KR20180120756A - 요독증성 소양증의 치료 - Google Patents

Abstract

본 발명은 가려움-방지 조성물로 요독증성 소양증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에서 치료 효과를 제공한다.

Description

요독증성 소양증의 치료

관련 출원의 상호-참조

본 출원은 미국 가출원 제62/311,134호(2016.03.21. 출원), 및 미국 가출원 제62/412,584호(2016.10.25. 출원)에 대하여 우선권을 주장하며 이들은 그 전체가 참조로 여기에 수록된다.

발명의 분야

본 발명은 날부핀 조성물을 사용하는 환자에서의 요독증성 소양증 치료 방법에 관한 것이다.

배경

소양증(Pruritus) 즉 가려움증(itch)은 긁기(scratch)에 대한 욕망이나 반사감을 자극하는 감각이며 이는 전신화되거나 국소화될 수 있다. 소양증의 원인은 완전하게 밝혀지지 않았다. 소양증의 병인에 대한 제안된 기여자는 빈혈 또는 에리트로포이에틴(erythropoietin) 결핍의 또 다른 증상, 피부 비만 세포로부터의 히스타민 방출, 피부 건조, 이차성 부갑상선기능항진증, 피부에서의 칼슘 포스페이트 침착 증가에 의한 과인산혈증 및 오피오이드 μ-수용체의 과다발현에 의한 내인성 오피오이드성 시스템(opioidergic system)의 변화를 포함할 수 있다.

소양증은 흔히 확인되는 요독증("요독증성 소양증"(uremic pruritus, UP))의 징후 및 증상이며 따라서 혈액투석을 받는 환자에게 흔한 증상이다. UP에 대한 치료 옵션의 측면에서, 논의된 다양한 의학적 해결책이 있었고 여전히 효과적인 치료가 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 다른 것들 중에서도, 유효량의 항소양제를 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소양증의 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 항소양제는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다.

일부 구체예에서, 소양증 치료가 필요한 환자는 요독증성 소양증 환자이다. 특정 구체예에서, 환자는 중등도(moderate) 또는 중증(severe) 요독증성 소양증을 갖는다. 하나의 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 손상된 신장 기능을 가진 환자이다. 또 다른 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 만성 신장 질환이 있는 환자이다. 또 다른 구체예에서, 치료가 필요한 환자는 혈액투석 환자이다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 요독증성 소양증 치료 방법은 적어도 1주 동안 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 120 mg의 1일 투약으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 요독증성 소양증 치료 방법은 적어도 1주 동안 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 240 mg의 1일 투약으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 약 60 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 120 mg의 항소양제가 1일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 120 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 180 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 240 mg의 항소양제가 1일 1회 투여된다.

일부 구체예에서, 항소양제는 8주 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 항소양제는 12주 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 항소양제는 24주 동안 투여된다.

일부 구체예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여 가려움의 실질적인 감소를 경험한다.

일부 구체예에서, 소양증 치료 방법은 투여하기 전 적어도 1주 동안 항소양제의 용량을 적정하는 단계를 더욱 포함한다. 하나의 구체예에서, 적정은 투여하기 전 약 2주 동안 실시된다. 또 다른 구체예에서, 적정은 투여하기 전 약 7일 내지 약 30일 동안 실시된다. 또 다른 구체예에서, 적정은 투여하기 전 약 12일 내지 약 20일 동안 실시된다.

일부 구체예에서, 항소양제의 상승 투여량이 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 적정 동안 투여된다. 일부 구체예에서, 항소양제의 상승 투약이 환자에서 60 mg 또는 120 mg의 유효량이 달성될 때까지 적정 동안 투여된다.

하나의 구체예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회의 약 15 mg의 투약으로 시작된다. 또 다른 구체예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회의 약 30 mg의 투약으로 시작된다. 특정 구체예에서, 적정은 항소양제를 약 15 mg 내지 약 30 mg 범위의 증량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1일 2회 적정은 AM 투여량 및 PM 투여량으로 수행되며, 여기서 PM 투여량은 AM 투여량보다 더 많거나 또는 동일하다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 항소양제로 치료한 후의 부작용 비율은 위약(placebo)을 동일한 기간 동안 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 임상 시험은 항소양제로 치료받은 대상자가 위약으로 치료받은 대상자와 비교하여 가려움의 통계적으로 유의미한 감소를 경험한 것으로 나타났다. 일부 구체예에서, 가려움의 통계적으로 유의미한 감소는 p 값이 약 0.05 미만 또는 이와 동일한 것으로 나타났다. 일부 구체예에서, 치료 전 중등도 또는 중증 기준선 가려움이 있는 환자는 치료 후 경증 가려움을 경험한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 최악 가려움 강도 숫자 평가 척도(Numerical Rating Scale, NRS) 값의 적어도 약 30%, 40%, 또는 50%의 감소를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 평균 가려움 강도 숫자 평가 척도(Numerical Rating Scale, NRS) 값의 적어도 약 30%, 40%, 또는 50%의 감소를 특징으로 한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 전체 스킨덱스-10(Skindex-10) 점수의 적어도 약 10%, 20%, 또는 30%의 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 스킨덱스-10 질병 영역 점수(Skindex-10 disease domain score)의 적어도 약 10%, 20%, 또는 30%의 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 스킨덱스-10 기분/감정 고통 영역 점수(Skindex-10 mood/emotional distress domain score)의 적어도 약 10%, 20%, 또는 30%의 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 스킨덱스-10 사회적 기능성 영역 점수(Skindex-10 social functioning domain score)의 적어도 약 10%, 20%, 또는 30%의 개선을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 가려움 의학 결과 연구(Medical Outcomes Study, MOS) 수면 척도의 적어도 약 20%, 30%, 또는 40%의 개선을 특징으로 한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 소양증 치료 방법은 실질적인 수분배설촉진(aquaretic) 효과를 발생시키지 않는다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료 후 환자의 감염률은 치료 전 환자의 감염률보다 낮다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 치료 후 환자의 근골격계 불만률(rate of muscoloskeletal complaints)은 치료 전 환자의 근골격계 불만률보다 낮다.

일부 구체예에서, 소양증 치료 방법은 적어도 1종의 추가 항소양 약물(antipruritic drug)을 투여하는 것을 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 적어도 1종의 추가 항소양 약물은 항히스타민제(antihistamines) 및 코르티코스테로이드(corticosteroids)로 구성된 군으로부터 선택된다.

일부 구체예에서, 상기 항소양제는 연장 방출형 경구용 제형(extended release oral dosage form)의 형태이다.

일부 구체예에서, 상기 항소양제는 날부핀 하이드로클로라이드, 만니톨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제제로 투여된다.

본 방법, 및 그 장점은 하기의 비-제한적인 상세한 설명 및 실시예에 의해 더욱 예시된다.

도면의 간단한 설명
도 1은 일차 효능 종점의 그래픽 표현 - 최악 가려움 숫자 평가 척도에서 기준선으로부터 평가 기간(마지막 2 치료 주)까지의 변화이다(범위, 0 - 10; 0은 "가려움 없음"; 4-6은 "중등도 가려움"; 및 10은 "최악의 가능한 가려움"). NAL 120 = 날부핀 ER 정제 120 mg BID; NAL 60 = 날부핀 ER 정제 60 mg BID; *p=0.017 vs. 위약(placebo). 제시된 데이터는 LS 평균 및 SEM이다.
도 2는 연구 주간에 의한 최악 가려움 강도 숫자 평가 척도의 변화에 대한 그래픽 표현이다. 숫자 평가 척도의 범위는 0 - 10이며 0은"가려움 없음"; 4-6은 "중등도 가려움"; 및 10은 "최악의 가능한 가려움"이다). 표시된 데이터는 평균이다(SEM). NAL 120 = 날부핀 ER 정제 120 mg BID; NAL 60 = 날부핀 ER 정제 60 mg BID; *p<0.05 vs. 위약(placebo).
도 3은 시간 경과에 따라 항소양성 약물(Antipruritic Medication)을 취하는 환자의 백분율에 대한 그래픽 표현이다. NAL 120 = 날부핀 ER 정제 120 mg BID; NAL 60 = 날부핀 ER 정제 60 mg BID.
도 4는 실시예 3에 개시된 단계 2/3 연장 연구의 전체 개략도이다.
도 5는 (1) 모든 환자; (2) 0 내지 4 미만의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자; (3) 4 이상 내지 7 미만의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자; 및 (4) 실시예 3에 개시된 단계 2/3 연장 연구에서 7 이상의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자;에 대한 최악 가려움 NRS 점수에서 기준선으로부터의 주별 평균 변화에 대한 그래픽 표현이다.
도 6은 (1) 모든 환자; (2) 0 내지 4 미만의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자; (3) 4 이상 내지 7 미만의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자; 및 (4) 실시예 3에 개시된 단계 2/3 연장 연구에서 7 이상의 기준선 가려움 NRS를 갖는 환자;에 대한 전체 스킨덱스-10(Skindex-10) 점수에서 기준선으로부터의 주별 평균 변화에 대한 그래픽 표현이다.

정의

수치 직적의 용어 "약"은, 본 문헌의 문맥이 다르게 지시하거나, 또는 이러한 해석과 일치하지 않는 경우가 아니라면, 해당 값의 ± 10%의 범위를 의미하며, 예를 들어 "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미한다. 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55, ..."와 같은 숫자 값 목록에서, "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이의 간격의 절반보다 작은 범위로 연장되는 범위를 의미하는데, 예를 들어 49.5 이상 내지 52.5 미만이다. 또한, "약 미만" 또는 "약 이상"이라는 문구는 여기에 제공된 "약"이라는 용어 정의의 관점에서 이해되어야 한다.

본 명세서 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 공보가 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공보의 개시 내용은 그 전체로 본 명세서의 개시 시점에서 당업자에게 공지된 기술을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 공보와 본 명세서 사이에 불일치가 있는 경우에 본 명세서가 적용된다.

편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 명세서가 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

여기서 사용된 용어 "투여하다," "투여하는 것" 또는 "투여"는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 의미한다.

여기에 사용된 용어 "부작용"(AE)은 첫 번째 검사 일자에 또는 그 이후에 보고된 임상 조사 환자의 부적절한 의학적 사건으로 정의된다. AE가 반드시 치료와 인과 관계를 가질 필요는 없다. 따라서 AE는 바람직하지 않으며 의도하지 않은 징조(비정상적인 실험실 발견), 즉 의약용(시험용) 제품 또는 의약용(시험용) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 질병과 관련되거나 관련되지 않은 증상일 수 있다. 전형적인 부작용은 메스꺼움, 구토, 졸림, 현기증, 및 환각을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료 후의 부작용 비율은 위약을 동일한 기간 동안 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.

여기에 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함하며, 이는 약제를 하나의 기관, 또는 신체의 일부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 일부분으로 운반 또는 전달하는데 포함되는 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 운반체를 의미한다.

용어 "장애(disorder)"는 별도의 언급이 없는 한, 본 문언에서 용어 질병, 질환, 또는 병을 의미하도록 사용되며, 이들과 상호교환적으로 사용된다.

용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 본 문헌에서 환자에게 투여될 때 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 에스테르의 함량을 의미하고 이와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들어, 항소양제의 유효량은 환자의 소양증 중 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 필요한 양, 예를 들어 환자의 가려움 감각을 감소시키는데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"을 구성하는 실제 양은 장애의 심각성, 환자의 크기와 건강, 및 투여 경로를 비제한적으로 포함하여 여러 조건에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 의료 종사자는 의학 분야에서 알려진 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.

여기에 사용된 문구 "약학적으로 허용가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 또 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미한다.

여기에 사용된 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 염기의 부가 염을 형성하는데 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 것이라면, 염의 성질은 중요하지 않다. 용어 "염"은 부가 염의 용매화물, 예컨대 수화물, 뿐만 아니라 부가 염의 다형체(polymorph)를 포함한다. 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산으로부터 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로사이클일 함유 카르복실 산 및 술폰산,예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 술파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 알긴산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택될 수 있다.

환자와 관련하여 여기에 사용된 용어 "치료하다"는 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는 장애를 치료하거나, 개선하거나, 또는 적어도 부분적으로 호전시키는 것일 수 있다.

여기에 사용된 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 바람직한 또는 유익한 효과를 나타낸다. 예를 들어, 소양증을 치료하는 방법은 상기 방법이 환자에서 소양증의 적어도 하나의 증상, 예컨대 가려움 감각을 감소시킬 때 치료 효과를 제공한다.

상세한 설명

본 발명에 따르면, 소양증은 임의의 가려움 또는 소양 질환, 예컨대 긁는 것에 대한 욕망 또는 반사를 일으키는 감각을 포함한다. 소양증은 요독증성 질환의 고통스러운 특성이다. 현대 투석 관리에도 불구하고, 투석 환자의 60%가 가려움을 경험하고 약 30-45%는 중등도 또는 중증/극도의 소양증을 경험한다. 12개국 및 20,000명이 넘는 투석 환자의 투석 실습 패턴 연구 자료에 따르면 중등도-내지-중증 소양증 환자가 소양증이 없거나 경증 소양증 환자에 비하여 씻고 싶은 충동이 더 크고, 나쁜 수면 상태, 의사가 진단한 우울증, 및 감소된 삶의 질을 갖는 것으로 나타났다. 70,000명 이상의 투석 환자의 미국 코호트 중에서, 소양증의 심각성은 더 많은 IV 항생제 사용, 더 높은 ESA 및 IV 철 투약과 관련이 있었다. 모든 사망 원인 및 감염-관련 사망률은 중등도 또는 중증 소양증 환자에서 경증 소양증 환자에 비해 높은 것으로 보고되었다.

가려움 감각과 긁는 활동은 비록 이들이 밀접하게 연관되어 있는것처럼 보여도 두 가지의 서로 다른 현상이다. 가려움은 의식적 감각이며, 어떤 경우에는 긁는 것에 의해 완화되거나 호전될 수 있다. 그렇지만, 요독증성 소양증을 앓고 있는 환자는, 이들이 의식적으로 가려움의 감각을 경험할 수 없을 때, 수면 중에 자주 긁는다(아마도 반사 없이). 요독증성 소양증을 앓고 있는 환자의 수면 기간 동안의 이러한 긁기는 수면 방해 또는 수면 부족을 초래하여 심각하면 사망률의 현저한 증가와 관련이 있다. 본 발명의 방법은, 예를 들어 여기에 개시된 연구에 기재된 바와 같이, 요독증성 소양증 환자에 대한 수면 부족을 실질적으로 감소(또는 대안적인 언급으로, 수면을 개선)시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 요독증성 소양증 환자에서 가려움의 인지 및 긁는 행동을 감소시키는데 효과적이다.

하나의 양상에서, 본 발명은 적어도 일주일 동안 유효량의 항소양제를 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소양증 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 항소양제는 날부핀(nalbuphine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다. 본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 항소양제는 적어도 약 60 mg 또는 120 mg의 항소양제로 투여된다. 일부 구체예에서, 약 60 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 120 mg의 항소양제가 1일 1회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 120 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 약 240 mg의 항소양제가 1일 1회 투여된다. 일부 또 다른 구체예에서, 약 180 mg의 가려움 방지제가 1일 2회 투여된다.

