前記いくつかの方法に使用される前記ナルブフィンが、ナルブフィンの薬学的に許容され得る共結晶（ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌ）である。

製剤
本開示の前記いくつかの方法は、患者、例えばヒト及び動物というものに単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）、例えば錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、粉末剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、滅菌非経口溶液（ｓｔｅｒｉｌｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）又は縣濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）、及び経口溶液（ｏｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）又は縣濁液、及び油－水エマルション（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）というものであって、適切な量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含むものを投与するために種々の製剤を使用することができる。

経口医薬剤形（ｏｒａｌ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）は、固体又は液体のいずれかであり得る。その固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒及びバルク粉末（ｂｕｌｋ ｐｏｗｄｅｒｓ）であり得る。経口錠剤のタイプは、圧縮された咀嚼ロゼンジ（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｌｏｚｅｎｇｅｓ）及び錠剤を含み、それらは、腸溶コーティング、糖コーティング又はフィルムコーティングされてもよい。カプセル剤は、硬質又は軟質のゼラチンカプセル剤（ｈａｒｄ ｏｒ ｓｏｆｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ）であってもよく、一方、顆粒及び粉末は、当業者に知られている他のいくつかの成分と組み合わせて（ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ 、と混合して）、非発泡性又は発泡性の形態で提供されることができる。いくつかの具体例においては、前記経口剤形が、浸透圧制御放出経口送達システム（ｏｓｍｏｔｉｃ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）（ＯＲＯＳ）であってもよい。いくつかの具体例においては、前記経口剤形が、マトリックス埋め込み剤形（ｍａｔｒｉｘ－ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）又は関連するデバイスを含むことができる。いくつかの具体例においては、本経口剤形が、口腔内崩壊錠（ｏｒａｌｌｙ－ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔｓ）を含むことができる。

錠剤に使用される薬学的に許容され得る担体は、結合剤（ｂｉｎｄｅｒｓ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）、希釈剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）及び湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）を含む。

液体経口剤形（ｌｉｑｕｉｄ ｏｒａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）は、水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）、エマルション（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）、縣濁液、溶液及び／又は縣濁液であって、非発泡性顆粒（ｎｏｎ－ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）から再構成されるものと、発泡性顆粒（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）から再構成される発泡性製剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）とを含む。

水溶液は、例えば、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）及びシロップ剤（ｓｙｒｕｐｓ）を含む。エリキシル剤は、透明な、加糖の水アルコール製剤（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容され得る担体は、溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔｓ）を含む。シロップ剤は、糖、例えばショ糖（ｓｕｃｒｏｓｅ）というものの濃縮水溶液であってもよく、また、保存剤を含んでもよい。エマルションは、二相系であり、その系内において。１つの液体が複数の小球という形態で別の液体全体に分散している。エマルションは、水中油又は油中水のいずれかであり得る。エマルションに使用される薬学的に許容され得る担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。縣濁液は、薬学的に許容され得る懸濁剤及び保存剤を使用することができる。非発泡性顆粒に使用される薬学的に許容され得る物質は、液体経口剤形に再構成されるために、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤を含む。発泡性顆粒に使用される薬学的に許容され得る物質は、液体経口剤形に再構成されるために、有機酸及び二酸化炭素源を含み得る。着色剤及び香味剤は、上記の剤形の全てに使用することができる。

本開示の前記いくつかの製剤の非経口投与は、速放製剤、徐放（例えば、デポー（ｄｅｐｏｔ））製剤、持続放出製剤及び／又は変性放出製剤（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（例えば、この出願書類に記載されているようなもの）の静脈内投与、皮下投与及び筋内投与を含む。非経口投与用の製剤は、注射のために準備される滅菌溶液、使用直前に溶媒と混合されるために準備される滅菌乾燥可溶性製品であって皮下注射用錠剤を含むもの、注射のために準備される滅菌縣濁液、使用直前にビヒクルと混合されるために準備される滅菌乾燥不溶性製品、及び滅菌エマルション（ｓｔｅｒｉｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を含む。上述のいくつかの溶液は、水性又は非水性のいずれかであり得る。非経口製剤に使用される薬学的に許容され得る担体は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁及び分散を行う剤、乳化剤、封鎖する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）か又はキレート化する剤、及び他の薬学的に許容され得る物質を含む。

前記薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が目標の薬理効果を生じるのに有効な量を提供するように調整され得る。その正確な用量は、当技術分野において知られているように、患者又は動物の年齢、体重及び症状に依存する。その単位用量非経口製剤は、アンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）又は針付き注射器内に包装される。非経口投与用の全製剤は、当技術分野において既知であるとともに実践されるように、滅菌される必要がある。例示すれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含む滅菌水溶液の静脈内注入又は動脈内注入は、効果的な投与モードである。

直腸投与用の医薬剤形は、全身効果のための直腸坐薬（ｒｅｃｔａｌ ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ）、カプセル剤及び錠剤であり得る。直腸坐薬は、この出願書類において使用されるが、直腸内に挿入するための固体（ｓｏｌｉｄ ｂｏｄｉｅｓ）であって、体温で融解又は軟化して、この開示の前記組成物に含まれる前記薬理学的に及び／又は治療的に活性な成分を放出する。直腸坐薬内に使用される薬学的に許容され得る物質は、基材（ｂａｓｅｓ）又は（ｏｒ、すなわち、など）ビヒクルと、融点を上昇させる成分（ａｇｅｎｔｓ）とである。基材のいくつかの実施例は、ココアバター（テオブロマ（ｔｈｅｏｂｒｏｍａ）油）、グリセリン－ゼラチン、カルボワックス（ｃａｒｂｏｗａｘ）、ポリオキシエチレングリコール、並びに脂肪酸のモノ－、ジ－及びトリグリセリドの混合物を含む。様々な基材の組み合わせを使用することができる。坐薬の融点を上昇させる成分は、鯨ろう（ｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ）及びワックス（ｗａｘ）を含む。直腸坐薬は、前記圧縮方法又は成型（ｍｏｌｄｉｎｇ）のいずれかにより調製することができる。直腸坐薬の典型的な重量は、約２～３ｇｍである。直腸投与用の錠剤及びカプセル剤は、経口投与用の製剤の場合と同じ、薬学的に許容され得る物質を使用し、かつ、経口投与用の製剤の場合と同じ方法で製造することができる。

前記組成物は、微粉化（ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ）若しくは他の適切な形態で懸濁されてもよく、又は、より溶解度の高い活性生成物を生成するために誘導体化されてもよい。その結果物としての組成物の形態は、多数の因子に依存し、それら因子は、意図される投与モード、及び、選択された担体又はビヒクル内において、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの溶解度を含む。前記有効濃度は、掻痒を治療又は軽減するのに十分であり、また、経験的に決定され得る。前記濃度は、一般に前記化合物の全身投与のための濃度より高い。

その結果物としての混合物は、溶液、縣濁液、エマルションまたはその他同様なものであってもよく、また、クリーム（ｃｒｅａｍ）、ゲル（ｇｅｌ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エマルション、溶液、エリキシル剤、ローション（ｌｏｔｉｏｎ）、縣濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、チンキ（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、ペースト（ｐａｓｔｅ）、泡状体（ｆｏａｍ）、エアロゾル（ａｅｒｏｓｏｌ）、灌注（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ）、スプレー（ｓｐｒａｙ）、坐薬、絆創膏（ｂａｎｄａｇｅ）、又は局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適した任意の他の製剤として処方され（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ、調製され、調剤化され）てもよい。いくつかの投与モードは、皮膚、頭皮、眼及び／又は鼻、頬側若しくは舌下粘膜への局所適用（ｔｏｐｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）を含むことができる。

前記組成物の投与に適した、医薬及び美容（ｃｏｓｍｅｔｉｃ、化粧）のための担体又はビヒクルは、特定の投与モード（ｔｈｅ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に適していると当業者に知られている任意のそのような担体を含む。前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルは、治療される個体への重篤な毒性効果を有することなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、前記担体中に含まれ得る。

それら組成物を処方する（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ、調製する、調剤化する）ために、ある重量分率のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、前記掻痒症状が緩和又は寛解するような有効濃度で、選択されたビヒクル中に溶解、懸濁、分散又は他の方法で混合される。一般に、前記皮膚の水和（ｈｙｄｒａｔｅ、水分補給、湿潤化など）を助ける皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）又は潤滑ビヒクルは、前記皮膚を乾燥させる揮発性ビヒクル、例えばエタノールなどより好ましい。ヒト皮膚での使用のために組成物を調製するために適切ないくつかの基材（ｂａｓｅｓ）又はビヒクルのいくつかの実施例は、ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、ワセリンに揮発性シリコーン（ｖｏｌａｔｉｌｅ ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ）を加えたもの（ｐｌｕｓ）、ラノリン（ｌａｎｏｌｉｎ）、コールドクリーム（ｃｏｌｄ ｃｒｅａｍ）（ＵＳＰ）、及び親水性軟膏（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｏｉｎｔｍｅｎｔ）（ＵＳＰ）である。

本方法に使用されるいくつかの組成物は、前記皮膚に適用される（ａｐｐｌｉｅｄ、塗布される）場合、掻痒を緩和することができる。緩和は、一時的又は持続性であり得、また、前記組成物の単回投与後にはっきりわかる（ｅｖｉｄｅｎｔ）ことさえあり得る。前記組成物が局所製剤以外の剤形（ｆｏｒｍ、形態）で投与される場合、それは、ＦＤＡにより確立された安全性ガイドラインの範囲内で掻痒を緩和するのに十分な量で投与されるべきである。患者に投与する適切な量の決定は、本開示により提供される教示事項に関連付ければ、当業者の技能の範囲内にある。

局所投与が意図される本開示のいくつかの組成物の溶液は、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である量を送達するのに有効な組成物の量で、かつ、典型的には、約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの濃度で組成物を含む。前記溶液のバランスは、水、適切な有機溶媒若しくは他の適切な溶媒又は緩衝液である。溶液又は縣濁液として処方されるそれら組成物は、皮膚に適用することができ、又はエアロゾル又は泡状体として処方されてスプレーオン（ｓｐｒａｙ－ｏｎ、スプレー式）として皮膚に適用することができる。前記エアロゾル組成物は、典型的には２５％ｗ／ｗ～８０％ｗ／ｗ、好ましくは３０％ｗ／ｗ～５０％ｗ／ｗの適切な噴射剤を含む。ゲル組成物は、適切な増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を単に前記溶液又は縣濁液に混合することによって処方することができる。

局所適用が意図される組成物であって固体の剤形を有するものは、口唇又は身体の他の部分への適用が意図されるスティック型組成物として処方され得る。この種の組成物は、有効量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを含む。前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの量であって、存在するものは、典型的には約０．０１％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗである。前記固体は、さらに、約４０％ｗ／ｗ～９８％ｗ／ｗ、好ましくは約５０％ｗ／ｗ～９０％ｗ／ｗの皮膚軟化剤を含む。この組成物は、さらに、１％ｗ／ｗ～２０％ｗ／ｗ、好ましくは５％ｗ／ｗ～１５％ｗ／ｗの適切な増粘剤、及び、望ましいか又は必要である場合には、乳化剤及び水又は緩衝液を含み得る。

徐放
本方法に使用され得るナルブフィン製剤は、米国特許出願公開第２０１９／０１１７５７６号、同第２０１９／００９９４１６号、同第２０１５／０３５９７８９号、同第２００９／００３００２６号、及び同第２００７／００４８３７６号、並びにＰＣＴ公開第２０１５／１９２０７１号及び同第２００７／０２５００５号（それらの各々は、引用によって全体的にこの出願書類に合体させられる）に記載されているような経口徐放性ナルブフィン製剤を含む。

「徐放（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」又は「持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」は、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが前記製剤から、制御された速度（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒａｔｅ、抑えられた速度）で放出され、それにより、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの治療的に有益な血中レベル（ｂｌｏｏｄ ｌｅｖｅｌｓ、血中濃度）（しかし毒性レベルを下回る）が長時間にわたって維持されることを意味する。これに代えて、「徐放」又は「持続放出」は、目標の薬理効果が長時間にわたって維持されることを意味する。

ナルブフィン注射剤（すなわち、ＩＶ又はＩＭ又はＳＣ）の半減期は、比較的短く、約２～３時間のみであることが報告されている。いくつかの具体例においては、本方法が、有効量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを含むナルブフィンの経口徐放製剤を使用することができる。前記経口徐放製剤は、ボーラス注射（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）又は速放経口製剤について観察されるものより長期間（例えば、少なくとも約８～１２時間）にわたって、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ、徐放）と、より低い（ｌｏｗｅｒ、経口速放製剤の場合より低い）Ｃ_ｍａｘとを提供することができる。投与頻度（ｄｏｓｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ、投与回数、投与間隔など）を低下させることは、患者の利便性（ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅ）及び本方法への遵守性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ、患者が本方法に従って服薬することを遵守することなど）が向上する潜在能力を提供する。前記低下させられた投与頻度は、さらに、副作用の低下（ｒｅｄｕｃｅｄ、投与頻度が高い場合より低下すること）を提供する潜在能力を有し、これは、前記患者が、時間の経過につれて、より低い（ｌｏｗｅｒ、投与頻度が高い場合より低い）ピーク濃度（ｐｅａｋ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）を有する薬剤に曝露されるかもしれないからである。

特定の理論に束縛されることを望むものではないが、治療効果の持続時間が予想以上に長いことは、ナルブフィンの腸肝再循環（ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃ ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）に起因する。ナルブフィンは、ＵＤＰ－グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＤＰ－ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）などの酵素系との酵素反応を介して、グルクロン酸又は他のタイプの抱合代謝物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）をインビボで形成する。さらに可能であることは、胆汁中の親薬物（ｐａｒｅｎｔ ｄｒｕｇ）が胆のう（ｇａｌｌｂｌａｄｄｅｒ）から腸内に放出されて再吸収されると、腸肝再循環が繰り返されるということである。上述の抱合ナルブフィン生成物（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔ、前記抱合代謝物、ナルブフィン代謝物など）は、一旦形成されると、胆汁分泌を介して胃腸管に輸送され、それによって前記薬物抱合体（ｔｈｅ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）が切断されてナルブフィンを遊離させ、これは、前記腸から再吸収され得ると考えられる。前記徐放製剤は、よりゆっくりとナルブフィンを前記インビボ系（ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｙｓｔｅｍ）に放出してより多くの薬物（ｄｒｕｇ、ナルブフィン）が抱合する（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）ことを可能にし、それにより、再循環及び前記腸からのその後の再吸収に利用可能にすることにより、治療効果の持続性（ｄｕｒａｔｉｏｎ、持続時間）を改善することができる。

本方法は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステル、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩と、徐放送達システムとを含む組成物を使用することができる。前記徐放送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤（ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、及び少なくとも１つの医薬希釈剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｉｌｕｅｎｔ）、（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び最初の架橋剤（ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）とは異なる少なくとも１つの陽イオン性架橋剤（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの陽イオン性架橋化合物（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。これに代えて、いくつかの具体例においては、本方法が、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルと、徐放送達システム（ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）とを含む組成物を使用することができ、これ（ｗｈｉｃｈ、本方法など）は、徐放システム（ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ、徐放送達システムなど）中に疎水性化合物を使用してもよい。

前記ナルブフィンは、前記徐放送達システム中に均一に分散され得る。

いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、前記組成物中に、約１ｍｇ～３６０ｍｇの量で存在し、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇから、約３６０ｍｇまでの範囲内の量で含み、それら数値間に存在する複数の領域の全てを含む。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物中に、約１ｍｇ～約２４０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１２５ｍｇ、又は約１ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、前記組成物中に、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、約１５ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約４５ｍｇ～約６０ｍｇの量で存在する。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、前記組成物中に、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ（その間に存在する全ての値を含む）の量で存在する。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、前記組成物中に、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇの量で存在する。

