KR20190073385A - 결정성 양진의 치료법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항소양성 조성물로 결정성 양진을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 환자에게 치료 효과를 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 10월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 제62/412,578호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 날부핀(nalbuphine) 조성물을 사용하여 환자의 결정성 양진(prurigo nodularis)을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
소양증 또는 가려움증은 긁는 욕망을 자극하는 감각이다. 소양증은 다수의 비인접 해부학적 영역에 일반화될 수 있거나 신체 피부 표면 위의 하나의 특정 해부학적 영역에 국소화될 수 있다. 소양증의 원인은 완전히 이해되지는 않는다. 소양증 발병에 대한 제안된 원인으로는 빈혈 또는 에리트로포이에틴 결핍, 피부 비만 세포로부터의 히스타민 방출, 피부 건조, 이차 부갑상선기능항진증, 피부에서 인산칼슘 피착을 증가시키는 고인산혈증 및 오피오이드성 μ-수용체의 과발현을 갖는 내인성 오피오이드 계통의 변화의 기타 징후를 들 수 있다.
결정성 양진(Prurigo Nodularis, PN)은 찰상 및 궤양화를 갖는 결절뿐 아니라 구진의 양진성 피부 병변이 존재하는 격심한 소양증적인 피부 병태이다. PN의 치료법 선택의 관점에서, 다양한 의학적 해결책이 논의되어 왔지만 효과적인 치료법이 여전히 필요하다.
본 발명은, 무엇보다도 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 항소양제(anti-pruritus agent)를 투여하는 단계를 포함하는 소양증 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 항소양제는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터이다.
일부 구현예에서, 소양증의 치료를 필요로 하는 환자는 결정성 양진이 있는 환자이다. 특정 구현예에서, 환자는 중등증 또는 중증의 결정성 양진을 갖는다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 결정성 양진의 치료 방법은 적어도 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 일일량을 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 결정성 양진의 치료 방법은 적어도 약 360 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 일일량을 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 항소양제가 하루에 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 하루에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 하루에 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 360 mg의 항소양제가 하루에 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 항소양제는 약 8주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항소양제는 약 10주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항소양제는 약 12주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항소양제는 약 18주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 항소양제는 약 50주 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여 가려움의 상당한 감소를 경험한다.
일부 구현예에서, 소양증을 치료하는 방법은 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 적어도 약 1주 동안 항소양제의 일회량을 적정하는 단계를 더 포함한다. 하나의 구현예에서, 적정은 환자의 정상 상태가 달성될 때까지 약 2주 동안 수행된다. 다른 구현예에서, 적정은 환자의 정상 상태가 달성될 때까지 약 7일 내지 약 30일 동안 수행된다. 다른 구현예에서, 적정은 환자의 정상 상태가 달성될 때까지 약 12일 내지 약 20일 동안 수행된다.
특정 구현예에서, 항소양제의 상승 일회량은 환자의 정상 상태가 달성될 때까지 적정 중에 투여된다. 특정 구현예에서, 항소양제의 상승 일회량은 환자에게 90 mg 또는 180 mg의 유효량이 달성될 때까지 적정 중에 투여된다.
하나의 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 15 mg의 일회량으로 개시된다. 하나의 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 30 mg의 일회량으로 개시된다. 특정 구현예에서, 적정은 약 15 mg 내지 약 30 mg 범위의 증가량으로 항소양제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 적정은 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위의 증가량으로 항소양제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 하루에 두 번 적정은 AM 투여량 및 PM 투여량을 갖되, PM 투여량은 AM 투여량 이상이다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 항소양제로 치료한 후의 부작용 비율은 동일한 기간 동안 위약을 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 임상 연구는 항소양제로 처리된 피험자가 위약으로 처리된 피험자와 비교하여 통계적으로 유의한 가려움의 감소를 경험한다는 것을 보여준다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 가려움의 감소는 약 0.05 이하의 p 값으로 표시된다. 일부 구현예에서, 치료 전에 중등증 또는 중증 기준선의 가려움을 갖는 환자가 치료 후 경미한 가려움을 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자는 가장 심한 가려움증 강도 숫자 평가 척도(Numerical Rating Scale, NRS) 값의 적어도 약 30%, 40% 또는 50% 감소를 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 평균적인 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30%, 40% 또는 50% 감소를 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자는 가려움증 구두 평가 척도(Verbal Rating Scale, VRS) 값의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 감소를 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 작열통 구두 평가 척도(VRS) 값의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 감소를 특징으로 하는 작열감의 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 치료 후 환자는 천자통 구두 평가 척도(VRS) 값의 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 또는 50% 감소를 특징으로 하는 천자통 감각의 감소를 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자는 가려움증 삶의 질(ItchyQol) 총 척도 점수에서 또는 각각의 하위 척도(증상 하위척도 점수, 기능 하위척도 점수, 또는 감정 하위척도 점수) 중 임의의 것에서 적어도 약 10%, 20%, 또는 30% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자는 환자 유익성 지수 - 가려움증 버전(PBI-P) 척도의 적어도 약 10%, 20% 또는 30% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자는 양진 병변, 찰상/딱지가 있는 양진 병변 및/또는 치유된 양진 병변의 수의 양진 활동 점수(Prurigo Activity Score, PAS) 도메인에서의 적어도 하나의 카테고리/단계 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 소양증을 치료하는 방법은 실질적으로 수분만 배출하는 효과(aquaretic effect)를 생성하지 않는다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 치료 후 환자의 근골격 호소증상율은 치료 전의 환자의 근골격 호소증상율보다 낮다.