일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 요독증성 소양증의 치료를 위하여 사용된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 신부전, 혈액투석, 및/또는 복막 투석으로 구성된 군으로부터 선택되는 소양증 질환을 앓고 있는 환자의 치료를 위하여 사용된다. 하나의 구체예에서, 요독증성 소양증의 치료가 필요한 환자는 손상된 신장 기능을 가진 환자이다. 또 다른 구체예에서, 요독증성 소양증의 치료가 필요한 환자는 만성 신장 질환이 있는 환자이다. 또 다른 구체예에서, 요독증성 소양증의 치료가 필요한 환자는 혈액투석 환자이다. 특정 구체예에서, 날부핀 HCl이 혈액투석을 하는 말기-신장 질환이 있는 중등도 내지 중증 요독증성 소양증의 성인 환자에서 가려움의 치료를 위해 사용되거나 지시된다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 방법은 실질적인 부작용을 발생시키지 않으면서 치료 효과를 제공한다. 일부 구체예에서, 항소양제로 치료한 후의 부작용 비율은 위약(placebo)을 동일한 기간 동안 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 소양증 치료 방법은 실질적인 수분배설촉진(aquaretic) 효과를 발생시키지 않는다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 아마도 피부의 긁힘으로 인하여 몸에 들어가는 박테리아에 의해 발생되는, 치료 후 환자의 감염률은 치료 전 환자의 감염률보다 낮다.

날부핀 ( Nalbuphine )

본 방법에 사용되는 날부핀은 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 약학적으로 허용가능한 담체와의 배합에 의해 약학 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보조제, 부형제, 희석제, 방출-개질제 및 안정화제로 구성된 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 즉시 방출형 제제(immediate release formulation), 지연 방출형 제제(delayed release formulation), 서방형 제제(sustained release formulation) 또는 연장 방출형 제제(extended release formulation)일 수 있다.

날부핀 HCl (17-(사이클로부틸메틸)-4,5α-에폭시모르피니안-3, 6α, 14-트리올, 하이드로클로라이드)은 합성 오피오이드(opioid)이다. 구조적으로, 날부핀은 14-하이드록시모르핀의 유도체이다.

날부핀 HCl은 현재 주사제 형태(injectable form)의 일반 의약품으로만 구입할 수 있다. 날부핀의 주사제 형태은 1978년부터 승인된 약물 제제로서 활용되었다. 누바인(Nubain®)은 날부핀의 혁신적 브랜드 주사제 형태이며 현재 판매된 일반 생체적합 주사용 제제가 이를 기반으로 한다. 주사용 제제는 중등도 내지 중증 통증의 완화, 균형잡힌 마취에 대한 보조제, 수술-전 및 수술-후 진통제 그리고 진통 및 출산 동안의 조산 진통제로 사용하도록 현재 승인되어있다.

본 발명은 또한 항소양제의 약학적으로 허용가능한 에스테르를 포함한다. 용어 "에스테르(ester)"는 에스테르 형태가 환자에게 투여될 때 약제를 방출할 수 있는 (여기에 기술된 바와 같은) 에스테르 작용기를 함유하는 약제의 유도체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 일어난다. 약학적으로 허용가능한 에스테르는 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술들은 일반적으로 주어진 화합물에서 적절한 작용기를 변형시킨다. 그렇지만 이러한 변형된 작용기들은 생체 내에서 화합물의 대사에 의해 원래의 작용기를 재생시킨다. 에스테르는 하이드록시기, 카르복실기 또는 유사한 기가 변형된 화합물을 포함한다.

하이드록실기에 대한 적절한 약학적으로 허용가능한 에스테르는 생체 내에서 에스테르의 가수분해 결과로서 모체 하이드록시기를 제공하는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 그리고 관련된 화합물을 포함한다. 하이드록시를 위한 생체 내 가수분해가능한 에스테르 형성 그룹은 알칸오일 (예컨대, C_1-10 선형, 측쇄형 또는 환형 알킬), 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(N,N-디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), N,N-디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다.

제제

본 발명의 방법은 예컨대 적절한 양의 항소양제, 예컨대 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 함유하는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립제, 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액, 및 경구용 용액 또는 현탁액, 및 오일-워터 에멀젼과 같은, 단위 제형으로 환자, 예컨대 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 제제를 사용할 수 있다.

경구용 약학적 제형은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립제, 및 벌크 분말일 수 있다. 경구용 정제의 유형은 압축된 것, 씹는 로젠지 및 장용-코팅되거나, 설탕-코팅되거나 또는 필름-코팅된 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 한편 과립제 및 분말은 비-발포성 또는 발포성 형태로 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 또 다른 성분의 배합물로 제공될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 경구용 제형은 삼투압-제어 방출 경구 전달 시스템( osmotic-controlled release oral delivery system, OROS)일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 경구용 제형은 매트릭스-매립된 제형 또는 관련 장치를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 경구용 제형은 구강내-붕해 정제를 포함 할 수있다.

정제(tablet)에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 방향제, 및 습윤제를 포함한다.

액체 경구용 제형은 발포성 과립제로부터 재구성된 발포성 제제 및 비-발포성 과립제로부터 재구성된 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액을 포함한다.

수용액은 예를 들어 엘릭서(elixir) 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유(oil-in water) 또는 유중수(water-in-oil)일 수 있다. 엘릭서(elixir)는 깨끗하고, 달고, 수용성알코올 제제이다. 엘릭서에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 설탕, 예를 들어 수크로오스의 농축 수용액일 수 있으며, 방부제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체를 통해 작은 소구(globule) 형태로 분산된 2-상 시스템이다. 에멀젼에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 비-수성 액체, 유화제 및 방부제이다. 현탁액은 약학적으로 허용가능한 현탁제 및 방부제를 사용할 수 있다. 액체 경구용 제형으로 재구성되는, 비-발포성 과립제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구용 제형으로 재구성되는, 발포성 과립제에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다. 착색제 및 방향제가 전술한 제형 모두에서 사용될 수 있다.

본 발명의 제제의 비경구 투여는 즉시, 지속(예컨대, 저장소), 연장 및/또는 변형 방출 제제(예컨대 여기에 기재된 바와 같은)의 정맥 내, 피하 및 근육 내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사 준비된 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 배합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 제품, 피하주사용 정제 포함, 주사 준비된 멸균 현탁액, 사용 직전에 운반체와 배합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성이거나 비수성일 수 있다. 비경구용 제제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체는 수성 운반체, 비수성 운반체, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁 및 분산제, 유화제, 격리 또는 킬레이트제 및 또 다른 약학적으로 허용가능한 물질을 포함한다.

약학적 활성 화합물의 농도는 주사가 원하는 약물학적 효과를 생성하는 유효량을 제공하도록 조정될 수 있다. 정확한 투약은 해당 분야에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 의존한다. 단위-투약 비경구용 제제는 바늘 달린 주사기 또는 앰플에 포장된다. 모든 비경구 투여용 제제는 멸균되어야 하며, 이는 해당 분야에 공지되어 있고 실현된다. 예시적으로, 항소양제를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다.

직장 투여를 위한 약학적 제형은 전신 효과를 위한 직장 좌약, 캡슐 및 정제일 수 있다. 여기에 사용되는 바와 같이 직장 좌약은 직장으로 삽입되고 체온에서 용융 되는 연화되어서 본 발명의 조성물에 함유된 약학적 또는 치료적 활성 성분을 방출하는 강체(solid body)이다. 직장 좌약에 사용되는 약학적으로 허용가능한 물질은 염기 또는 운반체 그리고 녹는점을 높이는 약제이다. 염기의 예는 코코아 버터(테오브로마 오일), 글리세린-젤라틴, 카르보왁스, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 지방산의 모노-, 디- 및 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 다양한 염기의 배합물이 사용될 수 있다. 좌약의 녹는점을 높이기 위한 약제는 경납(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌약은 압축 방법 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 전형적인 무게는 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 경구 투여용 제제에 대한 것과 동일한 약학적으로 허용가능한 물질을 사용하고 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.

조성물은 마이크로화된 형태 또는 기타 적절한 형태로 현탁될 수 있거나 또는 더욱 가용성 활성 생성물을 생성하기 위해 유도체화 될 수 있다. 산출된 조성물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 운반체에서의 항소양제의 용해도를 포함하는 다수의 요인에 의존한다. 유효 농도는 소양증의 치료 또는 완화에 대하여 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다. 농도는 일반적으로 화합물의 전신 투여를 위한 농도보다 크다.

산출된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있으며, 크림, 겔(gel), 연고, 에멀젼, 용액, 엘릭서(elixir), 로션, 현탁액, 팅크(tincture), 페이스트, 발포체(foam), 에어로졸, 세척제(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대(bandage), 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 임의 기타 제제로서 제제화될 수 있다. 투여 방식은 피부, 두피, 눈, 및/또는 비강, 협측 또는 설하 점막에 대한 국소 도포를 포함 할 수 있다.

조성물의 투여에 적합한 약학적 및 화장품용 담체 또는 운반체는 특정한 투여 방식에 적절하다고 해당 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의 담체를 포함한다. 항소양제는 치료받는 개인에게 심각한 독성 영향 없이 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 담체에 포함될 수 있다.

이러한 조성물을 제제화하기 위하여, 항소양제의 중량 분율을 선택된 운반체에 소양증 질환이 완화되거나 호전되는 유효 농도로 용해, 현탁, 분산 또는 기타 방식으로 혼합한다. 일반적으로, 피부에 대한 수분공급을 돕는 완화제(emollient) 또는 윤활 운반체가 피부를 건조시키는 에탄올과 같은 휘발성 운반체보다 더욱 바람직하다. 인간 피부에 사용하기 위한 조성물을 제조하기 위한 적절한 염기 또는 운반체의 예는 광유(petrolatum), 광유 + 휘발성 실리콘, 라놀린(lanolin), 콜드 크림(USP), 및 친수성 연고 (USP)이다.

본 방법에 사용되는 조성물은 피부에 도포될 때 소양증을 완화시킬 수 있다. 조성물은 가려움을 줄이거나 완화시키기 위해 필요한 경우, 영향을 받는 부위에 하루 8 회까지 국소적으로 투여될 수 있다. 완화는 일시적이거나 영구적일 수 있으며, 심지어 조성물의 1회 투약 후에도 나타날 수 있다. 조성물을 국소 제제 이외의 형태로 투여되는 경우, FDA가 제정한 안전 지침 내에서 소양증의 완화를 제공하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 환자에게 투여하기에 적절한 양을 결정하는 것은 본 발명에 의해 제공되는 교시와 관련하여 해당 분야의 통상의 기술자들의 기술 범위 내에 있다.

국소 투여를 위하여 의도된 본 발명의 조성물의 용액은 전형적으로 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로, 항-소양 함량을 전달하는데 효과적인 조성물의 양을 함유한다. 용액의 나머지는 물, 적합한 유기 용매 또는 기타 적절한 용매 또는 완충제이다. 용액 또는 현탁액으로 제제화되는 이러한 조성물은 피부에 도포될 수 있거나, 또는 에어로졸 또는 발포체(foam)로 제제화되어 스프레이-온으로서 피부에 도포될 수 있다. 에어로졸 조성물은 전형적으로 25% 내지 80% w/w, 바람직하게는 30% 내지 50% w/w의 적절한 추진제를 함유한다. 겔 조성물은 용액 또는 현탁액에 적합한 증점제를 단순히 혼합함으로써 제제화 될 수 있다.

용액 및 현탁액은 또한 눈과 점막에 국소 도포될 수 있다. 용액, 특히 안과용으로 의도된 용액은, 0.01%-10% w/w 등장액으로서, pH 약 5-7, 적절한 염과 함께 제제화될 수 있으며, 그리고 바람직하게는 여기에 기재된 1종 이상의 조성물을 약 0.1% w/w, 최대 약 5% w/w 또는 그 이상의 농도로 함유한다. 적절한 안과용 용액은 해당 분야에 공지되어 있다.

국소 도포를 위하여 의도된 고체 형태의 조성물은 입술 또는 신체의 다른 부분에 도포하기 위하여 의도된 스틱-형 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 유효량의 항소양제, 예컨대 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 함유한다. 존재하는 항소양제의 양은 전형적으로 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w이다. 고체는 또한 약 40% 내지 98% w/w, 바람직하게는 약 50% 내지 90% w/w의 완화제(emollient)를 함유한다. 상기 조성물은 1% 내지 20% w/w, 바람직하게는 5% 내지 15% w/w의 적절한 증점제, 및, 원하거나 필요한 경우, 유화제와 물 또는 완충제를 더욱 함유할 수 있다.

또한, 조성물, 및 상기 조성물을 함유하는 제제는 또한 붕대에 코팅되거나, 생접착제와 혼합되거나, 또는 드레싱에 포함될 수 있다. 따라서, 붕대, 생접착제, 드레싱 및 기타 이러한 물질 및 여기에 기재된 바에 따라 제제화된 조성물의 배합물이 제공된다.

서방형(Sustained Release)

본 방법에서 사용될 수 있는 날부핀 제제는 미국 가출원 특허 출원 제60/772,466호, 제60/710,772호, 및 제62/011,936호; 미국 특허 출원 제11/509,347호(US 2007/0048376로 공개됨), 제12/154,496호(US 2009/0030026로 공개됨), 및 제14/738,550호; 및 PCT 출원 제PCT/US2015/035650호;에 개시된 경구 서방형 날부핀 제제를 포함하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로 여기에 수록된다.

"서방형" 또는 "연장 방출형"은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 제어된 속도로 제제로부터 방출되어 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 치료적으로 유익한 혈중 농도(그러나 독성 수준 미만)가 연장된 시간 기간에 걸쳐 유지됨을 의미한다. 그 대신에, "서방형" 또는 "연장 방출형"은 원하는 약리 효과가 연장된 시간 기간에 걸쳐 유지됨을 의미한다.

날부핀 주사용 제제(즉, IV 또는 IM 또는 SC)의 반감기는 상대적으로 짧은, 단지 약 2-3시간으로 보고되었다. 일부 구체예에서, 본 방법은 항소양(anti-pruritic) 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 날부핀의 경구 서방형 제제를 사용할 수 있다. 경구 서방형 제제는 볼루스 주사(bolus injection) 또는 즉시 방출형 경구 제제에서 관찰된 것에 비하여 더 오랜 기간 동안의 제어된 방출 및 항소양제의 낮은 C_max를 제공할 수 있다(예컨대, 적어도 약 8-12 시간, 그리고 투석 중인 환자에서, 최대 14 시간 또는 22 시간). 투약 빈도의 감소는 개선된 환자 편리성 및 본 방법의 준수에 대한 가능성을 제공한다. 낮은 투약 빈도는 또한 감소된 부작용을 제공할 가능성이 있는데 왜냐하면 환자가 시간이 지남에 따라 더 낮은 최고 농도의 약물에 노출될 수 있기 때문이다.