いくつかの具体例においては、前述のナルブフィンの薬学的に許容され得る塩、例えばナルブフィンＨＣｌが、前記組成物中に、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ、又は約３６０ｍｇの量で存在する。ナルブフィンの薬学的に許容され得る塩を含む組成物の場合、その組成物中のナルブフィンの量は、ナルブフィン遊離塩基の当量として表現されてもよく、それは、前記組成物中の前述のナルブフィンの薬学的に許容され得る塩の実際の量に基づいて計算された、前記組成物中のナルブフィン遊離塩基の量である。組成物中のナルブフィン遊離塩基の当量の量は、その製造プロセスにおいて変動し、また、本開示のいくつかの組成物は、本開示に記載されている前記ナルブフィン含有量からの偏差（ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ）であって薬学的に許容され得るもの（すなわち、ＦＤＡによって承認され得るもの）を含む。

次のテーブルは、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ及び２４０ｍｇのナルブフィンＨＣｌを含有する組成物についてのナルブフィン遊離塩基の当量（ｔｈｅ Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｍｏｕｎｔ ｏｆ Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ Ｆｒｅｅ Ｂａｓｅ、当量のナルブフィン遊離塩基）を示す。

本開示の全体を通じ、組成物中のナルブフィンの量は、一般に、組成物中に存在するナルブフィン塩酸塩の量で表現される。しかしながら、本開示は、前記ナルブフィンが別のナルブフィン形態（例えば、薬学的に許容され得る塩及び／又はエステルであって異なるもの）で存在するいくつかの具体例を想定し、この出願書類に明示的に記載されているいくつかの具体例とほぼ同じ当量のナルブフィン遊離塩基を提供する。例えば、約２５１ｍｇのナルブフィンクエン酸塩（式量（ＦＷ）＝５４９．５７ｇ／ｍｏｌ）は、約１８０ｍｇのナルブフィン塩酸塩とほぼ同じ当量のナルブフィン遊離塩基を提供する。前記組成物中のナルブフィン遊離塩基の当量は、次の式により計算され得る。

前記剤形を有するナルブフィン遊離塩基含有量（ｃｏｎｔｅｎｔ、内容物など）の当量であって上記の式を用いて計算されるものは、薬学的に許容され得る量（例えば、ＦＤＡ安全性標準により認可される量以内であり、これは、いくつかの具体例においては、ナルブフィン遊離塩基の当量の計算値の１％以下である）により調整され、それにより、その有効成分含有量（ｄｏｓａｇｅ ｓｔｒｅｎｇｔｈ、薬剤のうち有効成分の含有量など）を参照する際の整数（ｗｈｏｌｅ ｎｕｍｂｅｒ ｉｎｔｅｇｅｒ、負の整数を除く整数）を使用して製品ラベリング（ｐｒｏｄｕｃｔ ｌａｂｅｌｉｎｇ）することを可能にする。例えば、２４０ｍｇのナルブフィン塩酸塩について計算されたナルブフィン遊離塩基の当量は、２１７．６ｍｇである。本開示によれば、前記組成物のうちの前記ナルブフィン含有量（ｃｏｎｔｅｎｔ、内容物など）は、２１６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の製品ラベリングのために調整され得る。

いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、前記組成物中に、約１０ｍｇ～約４２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇ、約７ｍｇ～約１０８ｍｇ、約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２１ｍｇ～約１９８ｍｇ、約８０ｍｇ～約２００ｍｇ、約８０ｍｇ～約２２０ｍｇ、約９０ｍｇ～約２１０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１９０ｍｇ、約１２０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約１３０ｍｇ～約１７０ｍｇ、約１４０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１８０ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約８０ｍｇ～約１６０ｍｇ、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４０ｍｇ、約１１０ｍｇ～約１３０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、前記組成物中に、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で存在する。

いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、前記組成物中に、約７ｍｇ、約９ｍｇ、約１１ｍｇ、約１３ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約４２０ｍｇの量で存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、前記組成物中に約１１２ｍｇの量で存在する。

前記組成物中のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記徐放送達システムに対する比は、一般に約４：１～約１：２５である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記徐放送達システムに対する比が、一般に約２．５：１～約１：４である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記徐放送達システムに対する比が、一般に約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約１：１～約１：５、約１：１～約１：４、約１：１～約１：３、約１：１～約１．２、及び約１：２～約１：３である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記徐放送達システムに対する比が、約１：１、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、又は約１：５である。

いくつかの具体例においては、少なくとも１つの親水性化合物が、約５重量％～約８０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約０．５重量％～約８０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％～約８０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８重量％～約３１重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１２重量％～約４７重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％～約７８重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約１０重量％～約２０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１５重量％～約２５重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約５０重量％～約８５重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２２％、約２４％、約２６％、約２８％、約３０％、約３２％、約３４％、又は約３６％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２２％、約２４％、約２６％、約２８％、約３０％、約３２％、約３３％、約３４％、又は約３５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、又は約８５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。

いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、又は約２２％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、又は約８５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８％、約１２％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１２％、約１８％、又は約３０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約４０％、約６０％、又は約７０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。

いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、当技術分野において知られている薬学的に許容され得る任意の塩の形態を有する。例示的な薬学的に許容され得る塩は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸及びその他同様なものを含むが、これらに限定されない。いくつかの具体例は、ナルブフィンの塩酸塩を含む。

前記徐放送達システムは、少なくとも１つの親水性化合物を含む。前記親水性化合物は、好ましくは、液体への曝露により前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを徐放速度で（ａｔ ａ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒａｔｅ、抑えられた速度で、低速度で）放出するゲルマトリックス（ｇｅｌ ｍａｔｒｉｘ）を形成する。前記ゲルマトリックスからの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの放出速度は、前記ゲルマトリックスの成分と前記胃腸管内の水性相との間の前記薬物の分配係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）に依存する。ナルブフィンの、親水性化合物に対する重量比は、一般に約１０：１～約１：１０、約９：１～約１：９、約８：１～約１：８、約７：１～約１：７、約６：１～約１：６、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、及び約２：１～約１：２の範囲である。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの、親水性化合物に対する重量比が、約１０：１～約１：１、約１０：１～約２：１、約９：１～約１：１、約８：１～約１：１、約７：１～約１：１、約６：１～約１：１、約５：１～約１：１、約４：１～約１：１、約３：１～約１：１、及び約２：１～約１：１の範囲である。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの、親水性化合物に対する重量比が、約６：１～約１：１、約５：１～約２：１、約４：１～約３：１、約４：１～約２：１、及び約５：１～約２：１の範囲である。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの、親水性化合物に対する重量比が、約１：５、約１：４．５、約１：４．４、約１：４、約１：３．５、約１：３．３、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１、及び約１：１．５である。

前記徐放送達システムは、一般に、約５重量％～約８０重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、一般に、約５％～約３０％、約８％～約３１％、約１０％～約２０％、約２０％～約６０％、又は約４０％～約６０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約８重量％～約３１重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１０重量％～約２０重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約８重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２０重量％の量で前記親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２８重量％の量で前記親水性化合物を含む。

前記親水性化合物は、親水性であることが当技術分野において知られている、薬学的に許容され得る任意の化合物である。例示的な親水性化合物は、薬学的に許容され得るガム（ｇｕｍｓ）、セルロースエーテル（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｅｔｈｅｒｓ）、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、タンパク質由来化合物、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。例示的なガム（ｇｕｍｓ）は、ヘテロ多糖ガム（ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｇｕｍｓ）及びホモ多糖ガム（ｈｏｍｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｇｕｍｓ）、例えば、キサンタン、トラガカント、ペクチン、アカシア、カラヤ（ｋａｒａｙａ）、アルギン酸塩、寒天（ａｇａｒ）、グァー（ｇｕａｒ）、ヒドロキシプロピルグァー、カラギーナン、ローカストビーンガム、及びジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍｓ）などを含むが、これらに限定されない。例示的なセルロースエーテルは、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシアルキルセルロースを含むが、これらに限定されない。いくつかの具体例においては、セルロースエーテルが、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物を含む。いくつかの具体例においては、前記親水性化合物が、ガム（ｇｕｍ）である。いくつかの具体例においては、前記親水性化合物が、ヘテロ多糖ガムである。さらなる具体例においては、前記親水性化合物は、キサンタンガム又はその誘導体である。キサンタンガムの誘導体は、例えば、脱アシル化キサンタンガム、キサンタンガムのカルボキシメチルエステル、及びキサンタンガムのプロピレングリコールエステルを含むが、これらに限定されない。

別のアスペクトにおいては、前記徐放送達システムが、さらに、少なくとも１つの架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記架橋剤が、液体の存在下で前記親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成することが可能な化合物である。この出願書類において使用されているように、「液体」は、例えば、胃腸液及び水溶液、例えば、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）溶解試験に使用されるものなどを含む。前記徐放送達システムは、一般に、約０．５重量％～約８０重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、一般に、約１２重量％～約４７重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、一般に、約２０重量％～約３０重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、一般に、約１５重量％～約２５重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの架橋剤が、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、又は約２５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１８重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約３０重量％の量で前記架橋剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約４２重量％の量で前記架橋剤を含む。

例示的な架橋剤は、ホモ多糖を含む。例示的なホモ多糖は、ガラクトマンナンガム（ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ ｇｕｍｓ）、例えばグァーガム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、ヒドロキシプロピルグァーガム（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｇｕａｒ ｇｕｍ）、及びローカストビーンガムを含むが、これらに限定されない。いくつかの具体例においては、前記架橋剤が、ローカストビーンガム又はグァーガムである。いくつかの具体例においては、前記架橋剤が、アルギン酸誘導体又はハイドロコロイド（ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄ）である。

いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、親水性化合物の、架橋剤に対する重量比は、約１：９～約９：１、約１：８～約８：１、約１：７～約７：１、約１：６～約６：１、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、又は約１：２～約２：１である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、架橋剤に対する重量比が、約１：５、約１：４．５、約１：４、約１：３．５、約１：３、約１：２．５、約１：２、約１：１．５、及び約１：１である。

前記徐放送達システムが、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの架橋剤を含む場合、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの架橋剤の全体に対する重量比は、約１０：１～約１：１０、約９：１～約１：９、約８：１～約１：８、約７：１～約１：７、約６：１～約１：６、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、又は約２：１～約１：２である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの架橋剤の全体の全体に対する重量比が、約４：１～約１：１、約４：１～約１：１．５、約３：１～約１：１、又は約２：１～約１：１である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの架橋剤の全体に対する比（ｒａｔｉｏ、重量比など）が、約５：１、約４：１（すなわち、１：０．２５）、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１（すなわち、１：０．５）、約１．９：１、約１．８：１、約１．７：１、約１．６：１、約１．５：１、約１．４：１、約１．３：１、約１．２：１、約１．１：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：３、約１：４、及び約１：５である。

前記徐放送達システムは、さらに、当技術分野において知られている１つ以上の医薬希釈剤を含む。例示的ないくつかの医薬希釈剤は、単糖、二糖、多価アルコール及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。いくつかの具体例においては、医薬希釈剤が、例えば、澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、マンニトール、乳糖（ｌａｃｔｏｓｅ）、右旋糖（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、ショ糖、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ソルビトール、キシリトール、果糖（ｆｒｕｃｔｏｓｅ）、及びそれらの混合物を含む。いくつかの具体例においては、前記医薬希釈剤が、水溶性である。水溶性医薬希釈剤の非限定的ないくつかの実施例は、乳糖、右旋糖、ショ糖、又はそれらの混合物を含む。医薬希釈剤の、親水性化合物に対する重量比は、一般に、約１：９～約９：１、約１：８～約８：１、約１：７～約７：１、約１：６～約６：１、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、又は約１：２～約２：１である。いくつかの具体例においては、医薬希釈剤の、親水性化合物に対する重量比が、一般に約９：１～約１：１．５である。いくつかの具体例においては、医薬希釈剤の、親水性化合物に対する重量比が、約９：１、約８．７５：１、約８．５：１、約８．２５：１、約８：１、約７．５：１、約７：１、約６．５：１、約６：１、約５．５：１、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、又は約１：１である。

前記徐放送達システムは、一般に、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、又は約４０％～約６０％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２０重量％～約７０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約５０重量％～約８５重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、又は約８５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約３０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムは、約４０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約５０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約６０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約７０重量％の量で１つ以上の医薬希釈剤を含む。

別のアスペクトにおいては、前記徐放送達システムが、１つ以上の陽イオン性架橋化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、前記架橋剤に代わって使用される。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、前記架橋剤に加えて使用される。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、液体の存在下で前記親水性化合物を架橋してゲルマトリックスを形成するのに十分な量で使用される。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２５％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１５％、約０．５％～約１０％、又は約０．５％～約５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約６％～約１４％、約７％～約１３％、約８％～約１２％、又は約９％～約１１％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記１つ以上の陽イオン性架橋化合物が、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、又は約１５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記陽イオン性架橋化合物が、約１０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。

例示的ないくつかの陽イオン性架橋化合物は、一価金属カチオン、多価金属カチオン、並びに、アルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、ホウ酸塩、臭化物を含む無機塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。例えば、前記陽イオン性架橋化合物は、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、フッ化ナトリウム、又はそれらの混合物の１つ以上を含むが、これらに限定されない。

前記徐放送達システムが、少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの陽イオン性架橋化合物を含む場合、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比は、約１：９～約９：１、約１：８～約８：１、約１：７～約７：１、約１：６～約６：１、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、又は約１：２～約２：１の範囲である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比が、約１：３～約３：１の範囲である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比が、約３：１、約２．７５：１、約２．５：１、約２．２５：１、約２：１、約１．８：１、約１．６：１、約１．４：１、約１．２：１、約１：１、約１：１．２５、約１：１．５、又は約１：２である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比が、約１：１．２５である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比が、約１．２：１である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比が、約２：１である。いくつかの具体例においては、親水性化合物の、陽イオン性架橋化合物に対する重量比は、約２．８：１である。

いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約５重量％～約８０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約０．５重量％～約３０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％～約８０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８重量％～約３０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約１０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％～約７０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約５重量％～約３０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約５重量％～約２０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約２０重量％～約８５重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約１０重量％～約２０重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約５重量％～約１５重量％の量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約５０重量％～約８５重量％の量で前記徐放送達システム中に存在する。

いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２２％、約２４％、約２６％、約２８％、又は約３０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、又は約８５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約８０％、又は約８５％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。いくつかの具体例においては、前記少なくとも１つの親水性化合物が、約８％、約１２％、又は約２０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、前記少なくとも１つの陽イオン性架橋剤が、約１０％、約１２％、又は約１４％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在し、及び前記少なくとも１つの医薬希釈剤が、約４０％、約６０％、又は約７０％であって、いずれの％も重量基準であるものの量で前記徐放送達システム中に存在する。

いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約０．５％～約８０％ローカストビーンガム、約５％～約８０％キサンタンガム、約２０％～約８０％マンニトール及び約０．５％～８０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２％～約４７％ローカストビーンガム、約８％～約３１％キサンタンガム、約２０％～約７８％マンニトール及び約０．５％～２５％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１５％～約２５％ローカストビーンガム、約１０％～約２０％キサンタンガム、約５０％～約８５％マンニトール及び約５％～１５％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１８％ローカストビーンガム、約１２％キサンタンガム、約６０％マンニトール及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２％ローカストビーンガム、約８％キサンタンガム、約７０％マンニトール及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２０％ローカストビーンガム、約３０％キサンタンガム、約４０％マンニトール及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約３０％ローカストビーンガム、約２０％キサンタンガム、約４０％マンニトール及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約４２％ローカストビーンガム、約２８％キサンタンガム、約２０％マンニトール及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。