일부 구현예에서, 소양증의 치료 방법은 적어도 하나의 추가 항소양성 약물을 투여하는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예에서, 적어도 하나의 추가 항소양성 약물은 자외선 방사선 치료법과 같은 비-약리학적 치료의 첨가를 가지거나, 항히스타민제(예를 들어, 로라타딘), 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손), 캡사이신, 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크롤리무스), 항생제(예를 들면, 테트라사이클린), 항경련(예를 들면, 가바펜틴), 항경련제(예를 들면, 가바펜틴), 면역억제제(예를 들면, 메토트렉세이트), 항우울제(예를 들면, 아미트립틸린), 신경이완제(예를 들면, 클로자핀), 벤조디아제핀(예를 들면, 다이아제팜), 면역조절제(예를 들면, 탈리도마이드)로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예에서, 항소양제는 연장된 방출 경구 제형의 형태이다.
일부 구현예에서, 항소양제는, 날부핀 하이드로클로라이드, 만니톨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 로커스트콩검(gum), 잔탄검, 황산칼슘 이수화물, 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 제제로 투여된다.
본 방법 및 이의 이점은 실시예를 포함하는, 하기 비-제한적인 상세한 설명에 의해 추가로 예시된다.
도 1은 가장 심한 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS)를 예시한다.
도 2는 환자들의 3개의 무작위 그룹의 스크리닝 및 치료 요법의 개략적인 개요이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 날부핀 ER 정제 90 mg BID; 및 위약 BID.
도 3은 모든 MITT 환자(좌측 N=62)에 대해 그리고 완전한 환자(우측 N=50)에 대해 가장 심한 가려움증 숫자 평가 척도에서 기준선에서부터 마지막 관찰까지의 평균 변화의 그래프 표현이다(범위, 0~10; 0 "가려움 없음"; 4~6 "중간 가려움"; 10 "가장 심한 가려움") NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 4는 처리군(변형된 치료 목적 모집단)에 의한 기준선에서부터 마지막 관찰된 방문까지 7일간의 가장 심한 가려움증 강도의 감소 백분율을 보인 환자 비율의 그래프 표현이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 5는 처리군(변형된 치료 목적 모집단)에 의한 완료자에 대해 기준선에서부터 10주차까지 7일간의 가장 심한 가려움증 강도의 백분율 감소를 나타내는 환자 비율의 그래프 표현이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 6은 (1) NAL 180 처리군의 환자 및 (2) 위약군의 환자들에 대한 주차별 총 ItchyQol 점수의 그래프 표현이다. NAL 180 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 180 mg BID.
도 7은 실시예 3에 기술된 제2상 연장 연구(TR03ext)의 전체 개략도이다.
도 8a는 기준선에서의 실시예 1의 환자의 양진성 병변을 나타내고, 도 8b는 실시예 3에 기술된 연장 연구(TR03ext)에서 50주차에 상기와 동일한 환자의 치료된 양진성 병변을 나타낸다.
도 2는 환자들의 3개의 무작위 그룹의 스크리닝 및 치료 요법의 개략적인 개요이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 날부핀 ER 정제 90 mg BID; 및 위약 BID.