특정 이론에 구속되기를 바라지는 않지만, 예상 기간보다 더 긴 항소양 효과가 날부핀의 장간 재순환(enterohepatic recirculation)에 기여한다. 날부핀은 UDP-글루쿠로닐 트란스퍼라제와 같은 효소 시스템과의 효소 반응을 통해 글루쿠론산 또는 또 다른 유형의 결합 대사산물(conjugated metabolite)을 생체 내에서 형성한다. 담즙 내의 모 약물(parent drug)이 담낭에서 장 내로 방출되어 재흡수될 때 장간 재순환이 또한 발생하는 것이 또한 가능하다. 일단 형성되면, 결합된 날부핀 생성물은 담즙 분비를 통해 위장관으로 운반되고 여기서 약물 결합체가 쪼개져서 날부핀을 유리시키고, 이는 장에서 재흡수될 수 있다고 여겨진다. 서방형 제제는 날부핀을 생체 내 시스템으로 더 느리게 방출시켜 더 많은 약물이 결합되도록 하고 이에 따라 재순환 및 추후 소화관에서의 재흡수를 가능하게 함으로써 항소양 효과의 지속기간을 개선시킬 수 있다.

본 방법은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 그리고 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 서방형 전달 시스템은 (i) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 가교결합제, 및 적어도 1종의 약학적 희석제; (ii) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 가교결합제, 적어도 1종의 약학적 희석제, 및 첫 번째 가교결합제와 다른 적어도 1종의 양이온성 가교결합제; 또는 (iii) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 양이온성 가교결합 화합물, 및 적어도 1종의 약학적 희석제를 포함한다. 그 대신에, 또 다른 구체예에서, 본 방법은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 그리고 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있으며, 이는 서방형 시스템 내에서 소수성 화합물을 사용할 수도 있다.

날부핀은 서방형 전달 시스템에 균일하게 분산될 수 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물 내에 약 1 mg 내지 약 240 mg; 약 1 mg 내지 약 150 mg; 약 1 mg 내지 약 125 mg; 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물 내에 약 5 mg 내지 약 80 mg; 약 10 mg 내지 약 70 mg; 약 15 mg 내지 약 60 mg; 약 40 mg 내지 약 80 mg; 약 50 mg 내지 약 70 mg; 또는 약 45 mg 내지 약 60 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 조성물 내에 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 240 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 내에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.

또 다른 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대, HCL은 조성물 내에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 조성물 내에 약 10 mg 내지 약 420 mg; 약 25 mg 내지 약 225 mg; 약 21 mg 내지 약 198 mg; 또는 약 80 mg 내지 약 200 mg; 약 80 mg 내지 약 220 mg; 약 90 mg 내지 약 210 mg; 약 100 mg 내지 약 200 mg; 약 110 mg 내지 약 190 mg; 약 120 mg 내지 약 180 mg; 약 130 mg 내지 약 170 mg; 약 140 mg 내지 약 160 mg; 약 30 mg 내지 약 60 mg; 약 60 mg 내지 약 180 mg; 약 30 mg 내지 약 180 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 조성물 내에 약 75 mg 내지 약 150 mg의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 조성물 내에 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 112 mg, 약 115 mg, 약 117 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg 또는 약 420 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 조성물 내에 약 112 mg의 양으로 존재한다.

조성물에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 서방형 전달 시스템의 비율은 일반적으로 약 4:1 내지 약 1:25이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 서방형 전달 시스템의 비율은 일반적으로 약 2.5:1 내지 약 1:4이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 서방형 전달 시스템의 비율은 일반적으로 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1.2, 및 약 1:2 내지 약 1:3이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 서방형 전달 시스템의 비율은 약 1:1, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.

하나의 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 0.5% 내지 약 80%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 20% 내지 약 80%의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8% 내지 약 31%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 12% 내지 약 47%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 20% 내지 약 78%의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 15% 내지 약 25%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 34%, 또는 약 36%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 약 30%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 또는 약 35%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 약 22%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8%, 약 12%, 또는 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 12%, 약 18%, 또는 약 30%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 40%, 약 60%, 또는 약 70%의 양으로 존재한다.

하나의 구체예에서, 날부핀은 해당 분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 염의 모든 형태일 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용가능한 염은 비제한적으로 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 파 모산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스틴산, 라우릴 황산, 나프탈렌술폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 포함한다. 하나의 구체예는 날부핀의 하이드로클로라이드 염을 포함한다.

서방형 전달 시스템은 적어도 1종의 친수성 화합물을 포함한다. 친수성 화합물은 바람직하게는 액체에 노출시 지속된 속도로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스로부터의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 방출 속도는 겔 매트릭스의 성분과 위장관 내의 수성상 사이의 약물의 분배 계수에 의존한다. 날부핀과 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀과 친수성 화합물의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 7:1 내지 약 1:1, 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 및 약 2:1 내지 약 1:1의 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀과 친수성 화합물의 중량비는 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 2:1, 약 4:1 내지 약 3:1, 약 4:1 내지 약 2:1, 및 약 5:1 내지 약 2:1의 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀과 친수성 화합물의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4.4, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3.3, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1, 및 약 1:1.5의 범위이다.

서방형 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 친수성 화합물을 중량으로 약 5% 내지 약 30%, 약 8% 내지 약 31%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 60%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 8% 내지 약 31%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 12%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 8%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 20%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 친수성 화합물을 중량으로 약 28%의 양으로 포함한다.

친수성 화합물은 친수성인 것으로 해당 분야에 공지된 임의의 화합물이다. 예시적인 친수성 화합물은 비제한적으로 검, 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 단백질-유래 화합물, 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 검(gum)은 비제한적으로 헤테로다당류 검 및 호모다당류 검, 예컨대 잔탄, 트라가칸트, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알기네이트, 한천(agar), 구아(guar), 하이드록시프로필 구아(guar), 카라기난(carrageenan), 로커스트 빈 검, 및 젤란 검을 포함한다. 예시적인 셀룰로오스 에테르는 비제한적으로 하이드록시알킬 셀룰로오스 및 카르복시알킬 셀룰로오스를 포함한다. 일부 구체예에서, 셀룰로오스 에테르는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물은 검(gum)이다. 또 다른 구체예에서, 친수성 화합물은 헤테로다당류 검이다 또 다른 구체 예에서, 친수성 화합물은 잔탄 검 또는 이의 유도체이다. 잔탄 검의 유도체는 비제한적으로 예를 들어, 탈아실화 잔탄 검, 잔탄 검의 카르복시메틸 에스테르, 및 잔탄 검의 프로필렌 글리콜 에스테르를 포함한다.

또 다른 양상에서, 서방형 전달 시스템은 적어도 1종의 가교결합제를 더욱 포함한다. 하나의 구체예에서, 가교결합제는 친수성 화합물을 가교결합시켜 액체 존재 하에서 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 화합물이다. 여기에 사용되듯이, "액체"는 예를 들어, 위장관액(gastrointestinal fluid) 및 수용액, 예컨대 생체 외 용출 시험에서 사용되는 것을 포함한다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교결합제를 중량으로 약 0.5% 내지 약 80%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교결합제를 중량으로 약 12% 내지 약 47%의 양으로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교결합제를 중량으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 가교결합제를 중량으로 약 15% 내지 약 25%의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 1종의 가교결합제는 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 또는 약 25%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 가교결합제를 중량으로 약 18%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 가교결합제를 중량으로 약 12%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 가교결합제를 중량으로 약 30%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 가교결합제를 중량으로 약 42%의 양으로 포함한다.

예시적인 가교결합제는 호모다당류를 포함한다. 예시적인 호모다당류는 비제한적으로 갈락토만난 검, 예컨대 구아 검, 하이드록시프로필 구아 검, 및 로커스트 빈 검을 포함한다. 일부 구체예에서, 가교결합제는 로커스트 빈 검 또는 구아 검이다. 또 다른 구체예에서, 가교결합제는 알긴산 유도체 또는 하이드로콜로이드이다.

일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템이 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 가교결합제를 포함하는 경우, 친수성 화합물과 가교결합제의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물과 가교결합제의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1.5, 및 약 1:1이다.

서방형 전달 시스템이 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 가교결합제를 포함하는 경우, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 1종의 친수성 화합물과 적어도 1종의 가교결합제의 합의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 1종의 친수성 화합물과 적어도 1종의 가교결합제의 합의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1.5, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 적어도 1종의 친수성 화합물과 적어도 1종의 가교결합제의 합의 비율은 약 5:1, 약 4:1 (즉, 1:0.25), 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1 (즉, 1:0.5), 약 1.9:1, 약 1.8:1, 약 1.7:1, 약 1.6:1, 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1.1:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 및 약 1:5이다.

서방형 전달 시스템은 해당 분야에 공지된 1종 이상의 약학적 희석제를 더욱 포함한다. 예시적인 약학적 희석제는 비제한적으로 단당류, 이당류, 다가 알코올 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 희석제는 예를 들어 전분, 만니톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 소르비톨, 자일리톨, 프럭토오스, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 약학적 희석제는 수용성이다. 수용성 약학적 희석제의 비제한적인 예는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 또는 이들의 조합을 포함한다. 약학적 희석제와 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구체예에서, 약학적 희석제와 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 9:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 구체예에서, 약학적 희석제와 친수성 화합물의 중량비는 약 9:1, 약 8.75:1, 약 8.5:1, 약 8.25:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다.

서방형 전달 시스템은 일반적으로 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 20% 내지 약 70%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 포함한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 20%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 30%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 40%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 50%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 60%의 양으로 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 약학적 희석제를 중량으로 약 70%의 양으로 포함한다.

또 다른 양상에서, 서방형 전달 시스템은 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 상기 가교결합제 대신 사용된다. 일부 구체예에서, 상기 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 상기 가교결합제에 부가하여 사용된다. 하나의 구체예에서, 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 친수성 화합물을 가교결합시켜 액체 존재 하에서 겔 매트릭스를 형성하기에 충분한 양으로 사용된다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 0.5% 내지 약 30%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.5% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 15%, 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 0.5% 내지 약 5%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 6% 내지 약 14%, 약 7% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 12%, 또는 약 9% 내지 약 11%의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 1종 이상의 양이온성 가교결합 화합물은 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 또는 약 15%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 양이온성 가교결합 화합물은 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%의 양으로 존재한다.

예시적인 양이온성 가교결합 화합물은 비제한적으로 1가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 및 무기 염, 예컨대 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토 금속 설페이트, 클로라이드, 보레이트, 브로마이드, 시트 레이트, 아세테이트, 락테이트, 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 양이온성 가교결합 화합물은 비제한적으로 칼슘 설페이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카르보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플루오라이드, 소듐 바이카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트, 소듐 플루오라이드, 또는 이들의 조합 중 1종 이상을 포함한다.

서방형 전달 시스템이 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 양이온성 가교결합 화합물을 포함하는 경우, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위이다. 하나의 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 1:3 내지 약 3:1의 범위이다. 일부 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 3:1, 약 2.75:1, 약 2.5:1, 약 2.25:1, 약 2:1, 약 1.8:1, 약 1.6:1, 약 1.4:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 1:1.25, 약 1:1.5, 또는 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 1:1.25이다. 하나의 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 1.2:1이다. 하나의 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 2:1이다. 하나의 구체예에서, 친수성 화합물과 양이온성 가교결합 화합물의 중량비는 약 2.8:1이다.

하나의 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 80%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 0.5% 내지 약 30%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 20% 내지 약 80%의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8% 내지 약 30%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 20% 내지 약 70%의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 30%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 20%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 20% 내지 약 85%의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10% 내지 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5% 내지 약 15%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 50% 내지 약 85%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 22%, 약 24%, 약 26%, 약 28%, 또는 약 30%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 85%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 적어도 1종의 친수성 화합물이 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 8%, 약 12%, 또는 약 20%의 양으로 존재하고; 적어도 1종의 양이온성 가교결합제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 10%, 약 12%, 또는 약 14%의 양으로 존재하고; 그리고 적어도 1종의 약학적 희석제가 서방형 전달 시스템 내에 중량으로 약 40%, 약 60%, 또는 약 70%의 양으로 존재한다.

하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 0.5% 내지 약 80% 로커스트 빈 검, 약 5% 내지 약 80% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 80% 만니톨 및 약 0.5% 내지 80% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 내지 약 47% 로커스트 빈 검, 약 8% 내지 약 31% 잔탄 검, 약 20% 내지 약 78% 만니톨 및 약 0.5% 내지 25% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 빈 검, 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검, 약 50% 내지 약 85% 만니톨 및 약 5% 내지 15% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검, 약 12% 잔탄 검, 약 60% 만니톨 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 로커스트 빈 검, 약 8% 잔탄 검, 약 70% 만니톨 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 20% 로커스트 빈 검, 약 30% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 30% 로커스트 빈 검, 약 20% 잔탄 검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 42% 로커스트 빈 검, 약 28% 잔탄 검, 약 20% 만니톨 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

상기 서방형 시스템의 성분들의 두 가지 특성(예컨대, 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 가교결합제; 또는 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 양이온성 가교결합 화합물)은 화합물/약제의 빠른 수화작용으로 액체에 노출시 겔 매트릭스를 형성하는 것과 높은 겔 강도를 갖는 겔 매트릭스를 형성하는 능력이다. 느린 방출 겔 매트릭스를 얻기 위해 필요한 이러한 두 가지 특성은 화합물의 특정 조합에 의해 최대화된다(예컨대, 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 가교결합제; 또는 적어도 1종의 친수성 화합물 및 적어도 1종의 양이온성 가교결합 화합물). 예를 들어, 친수성 화합물(예컨대, 잔탄 검)은 빠른 수화를 제공하는 탁월한 물-위킹(water-wicking) 특성을 갖는다. 따라서 친수성 화합물과 친수성 화합물의 경질 나선형 구조를 가교결합시킬 수 있는 물질의 배합물은 상승작용으로 작용하여 겔 매트릭스의 예상보다 높은 점도(즉, 높은 겔 강도)를 제공한다.

일부 구체예에서, 서방형 조성물은 1종 이상의 습윤제(예컨대, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리에톡실화된 수첨 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡실화된 지방산, 수첨 피마자유로부터의 폴리에톡실화된 지방산) 1종 이상의 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 등), 1종 이상의 완충제, 1종 이상의 착색제, 및/또는 기타 종래 성분과 더욱 혼합된다.

일부 구체예에서 본 방법에 사용되는 조성물은 추가적인 약학적 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 푸마르산에 여기에 개시된 제제에 부가될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 비-기능성 코팅제, 예컨대, 오피드리(Opadry)^®가 여기에 개시된 조성물에 부가될 수 있다.

일부 구체예에서, 여기에 개시된 조성물은 제2의 친수성 화합물을 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물은 셀룰로오스 에테르이다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물은 하이드록시알킬 셀룰로오스 또는 카르복시알킬 셀룰로오스이다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물은 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성은 에틸 셀룰로오스 또는 왁스(예컨대, 비제한적으로 아세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 화이트 왁스, 또는 카르나우바 왁스를 포함)이다. 제2의 친수성 화합물은 제제 내에 중량으로 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 20%, 또는 12% 내지 약 18% 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물은 제제 내에서 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 45%의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물과 날부핀 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물과 날부핀 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 중량비는 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.

일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물과 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:6, 또는 약 1:2 내지 약 1:6의 범위이다. 일부 구체예에서, 제2의 친수성 화합물과 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.