この徐放送達システムのいくつかの成分（例えば、前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの架橋剤、又は前記少なくとも１つの親水性化合物及び少なくとも１つの陽イオン性架橋化合物）の２つの特性は、それ（ｉｔ、前記徐放送達システム）が、液体への曝露によりゲルマトリックスを形成すること、前記化合物／薬剤（ａｇｅｎｔｓ）の水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）が速いこと、及び高いゲル強度を有するゲルマトリックスを形成する能力である。それら２つの特性であって、遅延放出ゲルマトリックスを達成するのに必要なものは、複数の化合物の特定の組み合わせ（例えば、前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの架橋剤、又は前記少なくとも１つの親水性化合物及び前記少なくとも１つの陽イオン性架橋化合物）により最大化される。例えば、親水性化合物（例えば、キサンタンガム）は、卓越した吸水特性（ｗａｔｅｒ－ｗｉｃｋｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）であって速い水和を提実現するものを有する。親水性化合物と、前記親水性化合物の剛性らせん秩序構造を架橋することが可能な材料（例えば、架橋剤及び／又は陽イオン性架橋化合物）との組み合わせは、それにより、前記ゲルマトリックスの粘度であって予想より高いもの（すなわち、高いゲル強度（ｇｅｌ ｓｔｒｅｎｇｔｈ））を実現するように相乗的に作用する。

いくつかの具体例においては、前記徐放組成物が、さらに、１つ以上の湿潤剤（例えば、ポリエトキシル化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ポリエトキシル化水素化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ）、ヒマシ油からのポリエトキシル化脂肪酸（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）、水素化ヒマシ油からのポリエトキシル化脂肪酸）、１つ以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）など）、１つ以上の緩衝剤、１つ以上の着色剤、及び／又は他の通常の（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ）成分と混合される。

いくつかの具体例においては、本方法に使用されるいくつかの組成物が、別の医薬賦形剤を含むことができる。例えば、いくつかの具体例においては、フマル酸が、この出願書類に記載されている前記いくつかの製剤に添加され得る。

いくつかの具体例においては、非機能性コーティング（ｎｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）、例えばＯｐａｄｒｙ（登録商標）が、この出願書類に記載されているいくつかの組成物に添加され得る。

いくつかの具体例においては、この出願書類に記載されている前記いくつかの組成物が、さらに、第２の親水性化合物を含む。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物が、セルロースエーテルである。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物が、ヒドロキシアルキルセルロース又はカルボキシアルキルセルロースである。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、カルボキシメチルセルロース、又はそれらの混合物である。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性が、エチルセルロース又はワックス（例えば、非限定的に、セチルアルコール、ステアリルアルコール、白色ワックス（ｗｈｉｔｅ ｗａｘ）、又はカルナウバワックス（ｃａｒｎａｕｂａ ｗａｘ）を含む）である。前記第２の親水性化合物は、約５％～約４５％、約５％～約２５％、約１０％～約２０％、又は１２％～約１８％であって、いずれの％も重量基準であるものの範囲の量で前記製剤中に存在する。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物が、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、又は約４５％の量で前記製剤中に存在する。

いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物の、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルに対する重量比が、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約１：１～約１：３、又は約１：１～約１：２の範囲内にある。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物の、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルに対する重量比が、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、又は約１：５である。

いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物の、前記徐放送達システムに対する重量比が、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約６：１～約１：６、約４：１～約１：４、約２：１～約１：３、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：６、又は約１：２～約１：６の範囲内にある。いくつかの具体例においては、前記第２の親水性化合物の、前記徐放送達システムに対する重量比が、約１０：１、約８：１、約６：１、約４：１、約２：１、約１：１、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９又は約１：１０である。

いくつかの具体例においては、前記経口徐放性固形投与製剤（ｏｒａｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、経口徐放性固形投与製剤）は、徐放送達システムについての約１ｍｇ～２００ｍｇナルブフィン塩酸塩及び約１０ｍｇ～約４２０ｍｇを含む。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２％～約４２％ローカストビーンガム、約８．０％～約２８％キサンタンガム、約２０％～約７０％マンニトール、及び約５％～約２０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、本方法が、約５ｍｇ～約８０ｍｇナルブフィン塩酸塩及び約８０ｍｇ～約３６０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用することができる。いくつかの具体例においては、本方法が、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇナルブフィン塩酸塩及び約１００ｍｇ～約３００ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用することができる。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１５ｍｇナルブフィン塩酸塩、及び約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、例えば約１９５ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１４％ローカストビーンガム、約９％キサンタンガム、約４７％マンニトール、及び約８％硫酸カルシウム二水和物を含む。

いくつかの具体例においては、本方法が、約３０ｍｇナルブフィン塩酸塩、及び約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、例えば約１８０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１８％ローカストビーンガム、約１２％キサンタンガム、約６０％マンニトール、及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。

いくつかの具体例においては、本方法が、約６０ｍｇナルブフィン塩酸塩、及び約２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、例えば約１２０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１０％ローカストビーンガム、約１２％キサンタンガム、約６０％マンニトール、及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。いくつかの具体例においては、本方法が、約５ｍｇ～約８０ｍｇナルブフィン塩酸塩及び約８０ｍｇ～約３６０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１２０ｍｇナルブフィン塩酸塩、及び約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、例えば約２４０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１８％ローカストビーンガム、約１２％キサンタンガム、約６０％マンニトール、及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。

いくつかの具体例においては、本方法が、約３０ｍｇナルブフィン塩酸塩、及び約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、例えば約２７０ｍｇ又は約３６０ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１８％ローカストビーンガム、約１２％キサンタンガム、約６０％マンニトール、及び約１０％硫酸カルシウム二水和物を含む。

いくつかの具体例においては、本方法が、約４５～約６０ｍｇナルブフィン塩酸塩及び約１００ｍｇ～約２００ｍｇの徐放送達システムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。それら具体例においては、前記徐放送達システムが、約１５％～約２５％ローカストビーンガム、約１０％～約２０％キサンタンガム、約５０％～約８５％マンニトール、及び約５％～約１５％硫酸カルシウム二水和物を含む。

いくつかの具体例においては、本方法が、約３０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約３２．４ｍｇローカストビーンガム、約２１．６ｍｇキサンタンガム、約１０８ｍｇマンニトール、約１８ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．９ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約２９．８ｍｇナルブフィン塩酸塩、約３２．２ｍｇローカストビーンガム、約２１．４ｍｇキサンタンガム、約１０７ｍｇマンニトール、約１８ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．９ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約６０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約２１．６ｍｇローカストビーンガム、約１４．４ｍｇキサンタンガム、約７２ｍｇマンニトール、約１２ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．６ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約５９．５ｍｇナルブフィン塩酸塩、約２１．４ｍｇローカストビーンガム、約１４．３ｍｇキサンタンガム、約７１ｍｇマンニトール、約１２ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約１．６ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１２０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約４３．２ｍｇローカストビーンガム、約２８．８ｍｇキサンタンガム、約１４４ｍｇマンニトール、約２４ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約３．２ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１１９．０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約４２．９ｍｇローカストビーンガム、約２５．６ｍｇキサンタンガム、約１４３ｍｇマンニトール、約２４ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、及び約３ｍｇステアリン酸マグネシウムを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１８０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約６４．８ｍｇローカストビーンガム、約４３．２ｍｇキサンタンガム、約２１６ｍｇマンニトール、約３６ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約９０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、約５ｍｇステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇフマル酸を含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１８０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約４８．６ｍｇローカストビーンガム、約３２．４ｍｇキサンタンガム、約１６２ｍｇマンニトール、約２７ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇフマル酸を含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約３０ｍｇナルブフィン塩酸塩、約３２．４ｍｇローカストビーンガム、約２１．６ｍｇキサンタンガム、約１０８ｍｇマンニトール、約１８ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約３５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、約１．９ｍｇステアリン酸マグネシウム、及び約７．４ｍｇＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅを含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１７８．５ｍｇナルブフィン塩酸塩、約４８．２ｍｇローカストビーンガム、約３２．２ｍｇキサンタンガム、約１６１ｍｇマンニトール、約２７ｍｇ硫酸カルシウム二水和物、約６０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース、約４ｍｇステアリン酸マグネシウム、及び約２５ｍｇフマル酸を含む経口徐放固形投与製剤を使用する。

ナルブフィンの前記徐放製剤は、経口投与可能な固形投与製剤である。経口固形投与製剤の非限定的ないくつかの実施例は、錠剤、複数の顆粒を含むカプセル剤、舌下錠剤（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｔａｂｌｅｔｓ）、粉末、顆粒、シロップ剤、及び頬側剤形（ｂｕｃｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ）又はデバイス（例えば、頬側パッチ（ｂｕｃｃａｌ ｐａｔｃｈｅｓ）、錠剤など）を含む。いくつかの具体例においては、錠剤が、腸溶コーティング（ｃｏａｔｉｎｇ、被膜、被覆など）又は親水性コーティングを有する。

前記徐放送達システムは、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが添加される前に、乾式造粒（ｄｒｙ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）又は湿式造粒（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）で調製されるが、前記いくつかの成分は、凝集法（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって一緒に保持され、それにより、許容される生成物を生成することが可能である。前記湿式造粒法においては、前記いくつかの成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、陽イオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）が一緒に混合された後、１つ以上の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）を用いて湿潤化され、それにより、湿潤塊（ｍｏｉｓｔｅｎｅｄ ｍａｓｓ）であってその後に乾燥されるものが生成される。その乾燥塊（ｄｒｉｅｄ ｍａｓｓ）は、その後、通常の設備を用いて、前記徐放送達システムの複数の顆粒に粉砕される（ｍｉｌｌｅｄ）。その後、前記徐放送達システムは、それぞれの目標量で、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステル、及び、任意選択的に、１つ以上の湿潤剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の緩衝剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の第２の親水性化合物、又は他の通常の成分と混合され、それにより、顆粒化組成物（ａ ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）が生成される。前記徐放送達システム及び前記ナルブフィンは、例えば高剪断ミキサーを用いてブレンドされることが可能である。前記ナルブフィンは、好ましくは、前記徐放送達システム中に微細且つ均一に分散される。前記顆粒化組成物であって、複数の錠剤の一様なバッチ（ｕｎｉｆｏｒｍ ｂａｔｃｈ）を作製するのに十分な量を有するものが、生産規模（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃａｌｅ）に適合する通常の打錠機（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）において、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００～１６，０００ｐｓｉのもと、打錠される。いくつかの具体例においては、前記混合物（ｔｈｅ ｍｉｘｔｕｒｅ、前記顆粒化組成物など）が、液体への曝露による水和がその後に困難になるポイントまで圧縮されることがないようにされるべきである。

いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン製剤が、乾式造粒又は湿式造粒により調製される。前記徐放送達システムのいくつかの成分は、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルと共に添加される。これに代えて、前記成分の全てが凝集法によって一緒に保持され、それにより、許容される生成物が生成されることが可能である。前記湿式造粒法においては、ナルブフィン又はその薬学的な塩、溶媒和物又はエステル、及び前記いくつかの成分（例えば、親水性化合物、架橋剤、医薬希釈剤、陽イオン性架橋化合物、疎水性ポリマーなど）が一緒に混合された後、１つ以上の液体（例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコール）を用いて湿潤化され、それにより、湿潤塊であってその後に乾燥されるものが生成される。その乾燥塊は、その後、通常の設備を用いて複数の顆粒に粉砕される。任意選択的に、１つ以上の湿潤剤、１つ以上の滑沢剤、１つ以上の緩衝剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の第２の親水性化合物、又は他の通常の成分も、前記造粒物（ｔｈｅ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ、前記複数の顆粒）に添加する。前記顆粒化組成物であって、複数の錠剤の一様なバッチ（ｕｎｉｆｏｒｍ ｂａｔｃｈ）を作製するのに十分な量を有するものが、生産規模（ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｓｃａｌｅ）に適合する通常の打錠機（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ）において、典型的な圧縮圧力、すなわち、約２，０００～１６，０００ｐｓｉのもと、打錠される。いくつかの具体例においては、前記混合物（ｔｈｅ ｍｉｘｔｕｒｅ、前記顆粒化組成物など）が、液体への曝露による水和がその後に困難になるポイントまで圧縮されることがないようにされるべきである。

前記顆粒化組成物の平均粒子サイズ（ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ、平均粒度、平均粒子径）は、約５０μｍ～約４００μｍであって重量基準によるものである。いくつかの具体例においては、前記平均粒子サイズであって重量基準によるものが、約１８５μｍ～約２６５μｍである。前記顆粒化組成物の平均密度は、約０．３ｇ／ｍＬ～約０．８ｇ／ｍＬである。いくつかの具体例においては、前記平均密度が、約０．５ｇ／ｍＬ～約０．７ｇ／ｍＬである。前記造粒物から形成された複数の錠剤は、一般に約４Ｋｐ～約２２Ｋｐの硬度である。前記造粒物の平均流量は、約２５～約４０ｇ／ｓｅｃである。

いくつかの具体例においては、本方法が、多層固形剤形（ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ、多層錠）を使用することができ、その多層固形剤形においては、それの複数の層が、前記ナルブフィン塩酸塩を異なる複数の速度で放出するように処方される。例えば、いくつかの具体例においては、第２の層が持続放出層であり、その持続放出層は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルと、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを、制御された速度で、治療的に有効な血中レベルが長時間（例えば、約８～約１２時間）維持されるように放出するように設計される徐放送達システムとを含む。前記第１の層は、速放層であり、その速放層は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの製剤を含むとともに、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを前記第２の層の速度より速い速度で放出し、それにより、治療的に有効な血中レベルを即時期間（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅ，素早く、速やかに、直後に）（例えば、約１～約２時間）で達成するように設計される。いくつかの具体例においては、前記第１の層が、徐放送達システムを含む。いくつかの具体例においては、前記第１の層が、徐放送達システムを含まない。

いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比は、約１０：１～約１：１０、約９：１～約１：９、約８：１～約１：８、約７：１～約１：７、約６：１～約１：６、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約５：１～約１：５である。さらなる具体例においては、前記第２の層と前記第１の層との重量比は、約１：１～約１：２である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、又は約１：２である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約１：２である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約１：１．４である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１である。いくつかの具体例においては、前記第２の層の、前記第１の層に対する重量比が、約２．５：１である。

前記多層剤形の徐放送達システムは、（ｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、及び少なくとも１つの医薬希釈剤、（ｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの架橋剤、少なくとも１つの医薬希釈剤、及び前記第１の架橋剤とは異なる少なくとも１つの陽イオン性架橋剤、又は（ｉｉｉ）少なくとも１つの親水性化合物、少なくとも１つの陽イオン性架橋化合物、及び少なくとも１つの医薬希釈剤を含む。いくつかの具体例においては、前記第１の層が徐放送達システムを含む場合、前記第１の層の前記徐放送達システムは、前記第２の層の徐放送達システムと同じ成分を含む（例えば、前記第１の層と第２の層の両方が、上記に列挙した具体例（ｉ）～（ｉｉｉ）の１つである）。いくつかの具体例においては、前記第１の層の徐放送達システムが、前記第２の層の徐放送達システムとは異なる成分を含む（例えば、前記第１の層は、上記に列挙した具体例（ｉ）であり、一方、前記第２の層は、上記に列挙した具体例（ｉｉｉ）である）。いずれかの層の徐放送達システムは、上記に列挙した具体例（ｉ）～（ｉｉｉ）の１つであり得ることが認識される。さらに、いくつかの具体例においては、前記第１の層が、徐放送達システムを含まないことが認識される。

前記徐放送達システムは、一般に、約１０ｍｇ～約４２０ｍｇの範囲の量で前記第２の層（例えば、持続放出層）中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１１０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１１０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約９０ｍｇ～約１５０ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、又は約２００ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１２３ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１０１ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約９２ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１１２．５ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１３５ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約１５０ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。

ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルは、一般に、約１５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約３０ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約４５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲の量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約１５ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約３０ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約４５ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇの量で前記第２の層中に存在する。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１０：１～約１：１０、約９：１～約１：９、約８：１～約１：８、約７：１～約１：７、約６：１～約１：６、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、又は約２：１～約１：２である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：２～約１：４である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：１～約１：５である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：１、約１：１．２、約１：１．４、約１：１．６、約１：１．８、約１：２、約１：２．５、約１：３、又は約１：３．５である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：２．５である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：３．３である。別の具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する重量比が、約１：３である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第２の層中の前記徐放送達システムに対する比（ｒａｔｉｏ、重量比など）が、約１：２である。