도 3은 모든 MITT 환자(좌측 N=62)에 대해 그리고 완전한 환자(우측 N=50)에 대해 가장 심한 가려움증 숫자 평가 척도에서 기준선에서부터 마지막 관찰까지의 평균 변화의 그래프 표현이다(범위, 0~10; 0 "가려움 없음"; 4~6 "중간 가려움"; 10 "가장 심한 가려움") NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 4는 처리군(변형된 치료 목적 모집단)에 의한 기준선에서부터 마지막 관찰된 방문까지 7일간의 가장 심한 가려움증 강도의 감소 백분율을 보인 환자 비율의 그래프 표현이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 5는 처리군(변형된 치료 목적 모집단)에 의한 완료자에 대해 기준선에서부터 10주차까지 7일간의 가장 심한 가려움증 강도의 백분율 감소를 나타내는 환자 비율의 그래프 표현이다. NAL 180 = 날부핀 ER 정제 180 mg BID; NAL 90 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 90 mg BID.
도 6은 (1) NAL 180 처리군의 환자 및 (2) 위약군의 환자들에 대한 주차별 총 ItchyQol 점수의 그래프 표현이다. NAL 180 = 실시예 2의 날부핀 ER 정제 180 mg BID.
도 7은 실시예 3에 기술된 제2상 연장 연구(TR03ext)의 전체 개략도이다.
도 8a는 기준선에서의 실시예 1의 환자의 양진성 병변을 나타내고, 도 8b는 실시예 3에 기술된 연장 연구(TR03ext)에서 50주차에 상기와 동일한 환자의 치료된 양진성 병변을 나타낸다.
정의
숫자 값의 바로 앞에 올 때 용어 "약"은 범위(예를 들어, 그 값의 +/- 10%)를 의미한다. 예를 들어, "약 50"은, 본 개시의 문맥이 달리 나타내지 않거나, 이러한 해석과 모순되지 않는 한, 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 49, 약 50, 약 55, ?" 등의 숫자 값들의 목록에서, "약 50"은 이전 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만, 예를 들어, 49.5 초과 내지 52.5 미만까지 연장되는 범위를 의미한다. 또한, "약 어떤 값보다 작은" 또는 "약 어떤 값보다 큰"이라는 어구는 본원에서 제공된 "약"이라는 용어의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 일련의 수치 값 또는 값의 범위 앞에 올 때 용어 "약"(예컨대, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10~30")은 각각 일련의 또는 범위의 종점들 내의 모든 값을 지칭한다.
본 개시 전체에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 공개문헌의 개시는 그 전체가 본 발명의 출원일 내에 당업자에게 공지된 바와 같이 본 기술의 상태를 더욱 완전히 설명하기 위해 모든 목적을 위해 참조로 포함된다. 본 개시는, 예를 들어, 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시 간에 임의의 불일치가 존재하는 예시에 관한 것이다.
편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에 채택되는 특정 용어를 여기에 모았다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터 또는 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "부작용"(AE)은 첫 번째 스크리닝 일자에 보고된 임상 연구 환자의 임의의 부적절한 의학적 발생으로서 정의된다. AE는 반드시 치료와 인과 관계를 가질 필요는 없다. 따라서 AE는 (비정상적인 실험실 발견을 포함하는) 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후, 약물(임상시험용)과 관련이 있거나 없는 증상, 또는 약물(임상시험용)의 사용과 일시적으로 연관된 질병일 수 있다. 전형적인 부작용은 메스꺼움, 구토, 졸림, 현기증 및 환각을 포함한다. 본 발명에 따르면, 치료 후의 부작용 비율은 동일한 기간 동안 위약을 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는 약학적 제제를 하나의 장기로부터 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 부분으로 전달하거나 수송하는 데 관여하는 예컨대 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미하는 담체, 부형제, 및 희석제를 포함한다.
용어 "장애"는 달리 명시되지 않는 한, 질환, 병태 또는 질병과 상호 교환적으로 사용되고, 본 개시에서 이를 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시에서 상호 교환적으로 사용되고, 환자에게 투여되는 경우, 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물, 또는 이의 염, 용매 또는 에스터의 양을 지칭한다. 예를 들어, 항소양제의 유효량은 환자의 소양증의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 데 필요한 양, 예를 들어 환자의 가려움증 감각을 감소시키는 데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 포함하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는 여러 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의료 종사자는 의료 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 용이하게 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는, 합당한 유익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 없는 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한, 적절한 의학적 판단의 범주내에 있는 이러한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "염"은 유리산의 알칼리 금속염을 형성하고 유리 염기의 부가염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 경우, 염의 성질은 중요하지 않다. 용어 "염"은 또한 부가염의 용매, 예컨대 수화물뿐만 아니라 부가염의 다형체를 포함한다. 적절한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 예를 들어 폼산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산(mesylic acid), 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모인산), 메테인설폰산, 에테인설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산, 갈락투론산과 같은 카복시산 및 설폰산을 함유하는 지방족, 지환족, 방향족, 아릴 지방족 및 헤테로사이클릴에서 선택될 수 있다.