일부 구체예에서, 경구 서방형 고체 투약 제제는 약 1 mg 내지 200 mg 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 10 mg 내지 약 420 mg의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 내지 약 42% 로커스트 빈 검; 약 8.0% 내지 약 28% 잔탄 검; 약 20% 내지 약 70% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 20% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 방법은 약 50 mg 내지 약 150 mg 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 100 mg 내지 약 300 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용할 수 있다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 15 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 195 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 14% 로커스트 빈 검; 약 9% 잔탄 검; 약 47% 만니톨; 및 약 8% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 180 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12 % 잔탄 검; 약 60 % 만니톨; 및 약 10 % 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 60 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 120 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 10% 로커스트 빈 검; 약 12 % 잔탄 검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 120 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 240 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12 % 잔탄 검; 약 60 % 만니톨; 및 약 10 % 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 350 mg, 예를 들어 약 270 mg 또는 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트 빈 검; 약 12 % 잔탄 검; 약 60 % 만니톨; 및 약 10 % 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 45 내지 약 60 mg 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 100 mg 내지 약 200 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다. 이러한 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트 빈 검; 약 10% 내지 약 20% 잔탄 검; 약 50% 내지 약 85% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 15% 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 32.4 mg 로커스트 빈 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 35 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.9 mg 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 60 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 21.6 mg 로커스트 빈 검; 약 14.4 mg 잔탄 검; 약 72 mg 만니톨; 약 12 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 30 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 약 1.6 mg 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 90 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 32.4 mg 로커스트 빈 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 45 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 약 2.4 mg 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 120 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 43.2 mg 로커스트 빈 검; 약 28.8 mg 잔탄 검; 약 144 mg 만니톨; 약 24 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 60 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 및 약 3.2 mg 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 180 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 64.8 mg 로커스트 빈 검; 약 43.2 mg 잔탄 검; 약 216 mg 만니톨; 약 36 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 90 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 약 5 mg 마그네슘 스테아레이트, 및 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 180 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 48.6 mg 로커스트 빈 검; 약 32.4 mg 잔탄 검; 약 162 mg 만니톨; 약 27 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 60 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 약 4 mg 마그네슘 스테아레이트, 및 약 25 mg 푸마르산을 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

일부 구체예에서, 본 방법은 약 30 mg 날부핀 하이드로클로라이드, 약 32.4 mg 로커스트 빈 검; 약 21.6 mg 잔탄 검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 약 35 mg 하이드록시프로필셀룰로오스, 약 1.9 mg 마그네슘 스테아레이트, 및 약 7.4 mg 오파드리 II 화이트(Opadry II White)를 포함하는 경구 서방형 고체 투약 제제를 사용한다.

날부핀의 서방형 제제는 경구 투여가능한 고체 투약 제제이다. 경구 고체 투약 제제의 비제한적 예는 정제, 다수의 과립제를 포함하는 캡슐, 설하 정제, 분말, 과립제, 시럽, 및 협측 제형 또는 장치(예컨대, 협측 패치, 정제, 등)를 포함한다. 일부 구체예에서, 정제는 장용 코팅(enteric coating) 또는 친수성 코팅을 갖는다.

서방형 전달 시스템은, 비록 성분들이 허용가능한 생성물을 생성하기 위해 응집 기술에 의해 함께 유지될 수 있음에도, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 첨가되기 이전에, 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 습식 과립화 기술에서, 성분들(예컨대, 친수성 화합물, 가교결합제, 약학적 희석제, 양이온성 가교결합 화합물, 소수성 폴리머, 등)이 함께 혼합되고 이후 1종 이상의 액체(예컨대, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 습윤화되어 습한 덩어리를 생성하며 이는 추후 건조된다. 건조된 덩어리를 이후 종래 장비를 사용하여 서방형 전달 시스템의 과립제로 분쇄시킨다. 이후, 서방형 전달 시스템을 원하는 양으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및, 선택사항으로 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 완충제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 제2의 친수성 화합물, 또는 기타 종래 성분과 혼합시켜 과립화된 조성물을 생성한다. 서방형 전달 시스템 및 날부핀은 예를 들어 고 전단 혼합기(high shear mixer)에 의해 혼합될 수 있다. 날부핀은 바람직하게는 미세하고 균질하게 서방형 전달 시스템에서 분산된다. 과립화된 조성물을, 정제의 균일 배취(uniform batch)를 만들 수 있는 충분한 양으로, 통상적인 생산 규모의 정제 성형기에서 전형적인 압축 압력, 즉 약 2,000-16,000 psi에서 타정한다. 일부 구체예에서, 혼합물을 추후 액체에 노출될 때 수화하기 어려운 지점까지 압축하면 안된다.

일부 구체예에서, 날부핀 제제는 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 서방형 전달 시스템의 성분들은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 함께 부가된다. 그 대신에, 모든 성분들은 허용가능한 생성물을 제조하기 위한 응집 기술에 의해 함께 유지될 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 날부핀 또는 이의 약학적 염, 용매화물 또는 에스테르 및 성분들(예컨대, 친수성 화합물, 가교결합제, 약학적 희석제, 양이온성 가교결합 화합물, 소수성 폴리머, 등)이 함께 혼합되고 이후 1종 이상의 액체(예컨대, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 습윤화되어 습한 덩어리를 생성하며 이는 추후 건조된다. 건조된 덩어리를 이후 종래 장비를 사용하여 과립제로 분쇄시킨다. 선택사항으로y, 1종 이상의 습윤제, 1종 이상의 윤활제, 1종 이상의 완충제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 제2의 친수성 화합물, 또는 기타 종래 성분들이 또한 과립에 첨가될 수 있다. 과립화된 조성물을, 정제의 균일 배취(uniform batch)를 만들 수 있는 충분한 양으로, 통상적인 생산 규모의 정제 성형기에서 전형적인 압축 압력, 즉 약 2,000-16,000 psi에서 타정한다. 일부 구체예에서, 혼합물을 추후 액체에 노출될 때 수화하기 어려운 지점까지 압축하면 안된다.

과립화된 조성물의 평균 입자 크기는 중량으로 약 50 μm 내지 약 400 gm이다. 일부 구체예에서, 평균 입자 크기는 중량으로 약 185 μm 내지 약 265 μm이다. 과립화된 조성물의 평균 밀도는 약 0.3 g/mL 내지 약 0.8 g/mL이다. 일부 구체예에서, 평균 밀도는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL이다. 과립화로부터 형성된 정제는 일반적으로 약 4 Kp 내지 약 22 Kp 경도(hardness)이다. 과립의 평균 유량은 약 25 내지 약 40 g/sec이다.

일부 구체예에서, 본 방법은 다층 고체 제형을 사용할 수 있으며, 여기서 층들은 날부핀 하이드로클로라이드를 서로 다른 속도로 방출하도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 제2 층은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 및 서방형 전달 시스템을 포함하며 제어된 속도로 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하도록 설계된 연장 방출형 층으로 이에 따라 치료적으로 유익한 혈중 농도가 연장된 시간 기간(예컨대, 약 8 내지 약 12 시간)에 걸쳐 유지된다. 제1 층은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 제제를 포함하며 상기 제2 층의 속도보다 더 빠른 속도에서 상기 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 방출하도록 설계되어 치료적으로 유익한 혈중 농도를 즉각적인 시간 기간(예컨대, 약 1 내지 약 2 시간)에 달성하는 즉시 방출형 층이다. 일부 구체예에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함하지 않는다.

일부 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 또 다른 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 또는 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1.4이다. 일부 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 2.5:1이다.

다층 제형의 서방형 전달 시스템은 (i) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 가교결합제, 및 적어도 1종의 약학적 희석제; (ii) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 가교결합제, 적어도 1종의 약학적 희석제, 및 첫 번째 가교결합제와 다른 적어도 1종의 양이온성 가교결합제; 또는 (iii) 적어도 1종의 친수성 화합물, 적어도 1종의 양이온성 가교결합 화합물, 및 적어도 1종의 약학적 희석제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 층이 서방형 전달 시스템을 포함하는 경우, 제1 층의 서방형 전달 시스템은 제2 층의 서방형 전달 시스템과 동일한 성분을 포함한다(예컨대, 제1 층 및 제2 층 둘 모두는 전술한 구체예 (i)-(iii) 중 하나임). 또 다른 구체예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템은 제2 층의 서방형 전달 시스템과 상이한 성분을 포함한다(예컨대, 제1 층은 전술한 구체예 (i)이고, 한편 제2 층은 전술한 구체예 (iii)이다). 어느 층의 서방형 전달 시스템이 전술한 구체예 (i)-(iii) 중 하나일 수 있음이 인식된다. 더욱이, 일부 구체에에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함하지 않음이 인식된다.

서방형 전달 시스템은 일반적으로 제2 층 (예컨대, 연장 방출형 층) 내에 약 10 mg 내지 약 420 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 110 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 110 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 90 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 123 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 101 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 92 mg의 양으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 112.5 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 135 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제2 층 내에 약 150 mg의 양으로 존재한다.

날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 일반적으로 제2 층 내에 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 30 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 45 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 15 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 30 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 45 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 층 내에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:5이다. 일부 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1: 1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 또는 약 1:3.5이다. 하나의 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1:2.5이다. 또 다른 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1:3.3이다. 또 다른 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 1:3이다. 또 다른 구체예에서, 제2 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 1:2이다.

서방형 전달 시스템이 제1 층(예컨대, 즉시 방출형 층)에 존재하는 경우, 이는 일반적으로 약 0 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제1 층 내에서 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 5 mg 내지 약 15 mg 범위의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제1 층 내에서 약 3 mg 내지 약 9 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제1 층 내에서 약 4 mg 내지 약 6 mg의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제1 층 내에서 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 서방형 전달 시스템은 제1 층 내에 약 6 mg의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 일반적으로 제1 층(예컨대, 즉시 방출형 층) 내에 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제1 층 내에 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제1 층 내에 약 5 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제1 층 내에 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 존재한다.

일부 구체예에서, 제1 층이 서방형 전달 시스템을 포함하는 경우, 제1 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구체예에서, 제1 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 일부 구체예에서, 제1 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다. 하나의 구체예에서, 제1 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 2.5:1이다. 또 다른 구체예에서, 제1 층 내에서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르 대 서방형 전달 시스템의 비는 약 3:1이다.

일부 구체예에서, 다층 제형은 약학적 붕해제를 더욱 포함한다. 붕해제는 즉시 방출형 층으로부터 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용해 및 흡수를 촉진한다. 약학적 붕해제의 비제한적 예는 크로스카르멜로오스 소듐, 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 및 비변형 전분을 포함한다. 하나의 구체예에서, 붕해제는 제형의 제1 층(즉, 즉시 방출형 층) 내에 있다. 붕해제는 일반적으로 층 내에서 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 붕해제는 약 3 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 붕해제는 층 내에서 중량으로 약 2-10%의 양으로 존재한다. 하나의 구체예에서, 붕해제는 층 내에서 중량으로 약 5%의 양으로 존재한다. 층이 서방형 전달 시스템을 함유하는 경우, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5 범위이다. 일부 구체예에서, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 비는 약 1:1 내지 약 3:1 범위이다. 또 다른 구체예에서, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 비는 약 2:1 범위이다.

일부 구체예에서, 다층 정제는 먼저 즉시 방출형 층을 제조하고 연장 방출형 층을 별도로 혼합하여 제조된다. 연장 방출형 층은 전술한 바와 같이 제조된다. 연장 방출형 층의 습윤 과립제를 이후 건조시키고 적절한 크기로 분쇄시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 분쇄된 과립제와 혼합시킨다. 즉시 방출형 층은 먼저 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 1종 이상의 희석제(예컨대, 미정질 셀룰로오스)와 혼합시켜 제조된다. 이러한 혼합물을 그 후 선택사항으로서 1종 이상의 붕해제와 혼합시킨다. 혼합물을 마그네슘 스테아레이트와 혼합시킨다. 최종적으로, 즉시 방출형 층 혼합물과 연장 방출형 층 혼합물을 다층(예컨대, 이중층) 정제로 압축시킨다.

특정 구체예에서, 친수성 화합물(예컨대, 잔탄 검)과 같은, 제제의 특정 성분의 화학적 성질은 성분이 날부핀의 용해도 및 위장관의 길이에 따른 pH 변화에 실질적으로 둔감한 자기-완충제(self-buffering agent)로 간주된다는 것이다. 더욱이, 성분의 화학적 성질은 폴리카보필(polycarbophil)과 같은 특정의 공지된 점막-점착성(muco-adhesive) 물질과 유사하다고 여겨진다. 점막-점착성 성질은 협측 전달 시스템(buccal delivery system)에 대하여 바람직하다. 따라서, 서방형 제제는 위장관에서 뮤신(mucin)과 느슨하게 상호작용할 수 있으며 이에 따라 날부핀의 일정한 전달 속도가 달성되는 또 다른 방식을 제공한다.

전술한 두 가지 현상(부력 및 점막-점착성 성질)은 이에 의해 서방형 제제가 위장관의 뮤신 및 유체와 상호작용하여 날부핀의 일정한 전달 속도를 제공하는 메카니즘이다.

USP 절차 약물 방출 일반 장 <711> 용해(USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution)(여기에 그 전체가 참조로 수록됨)에 의해 계측될 때, 본 방법에 사용된 서방형 제제는 일반적으로 1 시간 후에 중량으로 약 15% 내지 약 50% 날부핀, 4 시간 후에 중량으로 약 45% 내지 약 80% 날부핀, 또는 약 10시간 후에 중량으로 적어도 약 80% 날부핀의 생체 외 용해를 나타낸다. 일부 구체예에서, 서방형 제제의 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 방출 특성은 1종 이상의 상이한 물 불용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 이용하고, 상이한 가소제를 사용하고, 서방형 필름의 두께를 변화시키고, 코팅에 방출-변형 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 및/또는 코팅을 통하여 통로를 제공함으로써 변형된다. 일부 구체예에서, 용해 속도는 장치 USP 유형(Type) III/250 mL를 pH 6.8, 37℃. 및 15 dpm에서 사용하여 결정된다. 일부 구체예에서, 용해 속도는 37℃. 및 15 dpm에서 pH 변화(0-1 시간 pH 1.2, 1 시간 후 pH 4.5, 2 시간 후 pH 6.8)에서 수행된 장치 USP 유형(Type) III/250 mL를 사용하여 결정된다.

일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 6 시간 후에 중량으로 약 50% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 6 시간 후에 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 6 시간 내지 약 8 시간에 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 12 시간 후에 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 12 시간 내지 약 24 시간에 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 8 시간 내지 약 12 시간 후에 약 80% 내지 약 100%를 생체 외에서 용해시킨다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 15% 내지 약 75% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 또 다른 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀 및 약 6 시간 내지 약 8 시간에서 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀 및 약 8 시간 내지 약 12 시간에서 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀 및 약 12 시간 내지 약 24 시간에서 중량으로 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀 및 약 12 시간 후에 중량으로 약 80% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다.

정제가 제1 연장 방출형 층 및 제2 즉시 방출형 층을 갖는 다층 제형인 경우, 서방형 제제는 약 1 시간 후에 중량으로 약 25% 내지 약 75% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 1 시간 후에 중량으로 약 25% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 1 시간 후에 중량으로 약 50% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 6-8 시간 후에 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 8-12 시간 후에 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 12-24 시간 후에 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다. 일부 구체예에서, 다층 제형은 약 12 시간 후에 약 75% 내지 약 100% 날부핀을 생체 외에서 용해시킨다.