前記徐放送達システムが前記第１の層（例えば、速放層）中に存在する場合、それ（ｉｔ、前記徐放送達システム）は、一般に約０ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の量で存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約５ｍｇ～約２５ｍｇ又は約５ｍｇ～約１５ｍｇの範囲の量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約３ｍｇ～約９ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約４ｍｇ～約６ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約２ｍｇ、約４ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ又は約５０ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムが、約６ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルは、一般に、約５ｍｇ～約１８０ｍｇの範囲の量で前記第１の層（例えば、速放層）中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約５ｍｇ～約２５ｍｇ又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇの範囲の量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ又は約５０ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇの量で前記第１の層中に存在する。

いくつかの具体例においては、前記第１の層が徐放送達システムを含む場合、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第１の層中の前記徐放送達システムに対する比は、約１０：１～約１：１０、約９：１～約１：９、約８：１～約１：８、約７：１～約１：７、約６：１～約１：６、約５：１～約１：５、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第１の層中の前記徐放送達システムに対する比が、約２：１～約４：１である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第１の層中の前記徐放送達システムに対する比が、約５：１、約４．５：１、約４：１、約３．５：１、約３：１、約２．５：１、約２：１、約１．５：１、又は約１：１である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第１の層中の前記徐放送達システムに対する比が、約２．５：１である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの、前記第１の層中の前記徐放送達システムとの比が、約３：１である。

いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、さらに、医薬錠剤崩壊剤を含む。前記錠剤崩壊剤は、前記速放層からのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、溶出）及び吸収を促進する。医薬錠剤崩壊剤の非限定的ないくつかの実施例は、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸澱粉、クロスポビドン、及び非修飾澱粉を含む。いくつかの具体例においては、前記錠剤崩壊剤が、前記剤形の前記第１の層（すなわち、前記速放層）中に存在する。前記錠剤崩壊剤は、一般に、約１．５ｍｇ～約４．５ｍｇの量で前記層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記錠剤崩壊剤が、約３ｍｇの量で存在する。いくつかの具体例においては、前記錠剤崩壊剤が、約２～１０重量％の量で前記層中に存在する。いくつかの具体例においては、前記錠剤崩壊剤が、約５重量％の量で前記層中に存在する。前記層が徐放送達システムを含む場合、前記徐放送達システムの、前記錠剤崩壊剤に対する重量比は、約５：１～約１：５の範囲である。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムの、前記錠剤崩壊剤に対する比（ｒａｔｉｏ、重量比など）が、約１：１～約３：１の範囲である。いくつかの具体例においては、前記徐放送達システムの、前記錠剤崩壊剤に対する比（ｒａｔｉｏ、重量比など）が、約２：１の範囲である。

いくつかの具体例においては、前記多層錠剤（ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ ｔａｂｌｅｓ、前記多層剤形）は、最初に前記速放層及び持続放出層のそれぞれのブレンドを別々に調製することによって調製される。前記持続放出層は、上述したように調製される。次いで、前記持続放出層の前記湿式造粒物が乾燥され、適切なサイズに粉砕される。ステアリン酸マグネシウムが添加され、前記粉砕された造粒物と共に混合される。前記速放層は、最初に前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを、１つ以上の希釈剤（例えば、微結晶セルロース）と混合することにより調製される。次いで、その混合物が、任意選択的に、１つ以上の錠剤崩壊剤と混合される。そのブレンド（Ｔｈｅ ｂｌｅｎｄ、前記速放層ブレンド）がステアリン酸マグネシウムと混合される。最終的に、前記速放層ブレンド及び前記持続放出層ブレンドが圧縮されて多層（例えば、二層）錠剤とされる。

いくつかの具体例においては、前記製剤の前記複数の成分のうちの特定のもの、例えば親水性化合物（例えば、キサンタンガム）などの化学的性質（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）が、前記いくつかの成分が自己緩衝剤（ｓｅｌｆ－ｂｕｆｆｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）であって、前記ナルブフィンの溶解度、及び胃腸管（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ）の長さに沿ったｐＨの変化に対して実質的に鈍感である（ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ、非感受性を有する）ものであると考えられるというものである。さらに、前記いくつかの成分の化学的性質（ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）は、特定の既知の粘膜付着性物質（ｍｕｃｏ－ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）、例えばポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｃ）などと同様であると考えられる。粘膜付着特性は、頬側送達システムに望ましい。したがって、前記徐放製剤は、胃腸管内のムチン（ｍｕｃｉｎ）と緩く相互作用することができ、そして、それにより、前記ナルブフィンの一定の送達速度を達成す別のモードが実現される。

上述した現象（粘膜付着特性）は、前記徐放製剤が前記ムチン及び前記胃腸管の流体と相互作用して前記ナルブフィンの一定の送達速度を実現することを可能にするメカニズム（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、作用機序など）である。

ＵＳＰ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜７１１＞溶解、（引用によって全体的にこの出願書類に合体させられる）により測定される場合、本方法で使用される前記徐放製剤は、一般に、１時間後に約１５重量％～約５０重量％のナルブフィン、４時間後に約４５重量％～約８０重量％のナルブフィン、又は１０時間後に少なくとも約８０重量％ナルブフィンのインビトロ溶解を示す。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤の前記インビトロで及びインビボでの放出（ｒｅｌｅａｓｅ、溶出）特性が、１つ以上の異なる水不溶性化合物及び／又は水溶性化合物の混合物を用いることにより、異なるいくつかの可塑剤を用いることにより、前記徐放フィルム（ｔｈｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｉｌｍ、前記徐放製剤など）の厚さを変化させることであって、前記被膜中に放出変更化合物（ｒｅｌｅａｓｅ－ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｃｏｍｐｕｎｄｓ）を提供することを含むものにより、及び／又はいくつかの通路を前記被覆に貫通状態で提供することにより、変更される。いくつかの具体例においては、前記溶解速度が、装置（ａｐｐａｒａｔｕｓ）ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩＩ／２５０ｍＬをｐＨ６．８、３７℃及び１５ｄｐｍで用いることによって決定される。いくつかの具体例においては、前記溶解速度が、装置（ａｐｐａｒａｔｕｓ）ＵＳＰ Ｔｙｐｅ ＩＩＩ／２５０ｍＬを、ｐＨ変化状態（０～１時間ｐＨ１．２、１時間後ｐＨ４．５、２時間後ｐＨ６．８）で、３７℃及び１５ｄｐｍで作動するように用いることによって決定される。

いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約６時間後に、約５０重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約６時間後に、約７５重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約６時間～約８時間に、約７５重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。別のいくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１２時間後に、約８０重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。さらに別のいくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１２時間～約２４時間に、約８０重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約８時間～約１２時間後に、約８０％～約１００％のインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に、約１５重量％～約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。さらに別の具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に、約５０重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約６時間～約８時間に約７５重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約８時間～約１２時間に約７５重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約１２時間～約２４時間に約７５重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記徐放製剤が、約１時間後に約５０重量％のナルブフィン、及び約１２時間後に約８０重量％～約１００重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。

前記錠剤が第１の持続放出層及び第２の速放層を有する多層剤形である場合、前記徐放製剤は、約１時間後に、約２５重量％～約７５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約１時間後に、約２５重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約１時間後に、約５０重量％のナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約６～８時間後に、約７５％～約１００％ナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約８～１２時間後に、約７５％～約１００％ナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約１２～２４時間後に、約７５％～約１００％ナルブフィンのインビトロ溶解を有する。いくつかの具体例においては、前記多層剤形が、約１２時間後に、約７５％～約１００％ナルブフィンのインビトロ溶解を有する。

いくつかの具体例においては、この出願書類に記載されている前記徐放製剤が、正常な又は障害された（例えば、低下した）腎臓機能を有する患者に経口投与される場合、次の複数のインビボでの特徴：すなわち、（ａ）ナルブフィンのピーク血漿レベル（ｐｅａｋ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌ、ピーク血漿濃度）が、例えば、尿路掻痒若しくは腎障害を有する患者については、投与後約４時間～約６時間以内に出現し、又は、例えば、腎障害を有さない患者については、投与後約３時間～約５時間以内に出現すること、（ｂ）前記ナルブフィンの治療効果が、投与中の約３０分～約６時間以内に開始すること、（ｃ）前記ナルブフィンの治療効果の持続時間が、約２～約２４時間であること、及び（ｄ）前記ナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティが、経口投与されたナルブフィン水溶液と比較して、約０．５、約１、約１．５、又は約０．５～約１．５の間であることというものを示す。治療効果の開始時間（Ｔｈｅ ｔｉｍｅ、時刻）は、少なくとも投与（ｄｏｓｉｎｇ、投与形態、投与量など）及び前記患者の症状（例えば、掻痒症状）の重症度に依存し得る。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療効果の持続時間が、少なくとも約８時間である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療効果の持続時間が、少なくとも約９時間である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療効果の持続時間が、少なくとも約１０時間である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療効果の持続時間が、少なくとも約１１時間である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン治療効果の持続時間が、少なくとも約１２時間である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン治療効果の持続時間が、約６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、又は１８時間である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティが、経口投与されたナルブフィン水溶液と比較して、約０．９４である。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィンの相対的なバイオアベイラビリティが、経口投与されたナルブフィン水溶液と比較して、約１．３５である。

いくつかの具体例においては、前記徐放ナルブフィン製剤が、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを含む経口単位剤形（ｏｒａｌ ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）を提供する。前記経口剤形は、少なくとも約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間の期間にわたる治療効果（例えば、低下した掻痒）を提供する。いくつかの具体例においては、前記経口剤形は、治療効果を、約６～１８時間、約８～１６時間、約８～１２時間、約８～約２４時間、約１２～約２４時間、約１８～約２４時間、又は約８～１０時間の期間にわたって提供する。前記経口剤形は、治療効果を、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間又は約２４時間の期間にわたって提供する。

いくつかの具体例においては、前記経口剤形が、抗掻痒効果（ａｎｔｉ－ｐｒｕｒｉｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）を実現するとともに、悪循環の効果（ｔｈｅ ｃｙｃｌｅ ｅｆｆｅｃｔ、痒み－掻きむしりサイクル、痒みと掻破の悪循環）を断ち、例えば、前記掻痒感が特定の治療期間後に戻ることはない。

いくつかの具体例においては、前記経口剤形が、１つまたは複数のピークに後続してプラトー領域（ｐｌａｔｅａｕ ｒｅｇｉｏｎ）が出現することによって特徴付けられるナルブフィン血漿レベル（ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌ、血漿濃度）を提供する。前記プラトー領域は、比較的一貫性を有する（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ、一定に維持される）ナルブフィン血漿レベルを有する（例えば、ナルブフィン血漿レベルは、ある時点（ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ）からある時点（ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ）まで一貫して（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔｌｙ）増加することも減少することもない）ものとして特徴付けられる。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域が、一貫したナルブフィン平均血漿レベルを有するものとして特徴付けられる。前記プラトー領域は、そのプラトー領域に後続する領域であってナルブフィン血漿レベルが概して１つの時点（ｏｎｅ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔ）からその次のもの（ｔｈｅ ｎｅｘｔ）まで減少するものと対照的である。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域が、少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間又は約１２時間という持続時間を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域が、約１時間～約１２時間、約２時間～約１０時間、約２時間～約８時間、約２時間～約７時間又は約４時間～約１０時間、約４時間～約８時間、又は約４時間～約６時間という持続時間を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域の各時点におけるナルブフィン血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約７５％～約１２５％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域の各時点におけるナルブフィン血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約８０％～約１２０％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域の各時点におけるナルブフィン血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約８５％～約１１５％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域の各時点におけるナルブフィン血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約９０％～約１１０％の範囲を有する。

いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の全時点についての平均血漿レベルを約２５％以下、下回る。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルを約２０％以下、下回る。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルを約１５％以下、下回る。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約７５％～約１００％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約８０％～約１００％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約８５％～約１００％の範囲を有する。いくつかの具体例においては、前記プラトー領域内で観察されるナルブフィン最小血漿レベルが、前記プラトー領域内の平均血漿レベルの約８０％～約９５％の範囲を有する。

投与
本開示は、有効量のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを投与することにより、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法（ｍｅｔｈｏｄｓ、メソッド、方法論など）を提供する。ある有効量は、ナルブフィン治療可能障害に関連したいくつかの症状を排除若しくは有意に（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ、顕著に）低下させるか、又はそれら症状を軽減するのに十分な量である。本方法において使用されるいくつかの製剤は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、又はエステルを、徐放製剤という形態で、その製剤が、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療するために、治療的に有効なナルブフィン血漿レベルを提供するように、組み込むことが可能である。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを投与することにより、統計的に有意な治療効果が実現される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、米国内の１つ以上の規制当局（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｃｙ）、例えば、ＦＤＡ、又は他の国により提供される１つ以上の標準（ｓｔａｎｄａｒｄｓ）又は基準（ｃｒｉｔｅｒｉａ）に基づいて決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、規制当局が承認した臨床試験セットアップ（ｓｅｔ ｕｐ，設備、セッティング、設定条件など）及び／又は手順から得られた結果に基づいて決定される。

いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、少なくとも２０、５０、６０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００又は２０００の患者母集団（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に基づいて決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、無作為化及び二重盲検臨床試験セットアップから取得されたデータに基づいて決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２又は０．０１以下のｐ値を有するデータに基づいて決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％以上の信頼区間を有するデータに基づいて決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、本開示により提供されるいくつかの方法についての第ＩＩＩ相（Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ、フェーズＩＩＩ）臨床試験の承認に基づき、例えば米国におけるＦＤＡにより決定される。

いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルを用い、及び、任意選択的に、標準治療（ｓｔａｎｄａｒｄ ｃａｒｅ）との組み合わせにおいて治療される患者についての無作為化二重盲検臨床試験により決定される。いくつかの具体例においては、前記統計的に有意な治療効果が、無作為化臨床試験により、かつ、数値評価スケール（Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）を主要有効性パラメーター（ｐｒｉｍａｒｙ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒ）として用い、及び、任意選択的に、掻痒評価（ｐｒｕｒｉｔｕｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、痒み評価）として一般的に受け入れられている他の任意の基準との組み合わせにおいて決定される。

一般的に、統計分析（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）は、規制当局、例えば米国おけるＦＤＡ又はヨーロッパ又は任意の他の国により認可された任意の適切な方法を含み得る。いくつかの具体例においては、統計分析として、非層別分析（ｎｏｎ－ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ）、ログランク分析（ｌｏｇ－ｒａｎｋ ａｎａｌｙｓｉｓ）、例えば、カプラン・マイヤー、ヤコブソン－トルアックス（Ｊａｃｏｂｓｏｎ－Ｔｒｕａｘ）、グリルケン－ロード・ノビック（Ｇｕｌｌｉｋｅｎ－Ｌｏｒｄ－Ｎｏｖｉｃｋ）、エドワード・ナンナリー（Ｅｄｗａｒｄｓ－Ｎｕｎｎａｌｌｙ）、ヘージマン－アリンリンデル（Ｈａｇｅｍａｎ－Ａｒｒｉｎｄｅｌ）からのもの、および階層型リニアモデリング（ＨＬＭ：Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ）およびＣｏｘ回帰分析がある。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者を治療する（例えば、安全に治療する）方法が、約１４ｍｇ～約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法が、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法であってこの出願書類に記載されているものが、さらに、前記患者において定常状態が達成されるまで、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を少なくとも約１週間、漸増する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定を行う、用量調整を行う、アップタイトレーション（増量調整）とダウンタイトレーション（減量調整）とを含むタイトレーションを行う）ステップ（ｓｔｅｐ、工程）を含む。いくつかの具体例においては、前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整など）が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約２週間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整など）が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約７日間～約３０日間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整など）が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約１２日間～約２０日間行われる。