환자와 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 의미한다. 치료는, 질병을 치유하거나, 개선하거나, 적어도 부분적으로 개선시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 소양증을 치료하기 위한 방법은 이 방법이 환자의 소양증, 예를 들어 가려움증 감각의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 경우 치료 효과를 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
본 발명에 따르면, 소양증은 임의의 가려움 또는 소양증적 병태, 예를 들어, 긁는 욕망을 일으키는 감각을 포함한다. 양진은 만성 소양증으로 인해 긁어서 유도된 임의의 유형의 양진성 병변(구진, 결절, 플라크 및 배꼽모양 병변)을 특징으로 하는 소양증적 병태이다. 양진성 병변은 종종 희끄무레하거나 분홍색인 중심 및 과하게 착색된 경계를 갖는 찰상성, 스케일링, 및/또는 딱지진 구진, 결절 및 플라크를 포함한다.
소양증에 대한 유럽 피부과학회 태스크 포스(The European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Task Force on Pruritus (TFP)) 합의 성명(Pereira, MP et al (2017), "European academy of dermatology and venereology European prurigo project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo." J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017, doi:10.1111/jdv.14570)은 PN에 대한 가장 최신의 의학 및 과학적 데이터를 요약한다. TFP는 결정성 양진의 병인 및 진단에 대해 논의하였다. 소양증에 대한 태스크 포스(Task Force on Pruritus)는 "만성 양진"이라는 용어가 의료 종사자가 사용하는 진단 용어이며, "만성 양진"의 진단은 구진, 결절, 플라크 및 배꼽모양 양진 및 임의의 기타 양진 피부 징후와 같은 양진성 병변의 모든 변이체를 포함한다. 따라서, 결정성 양진 및 만성 양진은 동일한 임상적 병태에 대한 용어로서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
현재, 만성 양진의 병태 생리학을 설명하는 공지된 바이오마커가 없다. 대신, 만성 양진은 기저 소양증의 병인의 독립적인 관찰에 의해 임상적으로 진단된다. 만성 양진의 임상적으로 진단되는 증상에는 만성 소양증(= 6주)의 존재, 반복된 긁힘(예를 들면, 찰상, 흉터)의 병력 및/또는 징후, 다수의 양진성 병변의 국소 또는 일반화된 존재가 포함된다.
만성 양진의 양진성 병변의 발생을 유도하는 병인 또는 선행 요인은 대부분 알려지지 않았다(Eigelshoven S, et al. "Prurigo nodularis" CME Dermatol. 2009; 4(3): 140-55; "Prurigo nodularis: a benign dermatosis derived from a persistent pruritis", Acta Dermatovenerol Croat. 2008;16(1):38-44; 및 Schwartz 2008; 및 Lee MR, et al. "Prurigo nodularis: a review", Australas J Dermatol. 2005; 46(4):211-20 참조). "반복된 가려움증 및 긁음의 악순환"으로 인한 반응 패턴으로서 PN의 병인에 대한 가설은 의학계에서 더 널리 받아들여졌다.(Iking A, et al. "Prurigo as a symptom of atopic and non-atopic diseases: aetiological survey in a consecutive cohort of 108 patients" J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27(5):550-7 참조). 현재 결정성 양진을 치료하기 위한 FDA 승인 치료법은 없다.