일부 구체예에서, 정상적인 또는 손상된 (예컨대, 감소된) 신장 기능을 갖는 환자에 경구 투여될 때, 여기에 개시된 서방형 제제는 다음의 생체 내 특징을 나타낸다: (a) 날부핀의 피크 혈장 농도는 투여 후, 예컨대, 요독증성 소양증 또는 신장 장애가 있는 환자에 대해서는 약 4 시간 내지 약 6 시간 이내에, 또는 예컨대 신장 장애가 없는 환자에 대해서는 약 3 시간 내지 약 5 시간 이내에 발생함; (b) 투약의 약 30 분으로부터 투약의 약 6 시간 이내에 날부핀 항소양 효과의 개시; (c) 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 약 2 내지 약 24 시간임; 및 (d) 상대적 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀의 수용액과 비교하여 약 0.5, 약 1, 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1.5임. 항소양 효과에 대한 개시 시기는 적어도 투약 및 소양증 증상의 심각성에 의존할 수 있다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 적어도 약 8 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 적어도 약 9 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 적어도 약 10 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 적어도 약 11 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 적어도 약 12 시간이다. 일부 구체예에서, 날부핀 항소양 효과의 지속기간은 약 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 18 시간이다. 일부 구체예에서, 상대적 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀의 수용액과 비교하여 약 0.94이다. 일부 구체예에서, 상대적 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀의 수용액과 비교하여 약 1.35이다.

일부 구체예에서, 서방형 날부핀 제제는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 경구 단위 제형을 제공한다. 경구용 제형은 적어도 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간의 기간에 걸쳐 항소양 효과를 제공한다. 일부 구체예에서, 경구용 제형은 약 6-18 시간, 약 8-16 시간, 약 8-12 시간, 약 8 내지 약 24 시간, 약 12 내지 약 24 시간, 약 18 내지 약 24 시간, 또는 약 8-10 시간의 기간에 걸쳐 항소양 효과를 제공한다. 경구용 제형은 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간, 약 12 시간, 약 13 시간, 약 14 시간, 약 15 시간, 약 16 시간, 약 17 시간, 약 18 시간, 약 19 시간, 약 20 시간, 약 21 시간, 약 22 시간, 약 23 시간 또는 약 24 시간의 기간에 걸쳐 항소양 효과를 제공한다.

하나의 구체예에서, 경구용 제형은 항소양 효과를 제공할뿐만 아니라 주기 효과(cycle effect)를 깨트리는데, 예컨대 가려운 감각이 일정한 치료 기간 후 돌아오지 않는다.

일부 구체예에서, 경구용 제형은 하나 또는 그 이상의 피크 및 후속하는 안정기 영역을 특징으로 하는 날부핀의 혈장 농도를 제공한다. 안정기 영역(plateau region)은 상대적으로 일정한 날부핀의 혈장 농도를 갖는 것을 특징으로 한다(예컨대, 날부핀의 혈장 농도는 시점에서 시점까지 일정하게 증가하거나 감소하지 않는다). 일부 구체예에서, 안정기 영역은 날부핀의 일정한 평균 혈장 농도를 갖는 것을 특징으로 한다. 안정기 영역은 날부핀의 혈장 농도가 일반적으로 한 시점에서 그 다음 시점까지 감소하는 안정기 영역 이후의 영역과 대조된다. 일부 구체예에서, 안정기 영역은 적어도 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 약 8 시간, 약 9 시간, 약 10 시간, 약 11 시간 또는 약 12 시간의 지속기간을 갖는다. 일부 구체예에서, 안정기 영역은 약 1 시간 내지 약 12 시간, 약 2 시간 내지 약 10 시간, 약 2 시간 내지 약 8 시간, 약 2 시간 내지 약 7 시간 또는 약 4 시간 내지 약 10 시간, 약 4 시간 내지 약 8 시간, 또는 약 4 시간 내지 약 6 시간의 지속기간을 갖는다. 일부 구체예에서, 날부핀의 혈장 농도는 안정기 영역의 각 시점에서 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 75% 내지 약 125% 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀의 혈장 농도는 안정기 영역의 각 시점에서 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 80% 내지 약 120% 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀의 혈장 농도는 안정기 영역의 각 시점에서 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 85% 내지 약 115% 범위이다. 일부 구체예에서, 날부핀의 혈장 농도는 안정기 영역의 각 시점에서 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 90% 내지 약 110% 범위이다.

일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 전체 시점 동안의 평균 혈장 농도보다 약 25% 이하로 낮다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도보다 약 20% 이하로 낮다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도보다 약 15% 이하로 낮다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 75% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 80% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 85% 내지 약 100% 범위이다. 일부 구체예에서, 안정기 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 안정기 영역의 평균 혈장 농도의 약 80% 내지 약 95% 범위이다.

공동 요법(Co-Therapy)

조성물이 여기에 개시된 방법에서 유일한 활성 약학 성분 또는 유일한 활성 항-소양증 성분으로서 투여될 수 있으나, 또 다른 구체예에서 이들은 또한, 소양증에 대항하여 치료적으로 효과적이고 및/또는 항-소양증 성분의 효과를 보충하는 것으로 알려져 있는 1종 이상의 성분과 배합하여 사용될 수 있다.

예를 들어, 일부 구체예에서, 본 방법은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 1종 이상의 항소양제와 함께 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 항소양제, 예컨대, 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 배합되는 추가 화합물은 항히스타민제, 항염증성 코르티코스테로이드, 국소 항감염제 및 항진균제, 항균제, 및 항바이러스제, 세포독성 작용제, 그리고 반대-자극제(counter-irritants)/진통제를 포함한다. 또 다른 항소양제는 항우울제, 비타민 D, 카파 작용제, 자극제 예컨대 콜타르 유도체 및 소랄렌, 5-HT3 길항제 예컨대 온단세트론, H2 수용체 길항제 예컨대 시메티딘, H1 수용체 길항제 예컨대 세티리진, 면역조절제 예컨대 타크롤리무스, 면역억제제 예컨대 사이클로스포린 A, μ-길항제, 캡사이신, 칸나비노이드, 아마존 정글에서 발견된 다양한 크로톤 종으로부터의 라텍스 추출물(예컨대, Zangrado^®), 또는 Nk1 길항제 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 제2 항소양제와 배합되어, 예컨대 공동-조제되어 투여되지 않는데 즉 별도로 투여된다.

투약

본 발명은 항소양제, 즉, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 유효량은 소양증 증상을 제거하거나 현저하게 감소시키기에 또는 이러한 증상을 완화시키기에 충분한 양이다(예컨대, 치료 이전에 존재하던 증상과 비교하여 증상, 예컨대 가려움을 감소시킴). 본 방법에 사용된 제제는 항소양제를 서방형 제제에 혼입시켜 이에 따라 제제가 소양증의 치료를 위한 날부핀의 치료 효과적 혈장 농도를 제공하도록 할 수 있다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 본 발명의 방법은 요독증성 소양증의 치료를 위한 날부핀의 치료 효과적 혈장 농도를 제공한다. 날부핀의 혈장 농도는 예컨대 정상 상태 혈장 농도, AUC, Cmax 및 Cmin와 같은 해당 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 약물동태학적 파라미터르 사용하여 표현될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의미한 치료 효과와 상관관계가 있는 날부핀의 정상 상태 혈장 농도를 제공한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 방법에 의해 제공되는 날부핀의 치료 효과적 정상 상태 혈장 농도는 약 20 ng/mL 내지 약 80 ng/mL 범위이며, 약 20 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 75 ng/mL 및 약 80 ng/mL를 포함하며, 그 사이의 모든 범위를 포함한다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 투여는 통계적으로 유의미한 치료 효과를 제공한다. 하나의 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 미국의 하나 이상의 규제 기관, 예컨대 FDA 또는 또 다른 나라에 의해 제공되는 하나 이상의 표준 또는 기준에 기초하여 결정된다. 또 다른 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 규제 기관이 승인한 임상 시험 설정 및/또는 절차로부터 획득한 결과에 기초하여 결정된다.

일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 적어도 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000의 환자 집단에 기초하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 무작위 이중 맹검법 임상 시험 설정으로부터 획득한 자료에 기초하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01과 동일하거나 그 미만인 p 값을 갖는 자료에 기초하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%와 동일하거나 이보다 큰 신뢰 구간을 갖는 자료에 기초하여 결정된다. 일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 예컨대, US의 FDA에 의한 본 발명에서 제공되는 방법의 3단계 임상 시험의 승인에 기초하여 결정된다.

일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 선택사항으로 표준 간호와 함께 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로 치료된 환자의 무작위 이중 맹검 임상 시험에 의해 결정된다. 일부 구체예에서, 통계적으로 유의미한 치료 효과는 선택사항으로 소양증 평가를 위한 임의 또 다른 통상적으로 인정되는 기준과 함께 숫자 평가 척도(NRS)를 일차 유효성 파라미터로서 이용하여 무작위 임상 시험에 의해 결정된다.

일반적으로, 통계적 분석은 규제 기관, 예컨대, US의 FDA 또는 유럽 또는 임의의 또 다른 국가에 의해 허용된 임의 적절한 방법을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 통계적 분석은 비-계층화된 분석, 예컨대 Kaplan-Meier, Jacobson-Truax, Gulliken-Lord-Novick, Edwards-Nunnally, Hageman-Arrindel로부터 로그 순위 분석 및 계층적 선형 모형화(HLM) 및 Cox 회귀 분석을 포함한다.

본 발명에 따르면, 항소양제는 요독증성 소양증 증상의 효과적인 완화를 제공하기 위하여 1일 기준으로 1회 또는 2회 투여된다. 일부 구체예에서, 총 일일 투여량은 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다. 일부 구체예에서, 항소양제의 총 일일 투여량은 요독증성 소양증의 치료를 위하여 1일에 적어도 약 120 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 항소양제의 총 일일 투여량은 요독증성 소양증의 치료를 위하여 1일에 적어도 약 240 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 항소양제의 총 일일 투여량은 요독증성 소양증의 치료를 위하여 1일에 약 120 mg일 수 있다. 일부 구체예에서, 항소양제의 총 일일 투여량은 요독증성 소양증의 치료를 위하여 1일에 약 240 mg일 수 있다.

일부 구체예에서, 1일 2회 약 60 mg의 항소양제가 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 실질적인 가려움 감소를 제공하기 위하여 선택된다. 일부 구체예에서, 1일 1회 약 120 mg의 항소양제가 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 실질적인 가려움 감소를 제공하기 위하여 선택된다. 일부 구체예에서, 1일 2회 약 120 mg의 항소양제가 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 실질적인 가려움 감소를 제공하기 위하여 선택된다. 일부 구체예에서, 1일 1회 약 240 mg의 항소양제가 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 실질적인 가려움 감소를 제공하기 위하여 선택된다.

소양증 질환이 있는 환자에서 가려움의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 투약 요법의 유효성은 소양증 시각 아날로그 척도(Pruritus Visual Analog Scale, VAS) 시험을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 구체예에서, 투약 요법의 유효성은 최악 또는 평균 가려움 강도 숫자 평가 척도(NRS)를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 또 다른 구체예에서, 투약 요법의 유효성은 최악 또는 평균 가려움 강도 숫자 평가 척도(NRS), 가려움 의학 결과 연구(MOS) 수면 척도, 스킨덱스-10(Skindex-10), 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), 세계 의사 지수 척도, 환자 혜택 지수 - 소양증 버전(PBI-P), 양진 활동 점수(Prurigo Activity Score, PAS), 가렵고, 타는 듯하고 따가운 어휘 평가 척도 (VRS) 점수, 가려움 삶의 질(ItchyQoL), 환자 평가 질병 심각도 척도(Patient Assessed Disease Severity Scale), 이치앱(ItchApp)을 통한 환자 세계 평가(PGA), vPGA, 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI), 액티그라피(actigraphy)를 이용한 야간 긁기, 신경 섬유 밀도 및 MOR/KOR 밀도, 간단한 가려움 목록, 베크 우울증 지수(Beck Depression Index), 또는 이들의 임의 조합을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 투약 요법의 유효성은 예컨대 가려움 의학 결과 연구(MOS) 수면 척도, 스킨덱스-10(Skindex-10), 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), 세계 의사 지수 척도, 환자 혜택 지수 - 소양증 버전(PBI-P), 양진 활동 점수(Prurigo Activity Score, PAS), 가렵고, 타는 듯하고 따가운 어휘 평가 척도 (VRS) 점수, ItchyQoL, 환자 평가 질병 심각도 척도(Patient Assessed Disease Severity Scale), 이치앱(ItchApp)을 통한 환자 세계 평가(PGA), vPGA, 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI), 액티그라피(actigraphy)를 이용한 야간 긁기, 신경 섬유 밀도 및 MOR/KOR 밀도, 간단한 가려움 목록, 베크 우울증 지수(Beck Depression Index) 또는 이들의 임의 조합과 같은 이차 유효성 평가변수와 함께 일차 유효성 평가변수로서 최악 또는 평균 가려움 강도 NRS를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 일부 구체예에 따르면, 투약 빈도 및 항소양제 투여 당 투여량은 소양증 치료에 대한 치료 효과를 제공하도록 선택된다. 특정 구체예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 적어도 1주, 예를 들어, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 약 8 주, 약 9 주, 약 10 주, 약 12 주, 약 24 주, 및 약 50 주 동안 1일-1회 또는 1일-2회 기준으로 투여된다. 특정 구체예에서, 적어도 약 60 mg 또는 약 60 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 적어도 1주 동안 1일-1회 또는 1일-2회 기준으로 투여된다. 특정 구체예에서, 적어도 약 120 mg 또는 약 120 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 적어도 1주 동안 1일-1회 또는 1일-2회 기준으로 투여된다. 특정 구체예에서, 적어도 약 240 mg 또는 약 240 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르가 적어도 1주 동안 1일-1회 또는 1일-2회 기준으로 투여된다.

일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 실질적인 감소를 경험하는데 이는 치료 전과 비교하여 최악 또는 평균 가려움 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30%의 감소를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 30% 내지 약 100% 범위, 예를 들어, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 NRS 값의 감소를 특징으로 한다.

일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 실질적인 감소를 경험하는데 이는 치료 전과 비교하여 스킨덱스-10(Skindex-10)의 전체 점수 및/또는 하위척도 점수의 적어도 약 10% 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 범위, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 스킨덱스-10(Skindex-10) 점수의 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 범위, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 스킨덱스-10 질병 영역 점수(Skindex-10 disease domain score), 스킨덱스-10 기분/감정 고통 영역 점수(Skindex-10 mood/emotional distress domain score), 또는 스킨덱스-10 사회적 기능성 영역 점수(Skindex-10 social functioning domain score)의 개선을 특징으로 한다.

일부 구체예에서, 치료 후 환자는 가려움의 실질적인 감소를 경험하는데 이는 치료 전과 비교하여 가려움 의학 결과 연구(Medical Outcomes Study, MOS) 수면 척도의 적어도 약 20% 개선을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 10% 내지 약 100% 범위, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 가려움 의학 결과 연구(Medical Outcomes Study, MOS) 수면 척도의 개선을 특징으로 한다.