いくつかの具体例においては、Ａ，Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法であってこの出願書類に記載されているものが、さらに、前記患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも約１週間、ある当量のナルブフィン遊離塩基の用量を漸増する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定を行う、用量調整を行う、アップタイトレーション（増量調整）とダウンタイトレーション（減量調整）とを含むタイトレーションを行う）ステップを含む。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約２週間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約７日間～約３０日間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで、約１２日間～約２０日間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、ある当量のナルブフィン遊離塩基の、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量が前記患者において達成されるまで行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、少なくとも約１～１４日間行われ、それは、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、又は少なくとも約１４日間の漸増を含み、その漸増は、それら数値間に存在する複数の領域の全て、及びそれら数値間に存在する複数の数値の全てでの漸増を含む。いくつかの具体例においては、前記漸増が、少なくとも約１週間行われる。いくつかの具体例においては、前記漸増が、少なくとも約２週間行われる。

本開示の全体を通じ、この出願書類に開示されている用量漸増（ｄｏｉｓｅ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整など）スケジュールは、一般に、安全性および忍容性を有する最大用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｓａｆｅ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ｄｏｓｅ、至適用量、標的用量）に至る最速の漸増（ｆａｓｔｅｓｔ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、最速のタイトレーション、最短の漸増期間、最短時間のタイトレーション）（すなわち、最少日数）によって（ｉｎ ｔｅｒｍｓ ｏｆ、という観点で）表現される。しかしながら、本開示は、さらに、前記漸増の速度（ｔｈｅ ｒａｔｅ ｏｆ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、投与量の増加勾配など）が、この出願書類中のいくつかの漸増スケジュールに記載されているいくつかの速度より遅いいくつかの具体例も対象としている（例えば、前記安全性および忍容性を有する最大用量（ｍａｘｉｍｕｍ）に至るまでの日数は、前記用量増大（ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ、上昇、増量調整など）過程における増分の増加量が少ないと（ｓｍａｌｌｅｒ ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ、投与量の漸増の刻みの増加量または増量幅が少ないと）、増加する。例えば、いくつかの具体例においては、前記漸増速度が、この出願書類に開示されている漸増スケジュールの漸増速度の約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又はそれぞれの％以上である。いくつかの具体例においては、前記患者の用量が、この出願書類に開示されている漸増スケジュールの前記最大用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｄｏｓｅ）まで漸増されるかもしれない。いくつかの具体例においては、前記患者（ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ、前記患者の用量）がこの出願書類に開示されている漸増スケジュールの最大用量（ｍａｘｉｍｕｍ ｄｏｓｅ）より低い治療有効用量まで漸増されるかもしれない。例えば、いくつかの具体例においては、前記患者の漸増期間が、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、又は１３日目に終了し、なぜなら、前記患者が安全且つ有効な用量を達成するからである。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の表に提供される用量スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を１４日間投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の表に提供される用量スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基又はその薬学的に許容され得る塩を１４日間投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

様々ないくつかの具体例においては、本開示が、ナルブフィン治療可能障害を治療することの必要性のもと、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、中等度又は重度の肝障害を有する患者）に、その他の点では生理学的に同一であるＡのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、軽度の肝障害を有する患者）と比較して低用量のナルブフィンを投与することを提供する。それら具体例によれば、前記低用量がチャイルドピューＢ患者及びチャイルドピューＣ患者に投与され、なぜなら、実施例２に示すように、それら患者が、平均して、同じナルブフィン用量を投与されたチャイルドピューＡ患者と比較して高いナルブフィン曝露量（ａ ｈｉｇｈｅｒ ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ．．．ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ａ Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ Ａ ｐａｔｉｅｎｔ、チャイルドピューＡ患者のナルブフィン曝露量より高いナルブフィン曝露量）（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ及びＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}により決定される）を達成するからである。例えば、コホート４（１６２ｍｇ、単回用量）の複数のチャイルドピューＡ患者（軽度の肝障害）においては、平均Ｃ_ｍａｘ＝１９．９ｎｇ／ｍＬ及び平均ＡＵＣ_０－ｔ＝３７５．２７ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ（テーブル５Ａ）であり、一方、コホート４の複数のチャイルドピューＢ患者（中等度の肝障害）においては、平均Ｃ_ｍａｘ＝６５．４ｎｇ／ｍＬ及び平均ＡＵＣ_０－ｔ＝１２３３．９５ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ（テーブル５Ｂ）である。例えば、コホート１（２７ｍｇ、単回用量）の複数のチャイルドピューＡ患者（軽度の肝障害）においては、平均Ｃ_ｍａｘ＝３．５６ｎｇ／ｍＬ及び平均ＡＵＣ_０－ｔ＝４８．８９ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ（テーブル２Ａ）であり、一方、コホート１の複数のチャイルドピューＢ患者（中等度の肝障害）においては、平均Ｃ_ｍａｘ＝１４．６ｎｇ／ｍＬ及び平均ＡＵＣ_０－ｔ＝２４４．０３ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ（テーブル２Ｂ）であり、一方、コホート１の複数のチャイルドピューＣ患者（重度の肝障害）においては、平均Ｃ_ｍａｘ＝２８．３ｎｇ／ｍＬ及び平均ＡＵＣ_０－ｔ＝４８９．１９ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ（テーブル２Ｃ）である。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約３ｍｇ～約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、中等度の肝障害を有する患者）におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約３ｍｇ～約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、重度の肝障害を有する患者）におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約２ｍｇ～約１０８ｍｇ、又は約３ｍｇ～約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約２ｍｇ～約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、前記１日用量が、約２ｍｇ～約４１の当量のナルブフィン遊離塩基である。いくつかの具体例においては、約２ｍｇ～約７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５ｍｇ～約１０ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇ～約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇ～約２１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２２ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２ｍｇ～約７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５ｍｇ～約１０ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇ～約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇ～約２１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２２ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、中等度に障害された肝対象（チャイルドピューＢ）における前記投与スキーム（ｔｈｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓｃｈｅｍｅ、前記投与スケジュール、投薬スケジュール）が、投与スキームの下限（ｌｏｗｅｒ ｅｎｄ、低用量側限度、最低用量など）におけるＮＡＬ（ナルブフィン） ＥＲ（持続放出） ４～５ｍｇから１４ｍｇまでの範囲から、上限（ｕｐｐｅｒ ｅｎｄ、高用量側限度、最大用量、最高用量など）におけるＮＡＬ ＥＲ ４１～５４ｍｇ範囲である。いくつかの具体例においては、重度の肝障害（チャイルドピューＣ）を有する対象における前記投与スキームが、投与スキームの下限におけるＮＡＬ ＥＲ ３～５ｍｇから１４ｍｇまでの範囲から、上限におけるＮＡＬ ＥＲ ４１～５４ｍｇ範囲である。

いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、中等度の肝障害を有する患者）におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩は、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、重度の肝障害を有する患者）におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、約４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与されるいくつかの具体例においては、約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者（すなわち、重度の肝障害を有する患者）におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法が、約２ｍｇ～約５４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を投与することを含む。いくつかの具体例においては、前記１日用量が、約２ｍｇ～約４５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である。いくつかの具体例においては、約２ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４～７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５～８ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約９～１４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０～１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約１８～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２２～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩は、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２２～３０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約３０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日１回投与される。いくつかの具体例においては、約２ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約４～７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５～８ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約９～１４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０～１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約１８～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２２～２７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩は、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２２～３０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、約３０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、１日２回投与される。いくつかの具体例においては、前記１日用量が、投与スキームの上限における約４１～５４ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特に、特定のいくつかの具体例においは、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュール（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｄｕｌｅ、用量設定スケジュール、投与スケジュール、投薬スケジュールなど）に従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の表に提供される用量スケジュール（ｄｏｓｅ ｓｃｈｅｄｕｌｅ、用量設定スケジュール、投与スケジュール、投薬スケジュールなど）に従って当量のナルブフィン遊離塩基を１１日間投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の表に提供される用量スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を１１日間投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、特定のいくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、先行するいくつかの具体例（すなわち、段落［０２０４］～［０２１５］）において特定された漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の表に提供される用量スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を１１日間投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従って当量のナルブフィン遊離塩基を投与される。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者が、次の漸増スケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与される。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記用量が、チャイルドピューＢを有する患者において漸増されない。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記用量が、チャイルドピューＣを有する患者において漸増されない。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与されない。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与されない。

本開示によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回又は２回の頻度で（ｏｎ ａ ｏｎｃｅ ｏｒ ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ ｂａｓｉｓ、１日１回又は２回のペースで）投与される。いくつかの具体例においては、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、又は約３６０ｍｇの総１日用量。

本開示によれば、当量のナルブフィン遊離塩基が、１日１回又は２回のの頻度で（ｏｎ ａ ｏｎｃｅ ｏｒ ｔｗｉｃｅ ａ ｄａｙ ｂａｓｉｓ、１日１回又は２回のペースで）投与される。いくつかの具体例においては、約１４ｍｇ、約２８ｍｇ、約５４ｍｇ、約８１ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１６２ｍｇ、又は約３２４ｍｇの総１日用量が投与される。

いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも１日約１５ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも１日約３０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約６０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約９０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約１２０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約１８０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約２４０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約３６０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１５ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約３０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約６０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約９０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１２０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１８０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約２４０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約３６０ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

いくつかの具体例においては、ナルブフィンの量であってそれを必要とする患者に投与されるものが、薬学的に許容され得る塩という形態を有し、当量のナルブフィン遊離塩基であって前記患者に提供されるものによって表現される。

いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約１４ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約２７ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約５４ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約８１ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約１０８ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約１６２ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、少なくとも約２１６ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１４ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約２７ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約５４ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約８１ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１０８ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約１６２ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記当量のナルブフィン遊離塩基の前記総１日用量が、肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害を治療するために、約２１６ｍｇであり得る。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

掻痒症状を有する患者の痒みの減少は、様々な方法によって決定され得る。いくつかの具体例においては、投薬レジメン（ｄｏｓａｇｅ ｒｅｇｉｍｅｎ、投薬様式、投薬方式など）の有効性は、掻痒視覚アナログスケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）試験、例えば最悪痒み（ｗｏｒｓｔ－ｉｔｃｈ）ＶＡＳを介した評価によって決定され得る。いくつかの具体例においては、投薬レジメンの有効性は、最悪痒みまたは平均痒みの強度の数値評価スケール（ＮＲＳ）を介した評価によって決定され得る。さらにいくつかの具体例においては、投薬レジメンの有効性が、最悪痒みまたは平均痒みの強度の数値評価スケール（ＮＲＳ）、患者全般インデックススケール（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ ｉｎｄｅｘ ｓｃａｌｅ）、全般医師インデックススケール（Ｇｌｏｂａｌ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ ｉｎｄｅｘ ｓｃａｌｅ）、患者ベネフィットインデックス－痒みバージョン（ＰＢＩ－Ｐ）（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｂｅｎｅｆｉｔ Ｉｎｄｅｘ－ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｖｅｒｓｉｏｎ）、痒みに関する口頭式評価スケール（Ｖｅｒｂａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＶＲＳ）のスコア、痒みに関する生活の質（ＩｔｃｈｙＱｏＬ^ＴＭ）（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；ｈｔｔｐ：／／ｅｍｏｒｙｏｔｔ．ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｐｕｂｌｉｓｈｅｒ．ｃｏｍ／ｔｅｃｈ？ｔｉｔｌｅ＝ＩｔｃｈｙＱｏＬ％３ａ＿Ａ＿Ｐｒｕｒｉｔｕｓ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ＿Ｑｕａｌｉｔｙ＿ｏｆ＿Ｌｉｆｅ＿Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、又は、それらの任意の組合せを介した評価によって決定され得る。別のいくつかの具体例においては、投薬レジメンの有効性が、主要有効性エンドポイントとしての最悪痒みまたは平均痒みの強度のＮＲＳであって、いくつかの副次的有効性エンドポイント、例えばＰＲＯＭＩＳ睡眠障害ショートフォーム８ａ質問票（ＰＲＯＭＩＳ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ８ａ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、ＰＲＯＭＩＳ Ｉｔｅｍ Ｂａｎｋ ｖ１．０疲労ショートフォーム７ａスケール（ＰＲＯＭＩＳ Ｉｔｅｍ Ｂａｎｋ ｖ１．０ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａ Ｓｃａｌｅ）、ＰＲＯＭＩＳ Ｉｔｅｍ Ｂａｎｋ ｖ１．０ ＰＲＯＭＩＳ睡眠障害－ショートフォーム８ａ質問票（ＰＲＯＭＩＳ Ｉｔｅｍ Ｂａｎｋ ｖ１．０ ＰＲＯＭＩＳ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ－ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ８ａ ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）、患者評価による治療の全般評価スケール（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒａｔｅｄ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ）、医師評価による治療の全般評価スケール（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ－Ｒａｔｅｄ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｃａｌｅ）、患者ベネフィットインデックス－痒みバージョン（ＰＢＩ－Ｐ）、
痒みに関する口頭式評価スケール（ＶＲＳ）スコア、痒みに関する生活の質（ＩｔｃｈｙＱｏＬ^ＴＭ）スケール、又はそれらの任意の組み合わせに関連付けれらるものを介した評価によって決定され得る。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前述の投与頻度及び一回投与量（ｄｏｓｅ ａｍｏｕｎｔ ｐｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、一回分の投与量、一回に服用する量、一回服用量）が、掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、結節性痒疹の治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、尿路掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。ナルブフィンをそれを必要とする患者に投与することによる結節性痒疹の治療方法及び尿路掻痒の治療方法が、米国特許第８，９８７，２８９号、同第８，６３７，５３８号、同第８，９４０，７５３号及び同第１０，２３８，６４６号、並びに米国特許出願公開第２０１８／０１２５８４０号及び同第２０１８／０００８５９２号に記載されており、それらの内容は、引用によって全体的にこの出願書類に合体させられる。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、咳嗽（例えば慢性咳嗽など）、息切れ、又は呼吸困難（例えばＩＰＦに付随する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ、関連する）咳嗽、息切れ又は呼吸困難など）の治療のための治療効果を提供するように選択される。ナルブフィンをそれを必要とする患者に投与することによる咳嗽（そのような慢性咳嗽（ｓｕｃｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｕｇｈ）、息切れ、又は呼吸困難（例えば、ＩＰＦに関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難など）の治療方法が、米国特許出願公開第２０２０／００２２９７４号に記載されており、その内容は、引用にって全体的に且つあらゆる目的のためにこの出願書類に合体させられる。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、ジスキネジアの治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、レボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）の治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、遅発性ジスキネジアの治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、ハンチントン病の治療のための治療効果を提供するように選択される。ナルブフィンをそれを必要とする患者に投与することによるジスキネジア（パーキンソン病患者のＬＩＤを含む）の治療方法が、米国特許第９，２８９，４２３号、同第９，９１８，９８０号、及び同第１０，７３６，８８９号に記載されており、それらの内容は、引用によって全体的にかつあらゆる目的のためにこの出願書類に合体させられる。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、非肝組織疾患に起因する胆管閉塞に続発する閉塞性胆汁うっ滞に関連する掻痒（例えば、膵臓癌、膵炎、先天性又は後天性胆道狭窄、例えばリンパ腫又は胆管結石からなどのリンパ節閉塞に関連する掻痒）の治療のための治療効果を提供するように選択される。ナルブフィンをそれを必要とする患者に投与することによる肝疾患又は障害に関連する掻痒の治療方法が、米国特許出願公開第２０２０／００１６１５０号に記載されており、その内容は、引用によって全体的に且つあらゆる目的のためにこの出願書類に合体させられる。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの前記投与頻度及び一回投与量が、肝臓疾患に関連する掻痒（例えば、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎などに関連する掻痒）の治療のための治療効果を提供するように選択される。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの前記投与頻度及び一回投与量が、胆汁うっ滞性肝臓疾患、感染性肝炎、肝硬変肝臓疾患、薬物誘導肝臓疾患、特発性門脈圧亢進症、肝臓機能に影響する先天性奇形又は遺伝性障害、サルコイドーシス、肝臓の原発性又は転移性新生物の関与及び自己免疫性肝炎－胆管炎（Ｏｖｅｒｌａｐ症候群）から選択される肝臓疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。