하나의 양태에서, 본 발명은 소양증의 치료 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 약 1주 동안 항소양제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공하되, 상기 항소양제는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터이다. 본 발명의 일부 구현예에 따르면, 적어도 약 90 mg 또는 180 mg의 항소양제가 투여된다. 일부 구현예에서, 약 90 mg의 항소양제가 하루에 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 하루에 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 하루에 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 약 360 mg의 항소양제가 하루에 1회 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 만성 양진의 치료를 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 날부핀 HCl은 중등증 내지 중증의 만성 양진이 있는 성인 환자의 가려움증을 치료하기 위해 사용되거나 권고된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 결정성 양진의 치료를 위해 사용된다. 특정 구현예에서, 날부핀 Hcl은 중등증 내지 중증의 결정성 양진이 있는 성인 환자의 가려움증을 치료하기 위해 사용되거나 권고된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본 방법은 실질적인 부작용을 생성하지 않고 치료 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 항소양제로 치료한 후의 부작용 비율은 동일한 기간 동안 위약을 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일하다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 소양증을 치료하는 방법은 실질적으로 수분만 배출하는 효과를 생성하지 않는다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 소양증을 치료하는 방법은 결절 및 구진 같은 양진성 병변의 치유를 제공한다. 일부 구현예에서, 긁음은 치료를 통해 감소되어, 결절, 구진 및 병변과 같은 양진성 병변과 연관된 천자통, 작열통, 가려움증 및 통증이 감소된다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 결정성 양진을 치료하는 방법은 양진성 병변의 치유를 제공한다. 특정 구현예에서, 결정성 양진을 치료하는 방법은 결절, 구진 및/또는 플라크와 같은 양진성 병변의 치유를 제공한다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 결정성 양진을 치료하는 방법은 찰상 병변의 양 또는 양진성 병변의 총 수의 감소를 제공한다.
날부핀
본 방법에서 사용되는 날부핀은, 약학적으로 허용 가능한 담체와 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 조합함으로써 약학 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 또한, 조성물은 보강제, 부형제, 희석제, 방출-개질제 및 안정화제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 즉각적인 방출 제제, 지연된 방출 제제, 서방형 제제 또는 연장된 방출 제제일 수 있다.
날부핀 HCl(17-(사이클로뷰틸메틸)-4,5α-에폭시모르피난-3, 6α, 14-트리올, 하이드로클로라이드)은 합성 아피오이드이다. 구조적으로, 날부핀은 14 하이드록시모르핀의 유도체이다.
날부핀 HCl은 현재 주사 가능한 형태의 일반 약물로만 사용할 수 있다. 1978년 이후로, 주사 가능한 형태의 날부핀은 승인된 약물 제제로서 이용 가능하였다. Nubain®은 현재 판매되는 일반적인 생물학적 등가성의 주사 가능한 제제를 기초로 하는 날부핀의 혁신적 상표의 주사 가능한 형태였다. 주사 가능한 제제는 중등증 내지 중증의 통증의 경감, 균형잡힌 마취(balanced anesthesia)의 보충에 사용하기 위해, 수술전과 수술후 진통 및 분만과 출산 중에 산과적 무통을 위해 현재 승인된다.
본 발명은 또한 항소양제의 약학적으로 허용 가능한 에스터를 포함한다. 용어 "에스터"는 에스터 형태가 환자에게 투여될 때 약제를 방출할 수 있는 (본원에 기술된 바와 같은) 에스터 작용기를 함유하는 약제의 유도체를 나타낸다. 활성 성분의 방출은 생체 내에서 발생한다. 약학적으로 허용 가능한 에스터는 당업자에게 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 이들 기술은 일반적으로 주어진 화합물에서의 적절한 작용기를 변형시킨다. 그러나, 이들 변형된 작용기는 생체 내에서 화합물의 대사에 의해 원래의 작용기를 재생시킨다. 에스터는 하이드록시기, 카복실기 또는 유사한 기가 변형되는 화합물을 포함한다.
하이드록실기를 위한 적절한 약학적으로 허용되는 에스터는 에스터의 생체 내 가수분해의 결과로서, 모체 하이드록시기를 제공하는 인산염 에스터 및 α-아실옥시알킬 에터 및 관련 화합물과 같은 무기 에스터를 포함한다. 하이드록시를 위한 생체 내 가수분해성 에스터 형성기는 알카노일(예를 들어, C1~10 선형, 분지형 또는 환형 알킬), 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐(알킬 카보네이트 에스터 공급), 다이알킬카바모일 및 N-(N, N-다이알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일(카바메이트 공급), N, N-다이알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸을 포함한다.
제제
본 발명의 방법은 예컨대, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 살균된 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액 등의 단위 제형, 및 적절한 양의 항소양제, 예컨대, 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 함유하는 유수 유화액을 환자, 예컨대 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 제제를 사용할 수 있다.