일부 구체예에서, 항소양제의 1일 투여량은 1일 1회 또는 2회 투여량이며, 환자가 소양증 질환의 만족스러운 완화를 경험할 때까지 상승적으로 적정된다. 1일 투여량은 약 5 mg 내지 약 240 mg 범위의 증량으로 적정될 수 있다(예컨대, 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg). 1일 투여량은 1단계 또는 그 이상의 단계에서 적정될 수 있다. 1일 투여량은 1회의 1일 투여량을 증가시키거나, 또는 2회-1일 복용 요법에서 각 투여량을 증가시켜 적정될 수 있다. 투여 당 함량은 단계화되며, 여러 적정 단계가 있는 경우 동일하거나 다를 수 있다.

일부 구체예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg의 항소양제로 개시될 수 있다. 특정 구체예에서, 투약은 1 내지 4일 마다 30 mg 증량으로 조절될 수 있다. 환자는 가려움을 적절히 완화하고 부작용을 최소화하는 투여량까지 약 7 일 내지 약 30 일(예를 들어, 약 12 일 내지 약 20 일) 동안 유효하도록 자가-적정할 수 있다. 일부 구체예에서, 적정은 투여 전 적어도 약 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 또는 5 주 동안 실시한다.

특정 구체예에서, 환자는 최초에 15 mg, 30 mg, 60 mg 또는 90 mg 정제를 자가-적정을 위해 제공받고 효과를 내기 위해 최대 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg을 1일 1회 또는 2회 제공받을 수 있다. 하나의 구체예에서, 적정 투여량은 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 시작하여, 1일 2회로 약 60 mg 또는 120 mg까지, 예컨대, 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 점진적으로 증가된다. 또 다른 구체예에서, 적정 투여량은 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 시작하여, 1일 1회로 약 120 mg 또는 240 mg까지, 예컨대, 요독증성 소양증이 있는 환자에 대하여 점진적으로 증가된다.

오피오이드(예컨대 날부핀)가 급성 내지 중증 통증을 치료하는데 일반적으로 사용된다. 오피오이드로 치료받는 환자는 일반적으로 진통 효과에 대한 심한 내성을 신속하게 나타내어, 진통 효과를 유지하기 위해 투여량 증가가 요구되는 것으로 알려져있다. 대조적으로, 본 발명은 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여함으로써 요독증성 소양증을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 치료는 투여의 연장된 기간 동안(예컨대, 수개월의 투여 기간 동안) 투여량 증가를 요구하지 않는데, 즉 환자는 날부핀의 항소양 효과에 대한 내성을 나타내지 않는다.

일부 구체예에서, 본 요독증성 소양증 치료 방법은 적어도 1주 동안 이를 필요로하는 환자에게 적어도 약 60 mg의 1일 투여량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 1일 투여량은 투여 동안 실질적으로 동일하다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 적어도 약 120 mg의 1일 투여량의 날부핀을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 1일 투여량은 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다. 특정 구체예에서, 약 120 mg의 항소양제가 1일 2회 투여된다. 또 다른 구체예에서, 투여는 약 12 주, 24 주 또는 50 주 동안이다.

특정 구체예에서, 항소양제는 날부핀이며, 대사산물은 글루쿠로니드(페놀과 사이클로헥산 고리에 있을 확률이 높음), 두 개의 수산화된 날부핀 대사산물(사이클로부탄 고리에 있음) 및 세 개의 케톤(사이클로부탄 고리의 수산화, 이어서 카르보닐로의 산화 또는 사이클로 부탄 고리의 고리 개방)을 포함한다. 일부 구체예에서, 날부핀 대사산물은 날부핀 3-글루쿠로니드 또는 6-글루쿠로니드를 포함한다. 일부 또 다른 구체예에서, 날부핀 대사산물은 삼중 수산화된 날부핀, 모노-수산화된 날부핀, 또는 모노-글루쿠로니드화된 날부핀 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 구체예에서, 항소양제의 1종 이상의 대사산물은 검출가능한 항-소양증 활성을 갖지 않는다. 또 다른 구체예에서, 항소양제의 1종 이상의 대사산물은 항-소양증 활성을 나타낸다.

항소양제의 1종 이상의 대사산물이 항-소양증 활성을 나타내는 구체예에서, 항소양제의 투여 요법은 항소양 활성을 나타내는 1종 이상의 대사산물의 제거율에 의존하여 전술한 바와 같이 조절 및/또는 적정될 수 있다. 항소양제 투약의 이러한 투약 조정 및/또는 적정은, 본 항소양제로 치료되는 환자에서 독성 효과를 방지하기 위하여, 항소양 활성을 또한 나타낼 수 있는 1종 이상의 대사산물 및/또는 항소양제의 축정을 예방하기 위하여 실시될 수 있다.

일부 구체예에서, 항소양제는 완전하게 대사된다(예컨대, 약 100% 대사된다). 또 다른 구체예에서, 항소양제는 완전하게 대사되는 것은 아니다(예컨대, 약 100% 미만으로 대사된다). 예를 들어, 일부 구체예에서, 항소양제는 약 100% 대사되거나, 약 95% 대사되거나, 약 90% 대사되거나, 약 85% 대사되거나, 약 80% 대사되거나, 약 75% 대사되거나, 약 70% 대사되거나, 약 65% 대사되거나, 약 60% 대사되거나, 약 55% 대사되거나, 약 50% 대사되거나, 약 45% 대사되거나, 약 40% 대사되거나, 약 35% 대사되거나, 약 25% 대사되거나, 약 20% 대사되거나, 약 15% 대사되거나, 약 10% 대사되거나, 약 5% 대사되거나, 약 1% 대사되거나, 또는 약 0% 대사된다. 특정 구체예에서, 투석가능한 약제의 양은 항소양제 또는 1종 이상의 그 대사산물의 축적, 예컨대 혈장 농도의 수준에 의해 측정되거나 감시될 수 있다.

이하의 비-제한적인 실시예는 본 발며의 여러 양상을 예시한다.

실시예

실시예 1

A 30 mg 또는 60 mg 연장 방출형 (ER) 날부핀 정제를 다음과 같이 제조하였다: 날부핀 HC1, 만니톨, 잔탄 검, 로커스트 빈 검 및 칼슘 설페이트 디하이드레이트를 고 전단 혼합기에 넣고 저속으로 건조 혼합하였다. 과립화 용액(주사용 물 또는 정제수)을 저속으로 상기 혼합기에 도입하였다. 습한 과립을 고속으로 과립화하고 유동층 처리기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 통상적인 분쇄기를 사용하여 분쇄하고 크기를 정했다. 분쇄된 과립을 확산(텀블) 혼합기로 옮겼다. 하이드록시프로필셀룰로오스 및, 가능한 경우, 푸마르산(단지 180 mg 제제)을 확산 혼합기에 첨가하고 혼합시켰다. 이후, 마그네슘 스테아레이트를 확산 혼합기에 첨가하고 혼합시켰다. 최종 혼합물을 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 정제는 비-기능성 오파드리(Opadry) 화이트 코팅으로 코팅될 수 있다.

정제를 비-기능성 코팅으로 코팅시켰다(표 2).

실시예 2

본 임상 연구는 병행, 이중-맹검, 위약-제어 시험이었으며 여기서 중등도 또는 중증 요독증성 소양증이 있으며 혈액투석 중인 신장 장애 환자를 120 mg BID 또는 60 mg BID의 목표 투여량으로 날부핀 ER 정제에 대하여 1:1:1 비율로, 또는 매칭하는 위약 정제 BID에 무작위 배정하였다. 소양증 치료를 위하여 취해진 약물("항소양성 약물")이 금지되지는 않았으나, 이들의 사용은 연구 전반에서 기록되었다. 피부 완화제의 사용이 또한 제한되지 않았다. 활성 대조군으로 작용할 수 있는 미국 또는 유럽에서 요독증성 소양증에 대한 승인된 치료법이나 확립된 간호 기준이 없기 때문에 위약 비교검사기가 선택되었다.

주요 목표는 최악 가려움 강도 숫자 평가 척도(NRS, 0 [가려움 없음] - 10 [최악의 가능한 가려움])를 사용한 가려움 강도에 대한 효과뿐만 아니라 안전성 및 내성을 평가하는 것이었다. 연구는 46개 미국 조사 현장과 루마니아와 폴란드의 6개 조사 현장에서 실시됐다. 후원사는 시험의 진행을 감독했고 독립적인 비맹검 데이터 안전 모니터링 이사회는 시험의 진행 과정에서 약 한 달에 한 번 안전 데이터를 검토했다.

참가자

자격을 얻기 위해, 환자는 ≥ 3개월 동안 혈액 투석을 받았어야 했으며, 환자 평가 질병 심각도 (PADS) 범주 "B" 또는 "C"를 가져야 하며, 평균 6개의 최악 가려움 숫자 평가 척도 점수가 무작위배정 이전 주 동안 11-포인트 척도(0, "가려움 없음" 내지 10, "최악의 가능한 가려움")에서 ≥ 4.5이며 적어도 2개의 점수가 ≥ 5.0 이어야 한다.

환자 평가 질병 심각도 (PADS)

다음 중 가장 좋아하는 환자는? (하나만 표시하시오)

환자 A:

나는 일반적으로 피부에 긁은 자국이 없다.

나는 일반적으로 가려움으로 인한 수면 장애가 없다.

내 가려움은 일반적으로 나를 불안하게 슬프게 하지 않는다.

환자 B:

나는 가끔 피부에 긁은 자국이 있다.

나는 가끔 가려움으로 인한 수면 장애가 있다.

내 가려움은 가끔 나를 불안하게 하거나 슬프게 한다.

환자 C:

나는 자주 피부에 긁은 자국이 있으며 이는 출혈 또는 감염을 발생시키거나 발생시키지 않을 수 있다.

나는 자주 가려움으로 인한 수면 장애가 있다.

내 가려움은 자주 나를 불안하게 하거나 슬프게 한다.

최악 가려움 숫자 평가 척도

프로필 B 또는 C를 선택하는 환자는 가끔 또는 자주 긁은 자국, 가려움으로 인한 수면 장애, 가려움으로 인한 슬프거나 불안한 감정에 의해 고통받은 사람들이었다. 또한, 소양증은 담즙정체(cholestasis), 아토피 피부염, 또는 림프종과 같은 말기 신장 질환과 관련이 없는 질환에 귀속된 것이 아니었다. 모든 환자는 중앙 또는 지방의 제도 검토 위원회 또는 윤리 위원회가 승인한 동의서를 사용하여 연구 참여에 대한 서면 정보 동의서를 제공했다. 전체 자격 기준은 아래에서 확인할 수 있다.

포함 기준

환자는 자격을 갖추려면 다음 기준을 모두 충족해야 한다:

1. 연구의 성격과 위험에 대해 충분한 정보를 받았으며 선별 이전에 서면 정보 동의를 받았음.

2. ≥ 3 개월 동안 중앙 혈액투석을 받아왔고 현재 1주에 3회 일정으로 있음.

3. 선별 시 환자 평가 질병 심각도 척도(PADS)의 환자 유형 B 또는 C로 자체 분류하였음.

4. 선별을 완료하기 전 3 개월 동안 요소 감소 비율(urea reduction ratio, URR) > 65의 2회 측정 또는 2회의 단일-풀(single-pool) Kt/V >1.2를 실시하였음.

5. 3회의 투석 방문(3회 주간 NRS 측정 및 3회 야간 NRS 측정)에서 6회 주간 및 야간 NRS 측정의 전체를 평균하여 평균 최악 가려움 NRS ≥ 4.5를 얻었음. 측정은 주 -1 (방문 4, 5, 6) 동안 수행됨. 주 -1 동안 한 번의 방문으로 한 두 개의 NRS 측정값을 놓친 경우, 방문 3의 해당 주간 또는 야간 측정값을 사용하여 평균 NRS 값을 계산할 수 있음.

6. 포함 기준 5를 만족시키기 위해 사용된 육(6)회 NRS 측정 중 2 회 이상에서 절대 최소 최악의 야간 또는 주간 가려움 ≥ 5를 얻었음.

7. 선별시 18 세 이상인 남성 또는 여성임.

8. 아래와 같이 피임 요구 사항을 준수하기로 동의함:

가임 잠재력을 지닌 여성 환자는 한 가지 다른 방법(예컨대, 1 개월 이상의 자궁내 장치 [IUD], 3 개월 이상의 안정된 호르몬 피임법, 난관 결찰, 에슈어 절차(Essure procedure), 또는 살정제)에 추가하여 피임의 한 가지 장벽 방법(예컨대, 콘돔, 자궁경부 캡, 또 페서리(diaphragm))을 피임법으로 사용해야 한다. 장벽 방법+살정제를 사용하는 여성 환자의 경우, 이러한 방법은 선별 전 최소 14일 동안 사용되어야 한다. 이러한 연구의 목적을 위하여, 폐경기 이후 (즉, 마지막 월경 및 50 세 초과 이후 최소 1 년) 또는 외과적으로 불임(즉, 난관 결찰, 자궁적출술 및/또는 양측 난소절제술)이 아닌 이상 모든 여성은 가임 잠재력이 있다고 간주된다.

제외 기준

환자가 다음 기준 중 어느 하나를 충족하면, 그 또는 그녀는 자격이 없다:

1. 선별 기간 동안 투석 요법에 현저한 변화가 있었음(즉, 필터 유형의 변화, 규정된된 투석 시간에서 주 당 1 시간 이상 증가 또는 감소, 투석 접근의 유형 또는 부위 변경, 또는 100 mL/min 이상의 규정된 혈류량의 변화, 등). 특정 구체예에서, "투석 요법"은 최소 2 회 투석 치료에 사용되는 투석 처방에 의해 정의된다.

2. 연구 동안 야간 투석 또는 가정용 투석 치료를 받고 있거나 받는 것으로 예상됨.

3. 선별시 알라닌 아미노트란스퍼라제 (ALT) 및/또는 아스파르테이트 아미노트란스퍼라제 (AST) 농도 > 3x 정상 범위의 상한(ULN) 이었음.

4. 길버트 질환(Gilbert's Disease)의 서면 기록에 의해 설명되지 않는 한, 선별시 혈청 총 빌리루빈(bilirubin) > 3x ULN 이었음.

5. 말기 신장 질환과 관련 없는 질환(예컨대, 담즙 정체, 아토피성 피부염, 림프종)에 기인한다고 여겨지는 소양증을 가지고 있음. 부갑상선기능항진증(Hyperparathyroidism), 칼슘 및 포스페이트 이상, 빈혈, 요독증 환경, 투석 절차 및 막(membranes)은 말기 신장 질환과 관련되므로 배제되지 않는 질환의 예이다.

6. 선별 2 주 전에, 날푸라핀, 날트렉손, 또는 날록손을 투여받았거나, 또는 연구 동안 이들 약물을 투여받을 것으로 예상됨.

7. 확인된 악성 종양이 있고 전신 약물로 적극적인 치료를 받았음(호르몬 치료는 의료 감시자의 승인을 얻은 경우 연구에 허용될 수 있음).

8. 조사자의 의견으로는 연구의 수행을 방해할 수 있는 중대한 의학적 상태 또는 기타 요인이 있음.

9. 선별 NRS 점수를 수집하기 2 주 전에, 소양증 치료를 위해 약물 또는 완화제를 추가 또는 중단한 적이 있거나; 또는 소양증에 대해 매일 복용하는 약물의 투여량의 변화가 있었음.