本開示のいくつかの具体例によれば、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルの前記投与頻度及び一回投与量（ｄｏｓｅ ａｍｏｕｎｔ ｐｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）が、他の治療に対して難治性の、肝臓疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択される。いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の前記投与頻度及び一回投与量が、肝臓疾患に関連する掻痒の治療のための治療効果を提供するように選択され、その肝臓疾患は、他の抗掻痒剤を用いる治療が無効である（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ、難治性である）か、胆汁封鎖剤（ｂｉｌｅ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）を用いる治療が無効であるか、又はリファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）を用いる治療が無効である。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、及び約５０週間投与される。

いくつかの具体例においては、少なくとも約１５ｍｇ又は約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約３０ｍｇ又は約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約６０ｍｇ又は約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約９０ｍｇ又は約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約１２０ｍｇ又は約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約１８０ｍｇ又は約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約２４０ｍｇ又は約２４０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。いくつかの具体例においては、少なくとも約３６０ｍｇ又は約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物若しくはエステルが、１日１回又は１日２回の頻度で、少なくとも１週間投与される。

いくつかの具体例によれば、本開示のいくつかの方法により実現される実質的な痒みの減少は、前記患者が実質的な痒みの減少を経験する前に、特定の時間間隔（ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）（例えば、少なくとも１週間）の治療を必要とする（すなわち、前記患者が実質的な痒みの減少を経験する前に誘導期（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｐｅｒｉｏｄ）が存在する）。いくつかの具体例においては、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間又は少なくとも８週間の治療後、前記患者が、実質的な痒みが前記治療の前と比較して減少することを経験する。いくつかの具体例においては、少なくとも１週間の治療後、前記患者が、実質的な痒みが前記治療の前と比較して減少することを経験する。この具体例によれば、前記実質的な痒みの減少が、この出願書類に記載されているいくつかの方法のうちのいずれかを用いて表現することができる（例えば、最悪痒み又は平均痒みの強度の数値評価スケール値が前記治療の前と比較して低下すること、前記ＩｔｃｈｙＱｏＬ^ＴＭスケールが前記治療の前と比較して改善することなど）。

いくつかの具体例においては、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの前記１日用量が、１日１回用量又は１日２回用量で行われ、その後、前記患者が治療効果を経験するまで上向きに漸増される。前記１日用量は、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、又は約１５ｍｇ～約６０ｍｇの範囲（例えば、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ又は約６０ｍｇ）の増分で漸増され得る。前記１日用量は、１または複数のステップ（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ ｓｔｅｐｓ、一段階または複数段階）で漸増され得る。前記１日投与量は、１日１回投与量（ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄａｉｌｙ ｄｏｓｅ、１日一回投与される場合のその投与量、１日一回服用投与される場合のその服用量など）、又は１日２回投与レジメン（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ、投薬レジメン、投与様式、投与形態）の各投与量を増加させることにより漸増され得る。投与量は、複数の漸増ステップが存在する場合、段階的に増加し、それぞれの投与量は、同じであっても異なってもよい。

いくつかの具体例においては、前記漸増が、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ又は約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを１日１回又は２回の頻度で開始され得る。いくつかの具体例においては、複数の用量（ｄｏｓｅｓ、１日用量など）が、１～４日間毎に３０ｍｇ増分で調整され得る。肝障害患者は、約７日間～約３０日間（例えば、約１２日間～約２０日間）にわたって自己漸増（ｓｅｌｆ－ｔｉｔｒａｔｅ、患者主導で用量漸増を行うセルフタイトレーション、患者が自分で薬剤の用量を調節する行為）を行って、痒みを十分に緩和するとともに有害反応を最小化する用量に到達することを行い得る。いくつかの具体例においては、前記漸増が、前記患者において定常状態が達成されるまで、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間又は約５週間行われる。

いくつかの具体例においては、前記漸増が、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを１日１回又は２回、約１ｍｇ～約１０ｍｇの範囲で投与することであって、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇから、約１０ｍｇまでのそれぞれの範囲で投与することを含み、また、それら数値間に存在する複数の領域の全て、及びそれら数値間に存在する複数の数値の全てで投与することを含むものから開始され得る。いくつかの具体例においては、前記用量（ｄｏｓｅ、一回当たりに服用される服用量など）、が、約２ｍｇ～約１０ｍｇ増分であって、約２ｍｇ増分、約３ｍｇ増分、約４ｍｇ増分、約５ｍｇ増分、約６ｍｇ増分、７ｍｇ増分、約８ｍｇ増分、約９ｍｇ増分から約１０ｍｇ増分までのそれぞれの範囲を含み、また、それら数値間に存在する全ての領域、及びそれら数値間に存在する全ての数値の増分を含むもので調整され得る。いくつかの具体例においては、前記用量が、１～４日毎（例えば、毎日、２日毎、３日毎、又は４日毎）に調整される。いくつかの具体例においては、前記用量が、３～４日毎に調整される。いくつかの具体例においては、肝障害患者が、約５日間～約３０日間（例えば、約５日間～約１２日間）にわたって自己漸増（ｓｅｌｆ－ｔｉｔｒａｔｅ、患者主導で用量漸増を行うセルフタイトレーション、患者が自分で薬剤の用量を調節する行為）を行って、痒みを十分に緩和するとともに有害反応を最小化する用量に到達することを行い得る。いくつかの具体例においては、前記漸増が、約４～１４日間又は少なくとも約４～１４日間（例えば、約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、又は１４日間又は少なくとも約４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、又は１４日間）行われる。いくつかの具体例においては、肝障害患者が、増量側のセルフタイトレーション（ｓｅｌｆ－ｔｉｔｒａｔｅ ｕｐ、患者主導で用量漸増を行う自己漸増、患者が自分で薬剤の用量を調節する行為）を、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルについて、約９ｍｇ～約５４ｍｇの範囲まで、１日１回又は２回行うことであって、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇから、約５４ｍｇまでのぞれぞれの範囲まで行うことを含み、また、それら数値間に存在する複数の領域の全て、及びそれら数値間に存在する複数の数値の全てまで行うことを含む。いくつかの具体例においては、肝障害患者が、最初に約１～１０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを１日１回又は２回提供され、また、前記肝障害患者は、約２０～２７ｍｇの範囲まで、１日１回又は２回、増量側にタイトレーションされ（ｔｉｔｒａｔｅｄ ｕｐ、アップタイトレーションされ）得る。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

いくつかの具体例においては、肝障害患者が、最初に１５ｍｇ、３０ｍｇ又は６０ｍｇ錠剤を提供され、そして、自己漸増（ｓｅｌｆ－ｔｉｔｒａｔｅ）を、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、又は約４８０ｍｇまで（ｔｏ ｅｆｆｅｃｔ ｕｐ ｔｏ）、１日１回又は２回を行い得る。いくつかの具体例においては、前記漸増用量（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｓｅ）が、例えばナルブフィン治療可能障害を有する肝障害患者については、約１５ｍｇ又は約３０ｍｇから開始され、その後、徐々に約６０ｍｇ又は１２０ｍｇまで１日２回増加させられる。いくつかの具体例においては、前記漸増用量が、例えばナルブフィン治療可能障害を有する肝障害患者については、約１５ｍｇ又は約３０ｍｇから開始され、その後、徐々に約６０ｍｇ又は１２０ｍｇまで１日１回増加させられる。いくつかの具体例においては、前記漸増用量が、例えばナルブフィン治療可能障害を有する肝障害患者については、約１５ｍｇ又は約３０ｍｇから開始され、その後、徐々に約１２０ｍｇ又は２４０ｍｇまで１日２回増加させられる。いくつかの具体例においては、前記漸増用量が、例えばナルブフィン治療可能障害を有する肝障害患者については、約１５ｍｇ又は約３０ｍｇから開始され、その後、徐々に約１２０ｍｇ又は２４０ｍｇまで１日１回増加させられる。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ａのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する。いくつかの具体例においては、前記肝障害患者が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する。

本開示のいくつかの具体例によれば、本開示のいくつかの方法が、ナルブフィン治療可能障害を有する肝障害患者の治療ために、治療的に有効なナルブフィン血漿レベル（ｂｌｏｏｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ、血漿濃度）を提供する。ナルブフィン血漿レベルは、当業者に知られている薬物動態パラメーター、例えば定常状態血漿レベル、ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ及びＣ_ｍｉｎなどを用いて表現することができる。ナルブフィン血漿レベルは、米国特許出願公開第２０１４／０１７１４５９号、同第２０１４／０３５００４２号、同第２０１５／０３５９７８９号、及び同第２０１７／０２１６２７７号に記載されており、それらは引用によって全体的にこの出願書類に合体させられる。

いくつかの具体例においては、本方法が、統計的に有意な１つ以上の治療効果と相関するナルブフィン定常状態血漿レベルを実現する。いくつかの具体例においては、治療的に有効なナルブフィン定常状態血漿レベルであって本開示のいくつかの方法により実現されるものが、約１０ｎｇ／ｍＬから約８０ｎｇ／ｍＬまでの範囲であって、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ及び約８０ｎｇ／ｍＬを含み、また、それら数値間に存在する複数の領域の全てを含むものを有する。いくつかの具体例においては、ナルブフィン定常状態血漿レベルであって本開示のいくつかの方法により実現されるものが、約２０から８０ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの具体例においては、ナルブフィン定常状態血漿レベルであって本開示のいくつかの方法により実現されるものが、約３０から７０ｎｇ／ｍＬの範囲である。いくつかの具体例においては、ナルブフィンの治療的に有効な定常状態血漿レベルであって、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日用量の投与により実現されるものが、約３６０ｍｇである。別のいくつかの具体例においては、ナルブフィン定常状態血漿レベルであって治療的に有効なものが、約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを１日２回投与することにより実現される。

いくつかの具体例においては、本方法が、約１ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約８５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約４５ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ～約７２ｎｇ／ｍＬ、又は約１３ｎｇ／ｍＬ～約２８ｎｇ／ｍＬのそれぞれの範囲の平均Ｃｍａｘを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約５ｎｇ／ｍＬ～約４５ｎｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１ｎｇ／ｍＬ～約７０ｎｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２４ｎｇ／ｍＬ～約７１ｎｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２４．７８ｎｇ／ｍＬ～約７０．３３ｎｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約６．２８ｎｇ／ｍＬ～約８２．７８ｎｇ／ｍＬの範囲の平均Ｃ_ｍａｘを提供する。

いくつかの具体例においては、本方法が、ナルブフィン平均定常状態ＡＵＣ_{０－２４ｈ}（ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬによって表現される）レベルであって統計的に有意な１つ以上の治療効果と相関するものを提供する。いくつかの具体例においては、治療的に有効なナルブフィン平均定常状態ＡＵＣ_{０－２４ｈ}レベルであって本開示のいくつかの方法により提供されるものが、約２００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬから約１６００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬまでの範囲であって、約３００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬ、及び約１５００ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬを含み、また、それら数値間に存在する複数の領域の全てを含むものを有する。いくつかの具体例においては、前記治療的に有効なナルブフィン平均定常状態ＡＵＣ_{０－２４ｈ}レベルが、約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日用量の投与により提供される。別のいくつかの具体例においては、前記治療的に有効なナルブフィン平均定常状態ＡＵＣ_{０－２４ｈ}レベルが、約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日２回の投与により提供される。

いくつかの具体例においては、本方法が、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約３６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約１２４５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約８０ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ～約１６００ｈ^＊ｎｇ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}を提供する。

いくつかの具体例においては、本方法が、約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１８０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３２０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法は、約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法は、約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約７００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約６００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約８００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４３．２ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ～約７６９．９９ｈ^＊ｎｇ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約２２１．６８ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ～約６２１．７９ｈ^＊ｎｇ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。いくつかの具体例においては、本方法が、約４０ｈ^＊ｎｇ／ｍＬ～約８００ｈ^＊ｎｇ／ｍＬの範囲の平均ＡＵＣ_ｔａｕを提供する。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量のナルブフィンをＡのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含み、ここに、前記投与は、Ａのチャイルドピュースコアを有する対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ、対象）において、ａ）約２４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘという特徴と、ｂ）少なくとも約８４０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}という特徴とを有するＰＫ放出プロファイルを提供する。いくつかの具体例においては、前記平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}が、約８４０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬである。いくつかの具体例においては、前記用量が、約１８０ｍｇＢＩＤ（ＢＩＤ、１日２回投与）のナルブフィンである。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量のナルブフィンをＢのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含み、ここに、前記投与は、チャイルドピュースコアＢを有する対象において、ａ）約２４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘという特徴と、ｂ）約８４０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}という特徴とを有するＰＫ放出プロファイルを提供する。いくつかの具体例においては、前記用量が、約４５ｍｇ～約１５０ｍｇのナルブフィンである。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、１日１回又は２回投与される。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、本開示のいくつかの方法が、忍容性を有する（ｔｏｌｅｒａｂｌｅ）とともに治療的に有効である用量のナルブフィンをＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することを含み、ここに、前記投与は、チャイルドピュースコアＣを有する対象において、ａ）約２４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘという特徴と、ｂ）約８４０ｎｇ^＊ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ_{０－２４ｈ}という特徴とを有するＰＫ放出プロファイルを提供する。いくつかの具体例においては、前記用量が、約２０ｍｇ～約３５ｍｇのナルブフィンである。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、１日１回又は２回投与される。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、１日２回投与される。

いくつかの具体例においては、前記いくつかのナルブフィン代謝物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）が、グルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅｓ）（フェノール及びシクロヘキサン環（ｐｈｅｎｏｌ ａｎｄ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ ｒｉｎｇｓ）上の（ｏｎ）可能性が最も高い）、２ヒドロキシル化ナルブフィン代謝物（シクロブタン環上の）及び３つのケトン（シクロブタン環のヒドロキシル化、それに後続するカルボニルへの酸化、又は、それに後続するシクロブタン環の開環）を含む。いくつかの具体例においては、前記ナルブフィン代謝物が、ナルブフィン３－グルクロニド又は６－グルクロニドを含む。いくつかの具体例においては、前記いくつかのナルブフィン代謝物が、三重ヒドロキシル化ナルブフィン、モノ－ヒドロキシル化ナルブフィン、又はモノ－グルクロニド化ナルブフィン、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの具体例においては、前記１つ以上のナルブフィン代謝物が、検出可能な抗掻痒活性（ａｎｔｉ－ｐｒｕｒｉｔｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有しない。いくつかの具体例においては、前記１つ以上のナルブフィン代謝物のうちの１つまたは複数が、抗掻痒活性を示す。

１つ以上のナルブフィン代謝物が抗掻痒活性を示すいくつかの具体例においては、ナルブフィンの投与レジメンが、抗掻痒活性を示す前記１つ以上の代謝物のクリアランス速度（ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｒａｔｅ、消失速度など）に応じ、この出願書類において上記に記載されているように調整及び／又は漸増されてもよい。ナルブフィンの投与量のそのような投与量調整及び／又は漸増は、前記ナルブフィン及び／又は１つ以上の代謝物であって抗掻痒活性を示すことも可能であるもののいずれかの蓄積を防止するように行われ、それにより、前記ナルブフィンを用いて治療される患者における毒性効果を回避することができる。

いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、完全に代謝される（例えば、約１００％代謝される）。いくつかの具体例においては、ナルブフィンが、完全に代謝されるわけではない（例えば、約１００％未満で代謝される）。例えば、いくつかの具体例においては、前記ナルブフィンが、約１００％代謝され、約９５％代謝され、約９０％代謝され、約８５％代謝され、約８０％代謝され、約７５％代謝され、約７０％代謝され、約６５％代謝され、約６０％代謝され、約５５％代謝され、約５０％代謝され、約４５％代謝され、約４０％代謝され、約３５％代謝され、約２５％代謝され、約２０％代謝され、約１５％代謝され、約１０％代謝され、約５％代謝され、約１％代謝され、又は約０％代謝される。いくつかの具体例においては、透析可能な（ｄｉａｌｙｚａｂｌｅ）成分（ａｇｅｎｔ、薬剤など）の量が、蓄積レベル、例えばナルブフィン、又はそれの１つ以上の代謝物の血漿レベルによって測定又はモニタリングすることができる。