경구 약학적 제형은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제형은 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말일 수 있다. 경구 정제의 유형은, 장용성-코팅되거나 당-코팅되거나 막-코팅될 수 있는 압축된 씹는 캔디(lozenge) 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있고, 과립 및 분말은 당업자에게 공지된 다른 성분들의 조합으로 비-발포성 또는 발포성 형태로 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 경구 제형은 삼투-제어 방출 경구 전달 시스템(OROS)일 수 있다. 다른 구현예에서, 경구 제형은 매트릭스-매립형 제형 또는 관련 장치를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 경구 제형은 경구 붕해형 정제를 포함할 수 있다.
정제에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다.
액체 경구 제형은 비-발포성 과립으로 재구성된 수용액, 유화액, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제재를 포함한다.
수용액은, 예를 들어, 엘릭시르(elixir) 및 시럽을 포함한다. 유화액은 수중유 또는 유중수 중 하나일 수 있다. 엘릭시르는 투명하고, 감미료가 첨가되었으며, 하이드로알코올성 제재이다. 엘릭시르에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액일 수 있고 보존제를 함유할 수 있다. 유화액은 한 액체가 다른 액체 전체에 걸쳐 작은 구체의 형태로 분산되는 2상계이다. 유화액에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 비수성 액체, 유화제 및 보존제이다. 현탁액은 약학적으로 허용 가능한 현탁제 및 보존제를 사용할 수 있다. 액체 경구 제형으로 재구성될 수 있는, 비-발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 희석제, 감미료 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 제형으로 재구성될 수 있는, 발포성 과립에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 유기산 및 이산화탄소 원을 포함할 수 있다. 착색제 및 향미제는 상기 모든 제형으로 사용될 수 있다.
본 발명의 제제의 비경구 투여는 (예컨대, 본원에 기술된 바와 같은) 즉시 방출형, 서방형(예컨대, 저장소(depot)), 연장된 방출, 및/또는 변형된 방출 제제의 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제재는 주사용으로 준비된 멸균 용액, 피하 주사용 정제를 포함하여 사용 직전에 용매와 조합될 준비가 된 멸균 건조 가용성 제품, 주사용으로 준비된 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 준비가 된 멸균 건조 불용성 제품 및 멸균 유화액을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다. 비경구 제재에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 유화제, 시퀀스화제 또는 킬레이트제 및 기타 약학적으로 허용 가능한 물질을 포함한다.
약학적 활성 화합물의 농도는 주사가 원하는 약리학적 효과를 생성하기 위해 유효량을 제공하도록 조정될 수 있다. 정확한 일회량은 당업계에 공지된 바와 같이, 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 병태에 따라 달라진다. 단위 일회량 비경구 제재는 바늘을 가진 앰풀(ampoule) 또는 주사기에 포장된다. 비경구 투여용 모든 제재는 당 업계에서 공지되고 실시되는 것과 같이 멸균 상태여야 한다. 예시적으로, 항소양제를 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여 방식이다.
직장 투여를 위한 약학적 제형은 전신 효과를 위한 직장 좌제, 캡슐 및 정제일 수 있다. 본원에서 사용되는 직장 좌제는 본 발명의 조성물에 함유된 약리학적 및/또는 치료적인 활성 성분을 방출하는 체온에서 용융 또는 연화되는 직장 내로 삽입하기 위한 고형물을 의미한다. 직장 좌제에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 물질은 염기나 비히클 및 융점을 상승시키는 약제이다. 염기의 예로는 코코아 버터(카카오 기름), 글리세린-젤라틴, 카보왁스, 폴리옥시에틸렌 글리콜 및 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글리세리드의 혼합물이 있다. 다양한 염기의 조합이 사용될 수 있다. 좌제의 융점을 상승시키는 약제는 경랍(spermaceti) 및 왁스를 포함한다. 직장 좌제는 압축된 방법에 의해 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌제의 전형적인 중량은 약 2 내지 3 gm이다. 직장 투여용 정제 및 캡슐은 동일한 약학적으로 허용 가능한 물질을 사용하여 그리고 경구 투여용 제제와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물은 미분화 또는 다른 적합한 형태로 현탁될 수 있거나, 또는 유도체화되어 보다 가용성인 활성 제품을 생산할 수 있다. 생성된 조성물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클 내의 항소양제의 용해도를 포함하는 다수의 인자들에 따라 달라진다. 유효 농도는 소양증을 치료하거나 완화시키기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다. 농도는 일반적으로 화합물의 전신 투여에 대한 농도보다 크다.