10. 선별 NRS 점수를 수집하기 전에 4 주 동안 자외선(UVB) 치료를 받았음.

11. 선별을 완료하기 전 6개월 이내에 약물 남용의 기록이 있음.

12. 연구 약물 투여 전 2 주 동안 매일을 기준으로 아편제(opiate)를 복용하였음.

13. 날부핀 또는 운반체 성분에 대하여 알려진 과민성 또는 알러지가 있음. 오피오이드(opioid)에 대하여 알려진 약물 알러지가 있음.

14. 연구 약물 투여 4 주 이내에 다름 임상시험 약물을 복용하였음.

15. 선별 NRS 점수를 수집하기 전 2 주 이내에 임상적으로 유의미한 비선택적인 의학 문제에 대한 최근 입원.

16. 임신 중이거나 수유중인 여성.

결과

일차 평가변수는 수정된 치료-의도 집단(intent-to-treat population)에서 기준선으로부터 평가 기간(연구 7 및 8 주)까지의 변화이었다. 삶의 질과 관련된 이차 평가변수는 가려움-관련 삶의 질(스킨덱스(Skindex)-10 사용)과 가려움-관련 수면 장애(가려움 의학 결과 연구 [가려움 MOS], SLP-9 사용)에서 1 일차부터 평가 기간까지의 변화를 포함하였다. 병원 불안 및 우울 점수(HADS)가 불안 및 우울의 일반적인 척도로 사용되었다. 환자가 보고한 모든 결과 측정은 구체적으로는 요독증성 소양증 환자에서 또는 더욱 일반적으로는 투석 집단에서 이들의 사전 검증을 토대로 선택되었다.

스킨덱스 ( Skindex )-10 질문

가려움 의학 결과 연구 (MOS) 질문

통계 방법

수정된 치료-의도 MITT 집단은 2-주 적정 또는 6-주 안정한 투여 기간 동안 기준선 계산된 NRS 및 적어도 하나의 기준선-이후 NRS를 갖는 모든 무작위배정된 환자로 구성되었으며 모든 효능 분석에 대하여 사전-지정된 집단이었다. 환자들은 무작위배정된 그룹별로 분석되었다.

일차 및 삶의 질 이차 평가변수 분석은 치료 및 부위의 주요 효과와 기준선 최악 가려움 NRS 점수를 공변량으로 갖는 혼합 모델 반복 측정 ANCOVA를 사용하였다. 모델은 반복 측정에 대한 비구조화된 공분산 구조와 함께 요인 변수로서 시간(즉, 방문) 및 치료*시간(위약을 참조 카테고리로 함)을 포함하였다. 모든 기준선-후 방문으로부터의 자료를 모델에 맞추기 위해 사용했다. 일차 평가변수에 대하여, 기준치는 프로토콜 포함 기준 #5를 만족시키기 위해 사용된 최악 가려움 주간 및 야간 NRS 점수의 평균으로서 정의되었다(3회 투석 방문으로부터 3회 주간 및 3회 야간 측정의 총합에 기초하여 평균 최악 가려움 NRS ≥ 4.5). 이차 평가변수에 대하여, 기준치는 무작위배정 이전에, 연구 1일차에 수행된 측정을 기반으로 하였다. 사전-지정된 스텝-다운 절차가 사용되었다. 첫 번째 비교는 날부핀 120 mg BID 투약 vs. 위약이었다. 첫 번째 비교가 p<0.05 수준에서 유의미한 경우, 날부핀 60 mg BID 투약 vs. 위약 사이의 비교가 수행될 수 있다. 최악 가려움 NRS에서 15% 또는 그 이상의 반응을 갖는 환자가 코크란-만텔-하엔스젤(Cochran-Mantel-Haenszel, CMH) 시험을 사용하여 분석되었다. 가려움 MOS의 분석은 SLP-9 점수화 알고르즘을 사용하였다.

조정

치료 첫 2 주 동안, 환자들은 할당된 목표 투여량까지 모르게 강제-적정되었는데, 활성 집단의 환자들은 첫 번째 주 이후에 60 mg BID (NAL 60)의 투여량에 도달하였고, 높은 투여량 그룹의 환자들의 경우에는 두 번째 주 이후에 120 mg BID (NAL 120)까지 도달하였다. 연구 약물은 주 당 매일 아침 및 저녁으로 표시된 투여량을 함유하는 블리스터 카드(blister card)로 투여되었다. 결과적으로, 환자들은 추가 6 주 동안 연구 약물의 안정한 투여를 계속하였으며 그 후 연구 약물을 씻어 내고 이어서 가려움 강도와 안전성을 위해 추가 2 주 동안 추적 조사했다. 안정적 투여 기간(3 - 8 주) 동안 6회 또는 그 이상의 연속 투여를 놓친 환자가, 의료 감시자의 승인 하에, 원래 투여량으로 회귀하기 이전 3 일 동안 단지 아및 또는 저녁 투여의 맹검 재-적정의 치료를 재-시작할 수 있더라고, 다운-적정(down-titration)은 연구 동안 허용되지 않는다. 환자들은 항히스타민제와 같은 자신들의 기본적 항소양성 약물의 유지가 허용되었으며 치료를 위한 이들 약물 및 지시의 사용이 수집되었다.

샘플 규모 계산

치료 군 당 120의 샘플 크기(수정된 치료-의도 집단)는 SD 3.5의 1.5 포인트의 편차 또는 SD 3.0의 1.25의 편차를 검출하기 위하여 두-샘플 t-검정을 사용하여 α = 0.05 수준에서 90% 파워(power) 및 양측 유의성(two-sided significance)에 기초하였다.

무작위배정

무작위배정은 맹검 치료 할당을 반영하는 고유한 블리스터 카드 번호를 할당한, 대화형 웹-기반 무작위화 시스템(IWRS)을 사용하여, 현장 직원에 의해 수행되었다. 무작위 할당 순서는 계약된 연구기관에 의해 생성되었다.

결과

연구를 위한 선별은 2014년 6월 시작되었으며 환자들은 2014년 6월 - 2015년 3월까지 무작위배정되었다. 선별에서 환자의 수가 계획된 무작위 환자의 나머지 수(약 360)를 산출할 것으로 추정되면 선별을 중단하였다. 전체 597명의 환자를 선별하였고, 373명을 무작위배정하였고, 그리고 317명을 효능 평가를 하였다.

집단의 50 퍼센트가 중증 소양증 (NRS ≥7.0)을 가졌으며 가려움의 평균 지속기간은 3.2(2.9)년이었다. 당뇨병 및 허혈성 심장 질환 중재 환자의 백분율은 다른 그룹에 비해 NAL 60 그룹에서 더 높았음에도 불구하고, 인구통계학, 초기 합병증, 투석 적정성, 접근 유형, 및 빈티지(vintage), 칼슘, 포스페이트, 헤모글로빈, 및 부갑상선 호르몬 수준은 일반적으로 세 치료군에서 균형을 이루었다(표 3).

일차 유효성 평가변수가 충족되었다. 6.9 (1.5)의 평균 기준 NRS 로부터, 평균 NRS는 NAL 120 그룹에서 ( -3.5 [2.4]의 절대 감소로) 감소하였다. 이러한 차이는 위약과 통계적으로 차이가 있었다(p = 0.017) (표 4, 도 1). NAL 60 vs. 위약 사이에는 유의미한 차이가 없었다. NAL 120 그룹과 위약 그룹 사이의 유의미한 분리는 맹검 적정 이후의 주(week)에서부터 명확하였으며, 8-주 치료 기간 동안 명백한 내약성은 나타나지 않았다(도 2). NRS 점수는 약물-중단 세척 기간 동안 증가하였다. 항소양성 약물을 사용한 환자의 백분율은 시간에 따라 증가하지 않았다(도 3). 사용된 항소양성 약물의 대부분은 항히스타민제이었다(모든 피검자의 21%). 부가적으로, 소양증에 대하여 4.6%가 코르티코스테로이드 그리고 0.5%가 가바펜틴을 복용하였다.

이차 평가변수는 가려움과 관련된 삶의 질의 2회 측정치 및 불안과 우울의 1회 일반적 측정치를 포함하였다. 비록 덜한 수명 장애(p = 0.062) 및 덜한 가려움의 괴로움(스킨덱스(Skindex)-10 질병 영역, p = 0.053)의 경향성이 NAL 120 그룹을 위약과 비교하는 사전-지정된 분석에서 나타났으나, 전체 스킨덱스(Skindex)-10, 가려움 MOS, 또는 HADS 기기에 있어서 활성 그룹 vs. 위약의 통계적으로 유의미한 차이가 없었다(도 5). 가려움 MOS에서 평가된 수면 대기시간(잠들기까지의 시간)은 각각 기준선에서 NAL 120, NAL 60 mg, 및 위약에서 각각 67.5%, 68.7%, 및 67.5%의 환자에서, 그리고 마지막 치료 주간(8 주) 동안 각각 25.0%, 35.9%, 및 53.7%의 환자에서, >30 분이었다. 기준선으로부터 평가 기간까지의 NRS의 ≥ 15% 변화가 NAL 120, NAL 60, 및 위약 그룹에서 84.5%, 80.5%, 및 78.7%의 환자에서 발생하였다(p=NS).

중증 요독증성 소양증이 있는 하위그룹의 사후 분석에서(기준선 NRS ≥7.0, n = 179, 표 6), NAL 120 그룹에서 평균 가려움 강도가 55% 감소하였고, 8.2 (0.8)의 기준선으로부터 4.5 (2.5)의 절대 감소가 있었다(p = 0.007 vs. 위약). 가려움으로 인한 수면 장애는 위약에 비하여 유의미하게 개선되었다(p = 0.007). 가려움 강도 및 가려움 MOS 둘 모두는 위약과 비교하여 NAL 60 그룹에서 유의미하게 개선되지 않았다.

NAL 120, NAL 60, 및 위약 그룹에서, 65%, 58%, 및 81%가 8-주 치료를 완료하였다. 활성 그룹에서 치료 중단의 가장 보편적인 이유는 강제 적정 기간 동안 발생했던 오피오이드 (opioid) 형 부작용(예컨대 메스꺼움 및 구토) 때문이었다. 1명의 사망이 있었으며, 이는 위약 그룹에서 발생하였다. 중증 부작용의 발생은 NAL 120 mg, NAL 60 mg, 및 위약 그룹에서 각각 6.7%, 12.7%, 및 15.4%이었다(표 7). 술취감이나 기분을 고양시키는 부작용이나 호흡 곤란에 대한 보고는 없었다.

토의

우리는 요독증성 소양증에서 현재까지 시행된 가장 큰 무작위 대조 시험의 결과를 보고한다. 이 시험은 일차 평가변수를 충족시켰으며, 항히스타민제 및 코르티코스테로이드와 같은 기본적인 항소양 약물을 복용하는 중등도 및 중증 요독증성 소양증의 혈액투석 환자에서 NAL 120 mg 군 vs. 위약의 가려움 강도의 유의미하고 지속적인 감소를 나타냈다. 가려움 강도의 49% 감소가 가려움으로 인한 수면 장애뿐만 아니라 가려움 강도(가려움의 괴로움)에 가장 근접한 삶의 질 측정의 개선 경향을 동반했다. 이러한 결과는 NAL 120 그룹에서 관찰된 가려움 강도의 관찰된 감소에 대한 임상적 이점을 지적한다. 만성 소양증에 대한 이전의 연구에서, 환자들은 25-30%의 가려움 강도의 변화를 "경증", "중등도", 및 "중증"의 구두 보고된 가려움의 설명으로 그 변화를 구분했다. 요독증성 소양증 연구에서 구체적으로, 날푸라핀에 의한 치료 이후에 100 mm 척도에서 25 mm의 VAS 변화(0-10 NRS 척도에서 2.5 감소와 동등함)는 건강한 수면의 밤 및 괴롭지않은 가려움의 낮의 수를 현저하게 증가시켰다. 가려움 강도의 감소 및 수명 장애의 개선은 평균 기준선 NRS가 약 8인 중증 소양증 환자 179명의 하위그룹에서 질적으로는 비슷했지만 규모 및 통계적으로 유의미성이 더 컸다. 이러한 결과는 중증 소양증 환자가 가장 큰 질병 부담을 갖기 때문에 고무적이지만; 그러나, 이러한 분석이 사전-지정되지 않았기 때문에, 향후 통제 시험에서 확인이 필요하다. NAL 120 mg이 수면 대기시간 및 장애를 감소시키는 것에 미치는 영향은 일반적인 진정 효과로 인한 것이 아니라 오히려 가려움 강도의 효과에 의한 것으로 나타났다. NRS의 기준선으로부터의 변화와 가려움 MOS의 하나의 개별 항목을 제외한 모든 항목 사이의 통계적으로 유의미한 상관관계가 관찰되었다.

우리는 또한 NAL 120의 효능이, 내약성의 분명한 발달 없이, 8 주간의 치료를 통해 분명해졌음을 보여주었으며 - 이 결과는 만성적인 사용을 위한 날부핀 ER 정제의 유용성을 뒷받침한다.

완화제 및 항소양성 약물의 보조 사용(background use)이 시험에서 허용되었다. 요독증성 소양증에 대한 항히스타민제 및 기타 약물의 사용을 뒷받침하는 엄격한 데이터가 부족하지만, 이러한 일반적인 치료의 허용은, 현실 세계 설정에서 예상되는대로, 그러한 치료에 추가될 때 날부핀 ER 정제의 효과를 입증한다는 점에서 시험의 강점이다. 중증 소양증에도 불구하고 단지 20-25%의 환자만이 항소양성 약물을 복용하였다는 우리의 결과는 예상치 못한 것은 아니다. 나리타(Narita)와 동료들은 1173 명의 혈액투석 환자(나리타)를 대상으로 한 연구에서 유사한 백분율의 항소양성 약물 사용을 보고하였으며 다른 사람들은 가장 중증 소양증 환자들은 "아무것도 작동하지 않기" 때문에 종종 역설적으로 치료하지 않는다고 지적했다.

날부핀 ER 정제는 부작용 보고, 스킨덱스(Skindex)-10 기분 영역, 및 HADS로 측정했을 때 기분 효과에 중립적인 것으로 나타났다. 날부핀 ER 정제의 항우울증, 항불안증, 또는 행복감 효과의 부족은 뮤-수용체 활동과 관련하여, μ-오피오이드 작용제가 아닌 μ-오피오이드 길항제라는 사실과 일치한다.

주관적으로 보고된 증상이 있는 시험에서 위약 반응은 잘 알려져 있지만 이 반응에 기여하는 환자 및 시험 요소는 대부분 확인되지 않는다. 신경병성 통증 시험의 검토에서, 위약 효과는 위약 반응 비율이 약 27%인 전형적인 시험에서 11-35%의 범위였다. 우리는 신경병성 통증 시험 문헌을 벤치마크로 사용하였는데 왜냐하면 요독증성 소양증과 같은 신경병성 통증은 만성적이며, 신경 과민증에 의해 발생하며, 유사한 환자의 보고된 결과 측정(즉, 숫자 평가 척도 또는 시각적 아날로그 척도로 측정된 통증 강도)로 평가되며, 만성 소양증과 비교하여 해당 분야에 더 많은 문헌이 존재한다. 요독증성 소양증 시험에서 위약 반응은 다양하였다. 임상 3상이며, 339명의 혈액투석 환자에 대하여 유럽에서 실시된 정맥내 날푸라핀 (TRK-820)의 멀티센터 무작위, 위약-대조 시험에서, 위약 반응은 60%를 초과했으며 한편 혈액투석 환자에서 구강용 날푸라핀을 평가하는 유사-크기의 일본인 임상 3상 시험에서, 위약 반응률은 약 20%였다. 본 시험에서, 위약 반응 40%는 따라서 이전의 요독증성 소양증 시험의 범위 이내이었으나, 신경병성 통증 시험에서 전형적으로 관찰되는 것보다 더 높았다.