いくつかの具体例においては、本開示ｇａ、ナルブフィン治療可能障害（例えば、この出願書類に記載されているもの）の治療で使用するためのキットを提供する。そのようなキットは、ナルブフィン又はナルブフィン及び薬学的に許容され得る担体（例えば、この出願書類に記載されているもの）を含む医薬組成物を含む。本開示のキットは、ナルブフィンを、互いに異なる複数の投与間隔で投与するか、又はナルブフィンを、この出願書類に記載されているいくつかの方法に従って漸増するのに使用され得る。いくつかの具体例においては、本開示のキットが、投与についての説明（ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ）を含むことができる。例えば、前記キットは、この出願書類に記載されているいくつかの方法を実施するのに適切な方法で、例えば適切な用量、剤形、投与間隔（例えば、この出願書類に記載されているもの）で、ナルブフィンを投与するための指示（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ）を含むことができる。いくつかの具体例においては、それら情報資料（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ、情報マテリアルなど）は、前記ナルブフィンを適切な対象者、例えば、この出願書類に記載されているように肝機能が障害された（例えば、チャイルドピューＡ，Ｂ又はＣ）対象者に投与するための指示（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ）を含むことができる。

前記キットは、１つ以上の容器であって、本明細書に開示されるようないくつかの組成物のためのものを含むことができる。いくつかの具体例においては、前記キットが、前記組成物および情報資料につき、分離した複数の容器、仕切り（ｄｉｖｉｄｅｒｓ）又は区画（ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ、個室など）を含む。例えば、前記組成物は、ボトル（ａ ｂｏｔｔｌｅ、１本のボトルなど）、小瓶（ｖｉａｌ、１本の小瓶、バイアルなど）、又は注射器（ｓｙｒｉｎｇｅ、１本の注射器など）内に収容され得る。いくつかの具体例においては、前記キットの前記分離した複数の要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）が、単一の容器であって分割されていないものに収容される。例えば、前記組成物は、前記情報資料がラベル（ｌａｂｅｌ）という形態で付着されているボトル、小瓶又は注射器内に収容される。いくつかの具体例においては、前記キットが、複数（例えば、１パックの（ａ ｐａｃｋ、１箱の））の個別の容器を含み、各容器は、本明細書に開示される組成物の１つ以上の単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）（例えば、本明細書に開示される剤形）を含む。例えば、前記キットは、複数の注射器、アンプル、又はホイルパケット（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔｓ）であって、それぞれ、本明細書に開示される組成物についての単一の単位用量（ｓｉｎｇｌｅ ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）を収容するものを含むことができる。そのようなキットの一実施例は、一般にいくつかの錠剤、カプセル剤およびその他同様なものの包装に使用されるブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）である。前記キットの前記容器は、気密性、防水性（例えば、湿気又は蒸発の変化に対して不浸透性（ｉｍｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｔｏ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｏｒ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ、防湿性など））、及び／又は遮光性であり得る。

いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲の１つ以上のＡＭ（ＡＭ、午前中）及びＰＭ（ＰＭ、午後）投与単位を含む。いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、及び約１８０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約３０ｍｇ、約６０ｍｇ、約９０ｍｇ、及び約１２０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、約２７ｍｇ、約５４ｍｇ、約１０８ｍｇ、及び約１６２ｍｇからなる群から選択されるものの当量のナルブフィン遊離塩基の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。

いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、約１０～１５ｍｇ、約２０～３１ｍｇ、及び約４０～６０ｍｇのそれぞれの範囲からなる群から選択される範囲を有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、及び約６０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約１５ｍｇ、約３１ｍｇ、及び約６０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約１０～１５ｍｇ、約２０～３１ｍｇ、及び約４０～６０ｍｇのそれぞれの範囲からなる群から選択される範囲を有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、及び約６０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約１５ｍｇ、約３１ｍｇ、及び約６０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約３０ｍｇ、及び約６０ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約２７ｍｇ、及び約５４ｍｇからなる群から選択されるものの当量のナルブフィン遊離塩基の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。

いくつかの具体例においては、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットであって本明細書に提供されているものが、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、前記投与単位は、約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約２～７ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約５～８ｍｇ、約１０～１５ｍｇ、及び約２０～２７ｍｇのそれぞれの範囲からなる群から選択される範囲を有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、及び約２２～２７ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約７ｍｇ、約１５ｍｇ、及び約２２～２７ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約４～７ｍｇ、約９～１４ｍｇ、及び約１８～２７ｍｇからなる群から選択されるものを有するナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を含む１つ以上のＡＭ及び／又はＰＭ投与単位を含む。いくつかの具体例においては、前記キットが、約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基を含む１つ以上のＡＭ及びＰＭ投与単位を含む。

本明細書に開示されるキットのいくつかの具体例においては、前記ＡＭ及びＰＭ投与単位は、約７～約３０日間、又は少なくとも約７～約３０日間投与されるべきである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ及びＰＭ投与単位が、約１７日間、又は少なくとも約１７日間投与されるべきである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ及びＰＭ投与単位が、約１４日間、又は少なくとも約１４日間投与されるべきである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ及びＰＭ投与単位が、約１１日間投与されるべきである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ及びＰＭ投与単位は、約８日間、又は少なくとも約８日間投与されるべきである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ投与単位が、前記ＰＭ投与単位と同じである。いくつかの具体例においては、前記ＡＭ投与単位が、前記ＰＭ投与単位とは異なる。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に１４日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ａのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に１７日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に１１日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ｂのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に８日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に１１日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

いくつかの具体例においては、本開示が、Ｃのチャイルドピュースコアを有する肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害（例えば、本明細書に記載されるような）の治療のためのキットを提供し、そのキットは、前記患者に８日間投与されるべきナルブフィンのＡＭ及びＰＭ投与単位を含み、それらＡＭ及びＰＭ投与単位は、次のテーブルに示す通りである。

本明細書に開示されるいくつかの具体例は、本開示の説明であると理解するべきであり、限定的なものとして解釈すべきではない。これに対し、本開示は、いくつかの代替物及びいくつかの等価物であって、添付の特許請求の範囲によって具現化されたものを包含する。本明細書に記載されている各参考文献は、引用により全体的にこの出願書類に合体させられる。

次の非限定的ないくつかの実施例は、本開示の様々なアスペクトを説明する。

実施例１
３０ｍｇ、６０ｍｇ、１２０又は１８０ｍｇ持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＥＲ）ナルブフィン（Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）錠剤が次のように調製された（ｗａｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ）。ナルブフィンＨＣ１、マンニトール、キサンタンガム、ローカストビーンガム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ）及び硫酸カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）が高剪断ミキサーに加えられ（ｗｅｒｅ ａｄｄｅｄ）、その混合物は、低速で乾燥させられた（ｄｒｉｅｄ）。顆粒化溶液（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（注射用蒸留水又は精製水）が前記ミキサー内に低速で導入された。その湿式造粒物（ｗｅｔ ｇｒａｎｌａｔｉｏｎ）は、高速で造粒され（ｗａｓ ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ）、流動床プロセッサー（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）内で乾燥された。その乾燥させられた複数の顆粒は、通常の粉砕機を用いて粉砕され、サイズ調整された。その粉砕された造粒物は、拡散（タンブル（ｔｕｍｂｌｅ））ミキサー内に移送された。ヒドロキシプロピルセルロース及び、適用可能な場合、フマル酸（１８０ｍｇ製剤のみ）が前記拡散ミキサーに加えられ（ｗｅｒｅ ａｄｄｅｄ）、ブレンドされた。その後、ステアリン酸マグネシウムが前記拡散ミキサーに加えられ（ｗａｓ ａｄｄｅｄ）、ブレンドされた。その最終的にブレンドされたものは、回転錠剤プレスを用いて圧縮された（ｗａｓ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）。複数の錠剤は、非機能性Ｏｐａｄｒｙ ｗｈｉｔｅコーティングで被覆されてもよい。

前記複数の錠剤は、非機能性コート（ｎｏｎ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏａｔ）（Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｗｈｉｔｅ）で被覆された（ｗｅｒｅ ｃｏａｔｅｄ）。

実施例２
複数人の肝臓障害患者が、単回投与漸増試験（ｓｉｎｇｌｅ－ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ ｓｔｕｄｙ、単一上昇用量研究）において、本明細書に記載の処方に従って調製された複数のナルブフィン持続放出（ＥＲ）錠剤を用いて治療され、それにより、肝障害が定常状態における薬物動態に及ぼす効果を用量の関数として求める。健康な複数人の対象者は、薬物の単回用量（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ）を、前記肝臓障害対象者において試験された最高用量として服用し（ｒｅｃｅｉｖｅ）、それにより、ナルブフィン持続放出（ＥＲ）のＰＫ（薬物動態）という局面（ａｓｐｅｃｔｓ）との相対的な比較を行う。ＰＫデータが、軽度及び中等度の両方の肝障害対象者において用量範囲全体にわたって用量線形性（ｄｏｓｅ ｌｉｎｅａｒｉｔｙ、薬物動態パラメーターが投与量に比例して増加する性質、用量比例性）を示す場合、このようなＰＫモデリング（ＰＫ ｍｏｄｅｌｉｎｇ、血中薬物濃度などと薬理効果との関係プロファイルや薬理効果の経時的変化をモデル（例えば、数式）により表現して薬理作用を分析することなど）は、定常状態投与レベルの前兆となり得る（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｓｔｅａｄｙ ｓｔａｔｅ ｄｏｓｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓ，定常状態投与レベルに到達するかまたは到達したことを予測できる）。

試験デザイン（ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎ）
この試験（ｓｔｕｄｙ、研究など）は、非盲検、単回投与漸増（ＳＡＤ）試験であり、また、この試験は、各々が本開示のナルブフィンＥＲ錠剤を服用する５つのコホートからなる。コホート１は、肝機能が障害された複数人の対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ、被験者、対象など）から成り、それら対象者は、３つのグループに分割され、それらグループは、前記軽度のチャイルドピュー（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ）Ａカテゴリー（グループ１）における複数人の対象者と、前記中等度のチャイルドピューＢカテゴリー（グループ２）における複数人の対象者と、前記重度のチャイルドピューカテゴリーＣ（グループ３）における複数品の対象者とを伴う。コホート２～４は、肝機能が障害された複数人の対象者（ｓｕｂｊｅｃｔ、被験者、対象など）から成り、それら対象者は、２つのグループに分割され、それらグループは、前記軽度のチャイルドピューＡカテゴリー（グループ１）における複数人の対象者と、前記中等度のチャイルドピューＢカテゴリー（グループ２）における複数人の対象者とを伴う。コホート５は、健康な複数人の対照対象者（ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ、比較対象者など）から成り、それら対象者は、コホート１～４の軽度及び中等度の肝障害を有する複数人の対象者に対し、年齢、体格指数（ＢＭＩ）及び性別を適切に一致させられている（ｍａｔｃｈｅｄ）。

パート１
投与：複数人の対象者は、単回投与漸増（ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｓｓｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅ）を絶食条件下で、次の複数の用量レベルで受ける。

前記複数のコホートの各々は、最低用量（ｌｏｗｅｓｔ ｄｏｓｅ）から開始し、逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）投与される（ｉｓ ｄｏｓｅｄ、服用される）。コホート１に登録された軽度又は中等度の肝障害を有する複数人の対象者は、任意選択的に、コホート２、３及び４に登録される。用量コホート（ｄｏｓｅ ｃｏｈｏｒｔ、用量別コホート）ごとに、軽度又は中等度の肝障害を有する複数人の対象者の登録が並行して行われる。軽度及び中等度の肝障害対象者データであって組み合わせられた（ｃｏｍｂｉｎｅｄ）ものの安全性及び忍容性の評価は、次の用量レベルに進む前に、各用量レベルごとに行われる。

重度の障害を有する複数人の対象者は、軽度又は中等度の障害を有する複数人の対象者における最高用量（ｈｉｇｈｅｓｔ ｄｏｓｅ）での試験終了後、コホート１（２７ｍｇの単回用量）のみに登録された（ｗｅｒｅ ｅｎｒｏｌｌｅｄ）。

前記肝障害対象者母集団における薬物動態は、前記健常対象者母集団に対して比較される。

血液が、ＰＫ及び他の分析（下記参照）のために、各コホートごとに、指定されたいくつかの時間（ｔｉｍｅｓ、時刻、時点）に採取される。標準的ないくつかの安全性評価値が各治療期間中に測定される。

プロトコル：
血液：各コホートの複数人の患者からの血液が、Ｋ_２ＥＤＴＡチューブ内に収集される。それのいくつかの血漿部分（ｐｌａｓｍａ ｆｒａｃｔｉｏｎｓ、分画によって抽出されたいくつかの血漿成分など）が遠心分離され、分析が行われるまで凍結保存される。複数の血液サンプルが、次の複数の時点、すなわち、０時間（投与前）、投与後１．５時間、３時間、５時間、７時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間及び７２時間の時点で採取される。

安全性評価／モニタリング
有害事象（ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ）（ＡＥｓ）が、今回の試験期間の全体を通してモニタリングされる。

可能な有害事象をモニタリングするために、座位血圧、心拍数、体温、臨床検査（血液学、化学及び尿検査）及び呼吸数がモニタリングされ、また、診察（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ、検診など）及び１２誘導（１２－ｌｅａｄ）ＥＣＧが今回の試験中に実施される。

統計分析（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）
統計分析が、ＦＤＡ臨床試験での使用に承認されているいくつかの統計的方法を用いて行われる。

次のいくつかの薬物動態パラメーター（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）が、ナルブフィン及び代謝物（必要な場合）につき、標準的なノンコンパートメント法（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ、体内動態について特定のモデルを仮定せず、データの推移のみから解析する手法など）により計算される。
１）ＡＵＣ_０－ｔ：０時間から最後の非０濃度までの濃度－時間曲線下面積（血中曝露量）、
２）ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}：０時間から無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（外挿）、
３）Ｃ_ｍａｘ：濃度の観測値の最高値（ｍａｘｉｍｕｍ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、最高濃度）、
４）Ｔ_ｍａｘ：Ｃ_ｍａｘの観測値に到達するまでの時間（最高濃度到達時間）、
５）Ｔ_{１／２ ｅｌ}：消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）、
６）残留面積（Ｒｅｓｉｄｕａｌ ａｒｅａ）：１００＊（１－ＡＵＣ_０－ｔ／ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）として計算された値、
７）Ｋ_ｅｌ：消失速度定数（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）、
８）Ｃｌ／Ｆ：血漿から薬物が消失する際の見かけの全身クリアランス（ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）、及び
９）Ｖｄ／Ｆ：用量／（Ｋ_ｅｌ×ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）として計算される見かけの分布容積。

結果
コホート１～４からの複数人の患者におけるナルブフィン平均血漿濃度が、各肝障害グループ（すなわち、軽度、中等度、重度の肝障害及び健康対照群）ごとに、図１～図４に示されている。図５～図８に示すように、軽度又は中等度の肝障害を有するコホート１～４からの複数人の患者は、ナルブフィンＥＲの単回用量投与（ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）後、用量比例的なナルブフィン血漿濃度－時間プロファイルを示した（ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ）。

次のテーブル２Ａは、軽度の肝障害を有するコホート１からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（２７ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約（ａ ｓｕｍｍａｒｙ）を提供する。

次のテーブル２Ｂは、中等度の肝障害を有するコホート１からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（２７ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル２Ｃは、重度の肝障害を有するコホート１からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（２７ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル３Ａは、軽度の肝障害を有するコホート２からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（５４ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル３Ｂは、中等度の肝障害を有するコホート２からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（５４ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル４Ａは、軽度の肝障害を有するコホート３からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（１０８ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル４Ｂは、中等度の肝障害を有するコホート３からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（１０８ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル５Ａは、軽度の肝障害を有するコホート４からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（１６２ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

次のテーブル５Ｂは、中等度の肝障害を有するコホート４からの複数人の患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（１６２ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

図５～図８に示すように、複数の薬物動態パラメーターは、軽度及び中等度の肝障害を有する複数人の患者につき、初回投与後に曝露量（Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ）の用量比例的増加を示した（ｓｈｏｗｅｄ）。中等度の肝障害を有する複数人の患者は、軽度の肝障害を有する患者より約２．５～３倍高い曝露量を示している。終末相半減期（Ｔｅｒｍｉｎａｌ ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ）（Ｔ_１／２）及び最高濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）は、軽度及び中等度の肝障害を有する複数人の患者について変化するように見えない。