생성된 혼합물은 용액들, 현탁액, 유화액 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 유화액, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크, 페이스트, 발포체, 에어로졸, 세척제, 스프레이, 좌제, 붕대, 또는 국부 또는 국소 투여에 적합한 임의의 기타 제제로서 제제화될 수 있다. 투여 방식에는 피부, 두피, 눈 및/또는 비강, 구강 또는 설하 점막에 국소 적용이 포함될 수 있다.
조성물의 투여에 적합한 약학 및 화장료 담체 또는 비히클은 특정 투여 모드에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 이러한 담체를 포함한다. 항소양제는 치료된 개인에게 심각한 독성 효과를 미치지 않으면서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 담체에 포함될 수 있다.
이들 조성물을 제제화하기 위해, 항소양제의 중량 분획을 유효 농도로 선택된 비히클에서 용해시키거나, 현탁시키거나, 분산시키거나 그렇지 않으면 혼합하여, 소양증적 병태가 완화되거나 개선되도록 한다. 일반적으로 피부를 수화시키는 것을 돕는 피부연화제 또는 윤활 비히클은 피부를 건조시키는 에탄올과 같은 휘발성 비히클 보다 더 바람직하다. 인간 피부와 함께 사용하기 위한 조성물을 제조하기 위한 적합한 염기 또는 비히클의 예는 바셀린, 바셀린 플러스 휘발성 실리콘, 라놀린, 콜드 크림(USP), 및 친수성 연고(USP)이다.
본 방법에 사용된 조성물은 피부에 적용될 때 소양증을 완화할 수 있다. 조성물은 필요에 따라 하루에 최대 8회까지 침범된 영역에 국소적으로 투여되어 가려움증의 감소 및 경감을 제공할 수 있다. 경감은 일시적이거나 영구적일 수 있으며, 심지어 조성물의 일회량 투여 후에 분명할 수 있다. 상기 조성물이 국소 제재 이외의 형태로 투여될 때, 상기 FDA에 의해 확립된 안전성 가이드라인 내에 있는 소양증의 경감을 제공하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 환자에게 투여될 적절한 양을 결정하는 것은 본 발명에 의해 제공된 교시와 관련하여 당업자의 기량 내에 있다.
국소 투여를 위한 본 발명의 조성물의 용액은, 통상적으로 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로, 항소양증량을 전달하기에 효과적인 조성물의 양을 포함한다. 용액의 균형은 물, 적합한 유기 용매 또는 기타 적합한 용매 또는 완충제이다. 용액 또는 현탁액으로 제제화되는 이들 조성물은 피부에 적용될 수 있거나, 에어로졸 또는 발포체로서 제제화될 수 있고, 분무로서 피부에 도포될 수 있다. 에어로졸 조성물은 통상적으로 25% 내지 80% w/w, 바람직하게는 30% 내지 50% w/w의 적절한 분사제를 함유한다. 겔 조성물은 단순히 적절한 증점제를 용액 또는 현탁액에 혼합함으로써 제제화될 수 있다.
용액 및 현탁액은 눈과 점막에 국소적으로 적용될 수도 있다. 용액, 특히 안과용 용액은 0.01%~10% w/w 등장성 용액, pH 약 5~7로 적절한 염과 함께 제제화될 수 있고, 바람직하게는 약 0.1% w/w의 농도로, 약 5% w/w 이상까지의 농도로 본원에서 조성물 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 적절한 안과 용액이 당 업계에 공지되어 있다.
국소 적용용 고형의 조성물은 입술이나 신체의 다른 부분에 적용하기 위한 스틱형 조성물로서 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 유효량의 항소양제, 예컨대 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 함유한다. 존재하는 항소양제의 양은 통상적으로 약 0.01% w/w 내지 약 5% w/w이다. 고체는 또한 약 40% 내지 98% w/w, 바람직하게는 약 50% 내지 90% w/w의 피부연화제를 함유한다. 이 조성물은 1% 내지 20% w/w, 바람직하게는 5% 내지 15% w/w의 적합한 증점제를 더 함유할 수 있고, 원하거나 필요한 경우, 유화제 및 물 또는 완충제를 추가로 함유할 수 있다.
또한, 조성물을 함유하는 제재 및 조성물은 또한 붕대 상에 코팅되거나, 바이오접착제(bioadhesive)와 혼합되거나, 드레싱 내에 포함될 수 있다. 따라서, 붕대, 바이오접착제, 드레싱 및 기타 이러한 재료들과 본원에 기재된 바와 같이 제제화된 조성물의 조합이 제공된다.