이 시험에서 얻은 날부핀 ER 정제의 안전성 프로파일은 중추-작용성 오피오이드에서 기대되는 것 이외의 불리한 안전성 경향을 제시하지 않았다. 심각한 부작용 비율이 위약에 비해 어느 활성 군에서도 더 높지 않았다는 결과는 이 연구가 혈액투석 환자의 복잡하고 병이 많은 집단에서 수행되었다는 사실에 의해 이해된다. 연구 계획서에는 의료 제외 기준이 거의 없으므로, 이 시험의 안전성 결과는 의도된 대상 집단에게 일반화될 가능성이 높다. 심각하지 않은 메스움과 구토, 그리고 좀 더 적은 정도로, 졸림, 현기증, 및 환각과 관련하여 상대적으로 높은 이탈률이 나타났다. 이탈 현상(dropout event)은 투여량이 여전히 적정 중일 때 주로 발생하였다(즉, 투여량이 60 mg BID 미만이었음). 그러므로, 이러한 현상은 투여량에 의존하지 않는 것으로 보였으나 오히려 시간에 의존적이었다. 낮은 개시 투여량, 느린 적정, 환자 기대치의 보다 나은 설정, 및 예상되는 위장 부작용 효과의 관리에 대한 더 많은 관심이 향후 시험의 이탈률 감소에 도움이 될 수 있다.

연구의 주요 한계는 비교적 높은 이탈률(dropout rate)이었다. 이러한 조기 이탈이 시험의 활성 군에서, 중단의 초기 시점에서(즉, 목표 투여량에 도달하기 이전에), 그리고 누락된 데이터를 처리하기 위한 혼합 모델의 사용으로 인해, 불균형적으로 더 많이 발생하였기 때문에, 편향의 방향은 활성 치료법의 효능에 대한 보다 적은 시범으로 향할 것으로 기대된다.

이러한 다국적 무작위 대조 시험에서, 1일 2회 120 mg의 투여량으로 투여된 날부핀 ER 정제는 중등도 및 중증 요독증성 소양증이 있는 혈액투석 환자에서 가려움 강도를 줄이는데 안전하고 효과적이었다. 본 연구는 뮤-길항제-카파-작용제 오피오이드 약물로 분류되는 날부핀이 이러한 고통스러운 질환에 효과가 있음을 시사한다.

실시예 3:

본 임상 시험은 무작위, 이중 맹검, 3-병행 집단, 실시예 2에 기술된 위약 대조 투약 범위 연구에 대한 임상 2/3상 개방형 라벨 연장 연구(Phase 2/3 Open Label Extension Study)이었다. 무작위 배정되고 그 후 실시예 2 연구를 완료한 모든 이러한 피검자들은 연장 연구에 참여할 자격이 있었다.

일차 평가변수는 전체 발생률 및 치료-응급 AE(Treatment-Emergent AE, TEAES)의 성격에 대한 설명이며 이차 평가변수는 치료 4-24주 동안 발생률 및 TEAE의 성격에 대한 설명이었다. 탐험 효능 평가변수는 실시예 2에서 평가된 것과 동일한 도구인 PRO 도구(NRS, 스킨덱스(Skindex)-10, 가려움 MOS 수면, HADS, PADS)에 대한 데이터 수집과 관련된다.

환자 수(계획 및 분석):

실시예 2의 연구에 무작위배정된 373명의 환자 중에서, 184명의 피검자가 실시예 2의 연구를 완료하였고 연장 연구에 등록되었다. 연장 연구에 등록된 167명의 피검자가 본 연구의 치료 기간에 들어갔고 날부핀 HCl ER 정제 투여에 노출되었으며 연구 안전 집단 분석의 기초가 되었다. 연장에 등록한 17명의 피검자는 투약하지 않았고, 이들은 선별 실패로 분류되었고 분석의 일부가 아니었다.

투약

연장 연구에서 환자들은 내약성과 효능을 기준으로 30mg QD에서 120mg BID의 투여량 범위로 적정되었다. 선택된 투여량 범위는 환자가 30 mg QD 투여량에서 60 mg BID 또는 120 mg BID 투여량으로 적정됨으로써 실시된 실시예 2 연구에 근거한 것이다. 제안된 가장 높은 투여량은 120 mg BID(240 mg 1일 투여량)이었고, 현재 판매되는 제품에 대한 160 mg IV(구강 960 mg에 해당)의 가장 높은 권장 1일 치료보다 훨씬 낮았다.

연구 설계:

각 환자에 대한 연구 기간은 최대 26 주, 연구 약물에 대해서는 최대 24 주이었다. 연장 연구는 치료 기간(세척 안전성 추적-조사 기간(Washout Safety Follow-up Period)이 이어짐)과 관찰 기간으로 구성되었다. 환자들은 첫 방문시 (방문 1a) 자신들의 보고된 NRS 점수에 기초하여 직접 약물 치료 기간(NRS >2) 또는 비-약물 관찰 기간(NRS ≤ 2)으로 진입되었다. 최대 12주의 연장 선별 주 동안, 비-약물 관찰 기간의 환자들도 또한 이들의 NRS가 NRS >2까지 증가하는 경우에는 약물 치료 기간으로 전환될 수 있었다. 연구 시작 즉시 또는 관찰 기간의 일정 시간 후, 치료 기간에 들어간 모든 환자들은 30 mg 내지 실시예 2에서 시험된 가장 높은 투여량인 최대 120 mg BID의 투여 범위로 적정되었다. 관찰 기간을 끝내고 NRS가 12 주 동안 NRS > 2를 초과하지 않은 환자들은 선별 실패로 간주되었다.

모든 개별 환자에 대한 총 연구 기간은 최대 26 주이었다. 치료 기간에 직접 들어간 환자의 경우, 총 약물 소요 시간은 24 주를 초과하지 않았다. 관찰 기간으로부터 치료 기간에 들어간 환자의 경우, 두 연구 기간을 합한 총 시간은 24 주를 초과할 수 없었다. 약물 치료를 받은 모든 환자는 투약 기간이 끝날 때 2-주 세척 및 안전 추적-조사 기간을 가졌다.

관측 기간의 총 시간은 12 주를 초과하지 않았다. 이러한 12주의 연장 선별 주 이후, 치료 기간에 대하여 자격이 없는 피험자는 연구에서 선별 실패되었다.

이러한 세 가지 연장 연구 기간을 표 8에 요약한다.

전반적인 연구 계획이 도 4에 제시된다.

결과:

도 5는 연구에서 주별로 안전 집단에서의 평균 최악 가려움 NRS뿐만 아니라 0 내지 4 미만(0 - <4)의 NRS 값, 4 이상 내지 7 미만(≥4 - < 7)의 NRS 값 및 7 이상(≥ 7)의 NRS 값의 기준선 가려움 값에 의해 분류된 안전 집단의 세 개 하위그룹을 나타낸다. 평균 최악 가려움은 안전 집단에서 기준선으로부터 모든 측정된 시점까지 감소되었다. 평균 최악 가려움의 감소는 ≥ 7의 기준선 NRS 값을 갖는 환자의 하위그룹에서 가장 두드러졌다.

도 6은 연구에서 주별로 안전 집단에서의 스킨덱스(Skindex)-10뿐만 아니라 0 내지 4 미만(0 - <4)의 NRS 값, 4 이상 내지 7 미만(≥4 - < 7)의 NRS 값 및 7 이상(≥ 7)의 NRS 값의 기준선 가려움 값에 의해 분류된 안전 집단의 세 개 하위그룹을 나타낸다. 평균 스킨덱스(Skindex)-10은 안전 집단에서 기준선으로부터 모든 측정된 시점까지 감소되었다. 평균 스킨덱스(Skindex)-10의 감소는 ≥ 7의 기준선 NRS 값을 갖는 환자의 하위그룹에서 가장 두드러졌다.

토의

최대 24 주까지 연장된 치료 기간 동안 날부핀 HCl ER 정제의 안전성과 내약성을 평가하는 주요 효능 목표에 대하여, 안전성 결과는 비경구용 날부핀 패키지 삽입물뿐만 아니라 후원자에 의해 수행된 이전의 임상 연구에 근거하여 더 짧은 기간의 경구 통로를 통해 제공된 날부핀에 요약된 바와 같이 공지된 날부핀의 안전성 프로파일과 일치하였다(예컨대, 실시예 2).

평균 최악 가려움 강도는 안전 집단에서 모든 후속 측정 시점에서 기준선으로부터 감소하였다.

최악-가려움 NRS 결과와 함께, 시간에 따라 여러 PRO 기기를 통해 수행된 효능 분석은 약물 효과의 내약성과 일치하였다. 즉, 효능 데이터는 환자가 날부핀의 항소양 효과에 대한 내성을 보이지 않는다는 결론과 일치한다(예를 들어, 각각 도 5 및 6에 제시된 최악 가려움 및 스킨덱스(Skindex) 점수의 그래픽 표현을 참고하라).

여기에 개시된고 앞서 예시된 구체예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로 이해되어야 하며, 제한적으로 해석되어서는 안된다. 반대로, 본 개시는 첨부된 청구 범위에 의해 구체화되는 대안 및 균등범위를 포함한다. 본원에 개시된 각각의 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

Claims (41)

1. 적어도 1 주 동안 이를 필요로하는 환자에게, 적어도 약 120 mg의 1일 투여량의 항소양제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 항소양제는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이며, 상기 치료 후 환자가 상기 치료 전과 비교하여 가려움의 실질적인 감소를 경험하는, 요독증성 소양증 치료 방법.
   
2. 청구항 1에 있어서, 약 60 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 1일 2회 투여되는, 방법.
3. 청구항 1에 있어서, 약 120 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 1일 1회 투여되는, 방법.
4. 청구항 1에 있어서, 약 120 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 1일 2회 투여되는, 방법.
5. 청구항 1에 있어서, 약 240 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 1일 1회 투여되는, 방법.
6. 청구항 1-5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 약 8 주, 10 주, 12 주, 24 주 또는 50 주 동안인, 방법.
7. 청구항 1-6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 중등도 또는 중증 요독증성 소양증을 갖는, 방법.
8. 청구항 1-7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 만성 신장 질환이 있는 환자인, 방법.
9. 청구항 1-8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 혈액투석 환자인, 방법.
10. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전 적어도 1 주 동안 항소양제의 투여량을 적정하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
11. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전 약 2 주 동안 항소양제의 투여량을 적정하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
12. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전 약 7 내지 30 일 동안 항소양제의 투여량을 적정하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
13. 청구항 1-9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전 약 12 내지 20 일 동안 항소양제의 투여량을 적정하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
14. 청구항 10-13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정은 환자에서 정상 상태가 달성될때까지 항소양제의 상승 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
15. 청구항 10-13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정은 환자에서 60 mg 또는 120 mg의 유효량이 달성될때까지 항소양제의 상승 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
16. 청구항 10-15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정은 약 15 mg의 초기 투여량을 1일 1회 또는 2회 투여하느 것을 더욱 포함하는, 방법.
17. 청구항 10-15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정은 약 30 mg의 초기 투여량을 1일 1회 또는 2회 투여하느 것을 포함하는, 방법.
18. 청구항 10-17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정은 약 15 mg 내지 약 30 mg 범위의 증량으로 상기 항소양제를 투여하는 것을 포함하는, 방법.
19. 청구항 16 또는 17에 있어서, 상기 1일 2회 투여는 AM 투여량 및 PM 투여량으로 수행되며, 여기서 상기 PM 투여량은 상기 AM 투여량보다 더 많거나 또는 동일한, 방법.
20. 청구항 10-19 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적정 후의 부작용 비율은 위약을 동일한 기간 동안 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일한, 방법.
21. 청구항 1-20 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전 중등도 또는 중증 기준선 가려움이 있는 환자가 상기 치료 후 경증 가려움을 경험하는, 방법.
22. 청구항 1-21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 최악 가려움 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30% 감소를 특징으로 하는, 방법.
23. 청구항 22에 있어서, 상기 가려움의 감소는 NRS 값의 적어도 약 40% 감소인, 방법.
24. 청구항 22에 있어서, 상기 가려움의 감소는 NRS 값의 적어도 약 50% 감소인, 방법.
25. 청구항 1-21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 스킨덱스(Skindex)-10 합계 또는 하위척도 영역 점수에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는, 방법.
26. 청구항 25에 있어서, 상기 가려움의 감소는 스킨덱스(Skindex)-10 합계 또는 하위척도 영역 점수에서 적어도 약 20% 개선인, 방법.
27. 청구항 25에 있어서, 상기 가려움의 감소는 스킨덱스(Skindex)-10 합계 또는 하위척도 영역 점수에서 적어도 약 30% 개선인, 방법.
28. 청구항 1-21 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자는 가려움의 감소를 경험하는데 이는 가려움 의학 결과 연구(MOS) 수면 척도에서 적어도 약 20% 개선을 특징으로 하는, 방법.
29. 청구항 28에 있어서, 상기 가려움의 감소는 가려움 MOS 수면 척도에서 적어도 약 30% 개선인, 방법.
30. 청구항 28에 있어서, 상기 가려움의 감소는 가려움 MOS 수면 척도에서 적어도 약 40% 개선인, 방법.
31. 청구항 1-30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 환자의 감염률은 상기 치료 전 환자의 감염률보다 낮은, 방법.
32. 청구항 1-31 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 추가 항소양 약물을 투여하는 것을 더욱 포함하는, 방법.
33. 청구항 32에 있어서, 상기 적어도 1종의 추가 항소양 약물은 항히스타민제 및 코르티코스테로이드로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
34. 청구항 1-33 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항소양제는 연장 방출형 경구용 제형의 형태인, 방법.
35. 청구항 1-34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항소양제는 날부핀 하이드로클로라이드, 만니톨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제제로 투여되는, 방법.
36. 청구항 10-35 중 어느 한 항에 있어서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 1일 투여량은 투여 동안 실질적으로 동일한, 방법.
37. 청구항 36에 있어서, 상기 투여는 약 12 주, 24 주 또는 50 주 동안인, 방법.
38. 청구항 36 및 37 중 어느 한 항에 있어서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 1일 투여량은 투여 동안 약 240 mg인, 방법.
39. 청구항 1-38 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 약 20 내지 80 ng/mL의 정상 상태 혈장 농도를 제공하는, 방법.
40. 청구항 39에 있어서, 상기 정상 상태 혈장 농도는 약 30 내지 70 ng/mL인, 방법.
41. 청구항 39 및 40 중 어느 한 항에 있어서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 1일 투여량은 약 240 mg인, 방법.
    

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