次のテーブル６は、コホート５からの健康な複数人の対照患者において、ナルブフィンＥＲ錠剤（１６２ｍｇ、単回用量）の投与後にナルブフィンについて観察された複数の血漿薬物動態パラメーターの要約を提供する。

テーブル６における複数の薬物動態パラメーターは、当該クロス試験比較（ｃｒｏｓｓ－ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ、横断的試験比較など）において複数人の健康な対象者において取得されたデータと一致した（ｗａｓ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ）。

テーブル７は、クロス試験比較（ｃｒｏｓｓ－ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ、横断的試験比較など）であって、チャイルドピューＡ、チャイルドピューＢ、又はチャイルドピューＣの肝障害を有するコホート１～４からの複数人の患者における複数の血漿ＰＫパラメーターを、正常な肝機能を有する他の複数人の患者に対して相対的に評価するものの結果を示す。

テーブル７に示すように、軽度の肝障害を有する複数人の患者については、曝露量（ｅｘｐｏｓｕｒｅ、患者体内における薬物の曝露量など）（Ｃｍａｘ、又はＡＵＣでさえも）に対する効果は、前記クロス試験比較における健康な複数人の対象者と比較して、複数の用量（ｄｏｓｅｓ、前記複数の用量レベルなど）の全体にわたり、最小値として、約１．５倍である。中等度の肝障害を有する複数人の対象者については、前記曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の増加が、健康な複数人の対象者と比較して、複数の用量の全体にわたり、約３～４倍である。重度の肝障害を有する複数人の対象者については、前記曝露量（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）の増加が、健康な複数人の対象者と比較して、２７ｍｇ用量では、約６～８倍多い。反復投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｉｎｇ）後、蓄積量が、健康な複数人の対象者の蓄積量と同様なもの（Ｘ １．６）であることが、前記クロス試験比較のデータに基づいて予想される。しかしながら、濃度は、健康な対象者において反復投与（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｉｎｇ）後に観察される濃度の約４倍高い可能性がある。

有意であることに、ナルブフィンの半減期は、コホート１～４の全体にわたって類似していたのであり、このことは、ナルブフィンの蓄積量が健康な対照群と比較して高いことが予想されないことを示している。さらに、ナルブフィンの半減期がコホート１～４の全体にわたって類似しているため、投与頻度（ｄｏｓｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ、投与間隔）が、漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）によって有効用量に到達した後に、健康な対照群と比較すれば、変化を有しないことが予想される。

前記薬物のＰＫは、前記クロス試験比較において（ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｔｕｄｙ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ、健康な対照群と比較すると）、ＡＵＣに関して１．５倍しか増加しないとともに、Ｃｍａｘに関しては類似するとの知見を得ているため、肝臓障害チャイルドピューＡ患者（「軽度の肝障害」）の漸増を、正常な肝機能を有する他の患者に対して変化させることは推奨されない。

チャイルドピューＢ（「中等度肝障害」）患者においては、ＡＵＣが３．５～４倍高く（３．５～４ ｆｏｌｄ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ、健康な対照群のＡＵＣより３．５～４倍高く）、Ｃｍａｘが、２．５倍高い値（２７ｍｇＮＡＬ ＥＲ用量で）から４倍高い値（ＮＡＬ ＥＲ １６２ｍｇ用量で）の範囲内のいずれかの値である。健康な肝機能を有する患者と比較すると、初回用量（ｉｎｉｔｉａｌ ｄｏｓｅ、開始用量）がより低い値（ｌｏｗｅｒ ｖａｌｕｅｓ、健康な肝機能を有する患者の初回用量より低い値）から開始され、その後、増量漸増（ｔｉｔｒａｔｅｄ ｕｐ、アップタイトレーション）が、最大用量（ｍａｘｉｕｍｕｍ ｄｏｓｅ）であって、健康である肝機能を有する患者より４倍低い用量に到達するまで行われるであろう。したがって、最大時間であって、漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、タイトレーション、至適用量設定、用量調整）の間、前記薬物の前記上限用量（ｕｐｐｅｒ ｄｏｓｅ ｌｉｍｉｔ、高用量側限度など）に達するまでに費やされるものは、典型的な漸増速度（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ、増量率、タイトレーション速度など）であって、一定の漸増用量（ａ ｇｉｖｅｎ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｄｏｓｅ）で３～４日間という期間を用量増大（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ、増量漸増、アップタイトレーション）前に費やすものであると仮定すれば、より短い期間（約７～１０日間にわたる）で達成される。前記薬物の半減期に変化はないため、ＢＩＤは、前記有効用量への漸増後に、依然として前記投与レジメン（ｄｏｓｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ、前記投薬スケジュールなど）であろう。ＡＥがＣｍａｘ関連のもの又はＡＵＣ（「曝露量」）関連のもののいずれかであり得るため、チャイルドピューＢの複数人の患者（「中等度の肝障害」）においては、互いに異なる複数の漸増指示（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ、投薬用量指示など）が存在するであろう。

チャイルドピューＣ（「重度の肝障害」患者においては、重度の肝障害を有する複数人の対象者についてのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｉｎｆのそれぞれの値が、２７ｍｇ用量（テーブル２Ｃ参照）の投与後においては、１６２ｍｇ用量のもとで健康な志願者において観察されたＣ_ｍａｘの範囲及びＡＵＣ_ｉｎｆの範囲の約６～８倍高い。重度の障害を有する複数人の対象者についてのＴ_ｍａｘの範囲は、他のいくつかのコホートについて観察されたものと類似する（３～９時間）。重度の障害を有する複数人の対象者についての、約８時間というＴ_１／２の値は、他のいくつかのコホートと比較して、それら対象者について変化せずに維持される。
具体例
１． 肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
を含み、
前記ナルブフィン治療可能障害は、慢性咳嗽、掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病、及びレボドパ誘導ジスキネジア（ｌｅｖｏｄｏｐａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）（ＬＩＤ）からなる群から選択される方法。
２． 前記患者のチャイルドピュースコアがＡである、具体例１に記載の方法。
３． 前記１日投与用量（ｔｈｅ ｄａｉｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ、前記１日用量）が、約１４ｍｇ～約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基（Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ａｍｏｕｎｔ ｏｆ Ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ Ｆｒｅｅ Ｂａｓｅ）である、具体例２に記載の方法。
４． 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
５． 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
６． 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
７． 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
８． 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
９． 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
１０． 約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
１１． 約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
１２． 約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
１３． 約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
１４． 約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
１５． 約１６２ｍｇの当量のそのナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例２に記載の方法。
１６． 約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例２に記載の方法。
１７． 前記１日投与用量（ｔｈｅ ｄａｉｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ、前記１日用量）が、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である、具体例２に記載の方法。
１８． 約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
１９． 約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
２０． 約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
２１． 約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
２２． 約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
２３． 約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
２４． 約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
２５． 約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
２６． 約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
２７． 約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
２８． 約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
２９． 約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日２回投与される、具体例１７に記載の方法。
３０． 約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが、１日１回投与される、具体例１７に記載の方法。
３１． 前記用量を約７～３０日間漸増すること（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定すること、用量調整すること、タイトレーションすること）をさらに含む、具体例１～３０のいずれかに記載の方法。
３２． 前記用量を約７～１４日間漸増すること（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定すること、用量調整すること、タイトレーションすること）をさらに含む、具体例１～３０のいずれかに記載の方法。
３３． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を、以下のスケジュールに従って投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３４． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３５． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を、以下のスケジュールまで投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３６． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３７． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従ってナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３８． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例３１又は３２に記載の方法。

３９． 前記患者のチャイルドピュースコアがＢである、具体例１に記載の方法。
４０． 前記患者のチャイルドピュースコアがＣである、具体例１に記載の方法。
４１． 前記１日投与用量が、約３ｍｇ～約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基である、具体例３９又は４０に記載の方法。
４２． 約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４３． 約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４４． 約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４５． 約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４６． 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４７． 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４８． 約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
４９． 約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５０． 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５１． 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５２． 約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５３． 約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５４． 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５５． 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５６． 前記１日投与用量（ｔｈｅ ｄａｉｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ、前記１日用量）が、約７ｍｇ～約１２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である、具体例３９又は４０に記載の方法。
５７． 約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５８． 約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
５９． 約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６０． 約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６１． 約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６２． 約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６３． 約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６４． 約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６５． 約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６６． 約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６７． 約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６８． 約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
６９． 約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
７０． 約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される、具体例３９又は４０に記載の方法。
７１． 前記用量を約７～３０日間漸増すること（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定すること、用量調整すること、タイトレーションすること）をさらに含む、具体例３９～７０のいずれかに記載の方法。
７２． 前記用量を約７～１４日間漸増すること（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ、至適用量設定すること、用量調整すること、タイトレーションすること）をさらに含む、具体例３９～７０のいずれかに記載の方法。
７３． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７４． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７５． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７６． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７７． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７８． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

７９． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８０． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８１． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８２． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８３． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、当量のナルブフィン遊離塩基を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８４． 前記漸増（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ、至適用量設定、用量調整、タイトレーション）は、以下のスケジュールに従って、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、具体例７１に記載の方法。

８５． 前記ナルブフィンは、肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために投与される、具体例１～８４のいずれかに記載の方法。
８６． 前記ナルブフィンは、結節性痒疹を治療するために投与される、具体例１～８５のいずれかに記載の方法。
８７． 前記ナルブフィンは、尿路掻痒を治療するために投与される、具体例１～８６のいずれかに記載の方法。
８８． 前記ナルブフィンは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難を治療するために投与される、具体例１～８７のいずれかに記載の方法。
８９． 肝障害患者における掻痒の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９０． 肝障害患者における掻痒の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９１． 肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９２． 肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂ又はＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９３． 肝障害患者におけるナルブフィン治療可能障害の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９４． 肝障害患者における掻痒の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９５． 肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９６． 肝障害患者における掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難の治療方法であって、
（ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
（ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ａのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｂのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
（ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量を、Ｃのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、を含む方法。
９７． 約１８ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される、具体例９４に記載の方法。

Claims (116)

1. 肝障害患者においてナルブフィン治療可能障害を治療する方法であって、
   （ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
   （ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルの１日用量をＡのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
   （ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＢのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
   （ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと
   を含み、
   前記ナルブフィン治療可能障害は、慢性咳嗽、掻痒、肝臓疾患に関連する掻痒、結節性痒疹、尿路掻痒、遅発性ジスキネジア、ハンチントン病及びレボドパ誘導ジスキネジア（ＬＩＤ）からなる群から選択される方法。
2. 前記患者のチャイルドピュースコアがＡである請求項１に記載の方法。
3. 前記１日用量は、約１４ｍｇ～約３２４ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基である請求項２に記載の方法。
4. 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
5. 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
6. 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
7. 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
8. 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
9. 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
10. 約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
11. 約８１ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
12. 約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
13. 約１０８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
14. 約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
15. 約１６２ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項２に記載の方法。
16. 約３２４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項２に記載の方法。
17. 前記１日用量は、約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である請求項２に記載の方法。
18. 約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
19. 約１５ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
20. 約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
21. 約３０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
22. 約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
23. 約６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
24. 約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
25. 約９０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
26. 約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
27. 約１２０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
28. 約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
29. 約１８０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日２回投与される請求項１７に記載の方法。
30. 約３６０ｍｇのナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルが１日１回投与される請求項１７に記載の方法。
31. さらに、前記用量を約７～３０日間タイトレーションすることを含む請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
32. さらに、前記用量を約７～１４日間タイトレーションすることを含む請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記タイトレーションは、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
34. 前記タイトレーションは、当量のナルブフィン遊離塩基を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
35. 前記タイトレーションは、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
36. 前記タイトレーションは、当量のナルブフィン遊離塩基を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
37. 前記タイトレーションは、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
38. 前記タイトレーションは、当量のナルブフィン遊離塩基を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従って投与することを含む請求項３１又は３２に記載の方法。
39. 前記患者のチャイルドピュースコアがＢである請求項１に記載の方法。
40. 前記患者のチャイルドピュースコアがＣである請求項１に記載の方法。
41. 前記１日用量は、約３ｍｇ～約１０８ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基である請求項３９に記載の方法。
42. 約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
43. 約６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
44. 約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
45. 約９ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
46. 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
47. 約１４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
48. 約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
49. 約１８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
50. 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
51. 約２８ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
52. 約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
53. 約３６ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
54. 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
55. 約５４ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
56. 前記１日用量は、約７ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である請求項３９に記載の方法。
57. 約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
58. 約７ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
59. 約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
60. 約１０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
61. 約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
62. 約１５ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
63. 約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
64. 約２０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９又は４０に記載の方法。
65. 約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
66. 約３１ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
67. 約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
68. 約４０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
69. 約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項３９に記載の方法。
70. 約６０ｍｇの前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項３９に記載の方法。
71. 前記１日用量は、約２ｍｇ～約４１ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基である請求項４０に記載の方法。
72. 約２ｍｇ～約７ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
73. 約２ｍｇ～約７ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
74. 約９ｍｇ～約１４ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
75. 約９ｍｇ～約１４ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
76. 約１８ｍｇ～約２７ｍｇの範囲の当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
77. 約１８ｍｇ～約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
78. 約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
79. 約２７ｍｇの当量のナルブフィン遊離塩基が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
80. 前記１日用量は、約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩である請求項４０に記載の方法。
81. 約４ｍｇ～約８ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
82. 約４ｍｇ～約８ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
83. 約１０ｍｇ～約１５ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
84. 約１０ｍｇ～約１５ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
85. 約２０ｍｇ～約２７ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日１回投与される請求項４０に記載の方法。
86. 約２０ｍｇ～約２７ｍｇの範囲の前記ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩が１日２回投与される請求項４０に記載の方法。
87. さらに、前記用量を約７～３０日間タイトレーションすることを含む請求項３９～８６のいずれか１項に記載の方法。
88. さらに、前記用量を約７～１４日間タイトレーションすることを含む請求項３９～８６のいずれか１項に記載の方法。
89. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
90. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
91. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
92. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
93. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
94. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
95. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
96. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
97. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
98. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
99. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
    

    

    に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
100. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項３９に記載の方法。
101. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
102. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
103. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
104. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
105. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
106. さらに、当量のナルブフィン遊離塩基の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
107. さらに、ナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の用量を次のスケジュール、すなわち、
     

     

     に従ってタイトレーションすることを含む請求項４０に記載の方法。
108. 前記ナルブフィンは、肝臓疾患に関連する掻痒を治療するために投与される請求項１～１０７のいずれか１項に記載の方法。
109. 前記ナルブフィンは、結節性痒疹を治療するために投与される請求項１～１０８のいずれか１項に記載の方法。
110. 前記ナルブフィンは、尿路掻痒を治療するために投与される請求項１～１０９のいずれか１項に記載の方法。
111. 前記ナルブフィンは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難を治療するために投与される請求項１～１１０のいずれか１項に記載の方法。
112. 前記ナルブフィンは、ＬＩＤを治療するために投与される請求項１～１１１のいずれか１項に記載の方法。
113. 肝障害患者において掻痒を治療する方法であって、
     （ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
     （ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＡのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと
     を含む方法。
114. 肝障害患者において掻痒を治療する方法であって、
     （ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
     （ｂ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＢのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
     （ｃ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと
     を含む方法。
115. 肝障害患者においてナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩を安全に投与する方法であって、
     （ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
     （ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＡのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
     （ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＢのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
     （ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと
     を含む方法。
116. 肝障害患者において掻痒又は特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳嗽、息切れ又は呼吸困難を治療する方法であって、
     （ａ）前記患者のチャイルドピュースコアを決定することと、
     （ｂ）約１５ｍｇ～約３６０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＡのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
     （ｃ）約４ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＢのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと、
     （ｄ）約２ｍｇ～約４５ｍｇの範囲のナルブフィン又はその薬学的に許容され得る塩の１日用量をＣのチャイルドピュースコアを有する患者に投与することと
     を含む方法。

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