서방형
본 방법에서 사용될 수 있는 날부핀 제제는 각각 그 전체가 본원에 참조로서 포함되는 미국 가출원 번호 제60/772,466호, 제60/710,772호, 및 제62/011,936호; 미국 특허 출원 번호 제11/509,347호(US 2007/0048376호로 공개됨), 제12/154,496호 (US 2009/0030026호로 공개됨), 및 제14/738,550호; 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/035650호에 기재된 바와 같이 경구 서방형 날부핀 제제를 포함한다.
"서방형" 또는 "연장된 방출"은, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터가 제제로부터 제어된 속도로 방출되어, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 치료적으로 유익한 혈액 수준(그러나, 독성 수준 미만)이 연장된 기간에 걸쳐 유지되도록 하는 것을 의미한다. 대안으로, "서방형" 또는 "연장된 방출"은 원하는 약리학적 효과가 연장된 기간에 걸쳐 유지되는 것을 의미한다.
날부핀 주사 가능한 제제(즉, IV 또는 IM 또는 SC)의 반감기는 비교적 짧은데, 단지 약 2~3시간인 것으로 보고되었다. 일부 구현예에서, 본 방법은 항소양성 유효량의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 포함하는, 날부핀의 경구 서방형 제제를 사용할 수 있다. 경구 서방형 제제는 볼루스 주입 또는 즉시 방출 경구 제제에 대해 관찰된 것보다 긴 기간에 걸친 항소양제의 더 낮은 C최대값과 제어된 방출을 제공할 수 있다(예컨대, 적어도 약 8~12시간). 투약 빈도를 감소시키는 것은 환자의 편의를 증진시키고 본 방법을 준수할 가능성을 제공한다. 더 낮은 투약 빈도는 또한 환자가 시간의 경과에 따라 더 낮은 피크 농도에 노출될 수 있기 때문에 감소된 부작용을 제공할 수 있는 잠재성을 가진다.
특정 이론에 구속되고자 하지 않으면서, 예상보다 긴 항소양성 효과의 지속 시간은 날부핀의 장간(腸肝) 재순환에 기인한다. 날부핀은 UDP-글루쿠로닐 트랜스퍼라아제와 같은 효소계와의 효소 반응을 통해 생체 내에서 글루쿠론산 또는 다른 유형의 접합된 대사물질을 형성한다. 또한 담즙의 모약물이 담낭에서 장 내로 방출되고 재흡수될 때, 장간 재순환이 일어날 수 있다. 일단 형성되면, 접합된 날부핀 생성물은 담즙 분비를 통해 위장관 내로 운반되는 것으로 여겨지며, 그에 의해 약물 접합체는 절단되고 날부핀을 자유화하며 이는 장으로부터 재흡수될 수 있다. 서방형 제제는 항소양성 효과의 지속 시간을 개선할 수 있으며, 이는 좀더 천천히 생체 내 시스템으로 날부핀을 방출하고 더 많은 약물이 접합될 수 있게 하며 따라서 재순환과 이후 장으로부터의 재흡수를 위해 이용 가능하다.
본 방법은, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터, 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있다. 서방형 전달 시스템은 (i) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 및 적어도 하나의 약학적 희석제; (ii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 적어도 하나의 약학적 희석제, 및 제1 가교제와 상이한 적어도 하나의 양이온성 가교제; 또는 (iii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물, 및 적어도 하나의 약학적 희석제를 포함한다. 대안으로, 다른 구현예에서, 본 방법은 날부핀 또는 이는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터, 및 서방형 전달 시스템을 포함하는 조성물을 사용할 수 있으며, 서방형 시스템에서 소수성 화합물을 사용할 수 있다.
날부핀은 서방형 전달 시스템 내에 균질하게 분산될 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 1 mg 내지 약 240 mg; 약 1 mg 내지 약 150 mg; 약 1 mg 내지 약 125 mg; 또는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 5 mg 내지 약 80 mg; 약 10 mg 내지 약 70 mg; 약 15 mg 내지 약 60 mg; 약 40 mg 내지 약 80 mg; 약 50 mg 내지 약 70 mg; 또는 약 45 mg 내지 약 60 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 240 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
또 다른 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어, HCL은 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 10 mg 내지 약 420 mg; 약 25 mg 내지 약 225 mg; 약 21 mg 내지 약 198 mg; 또는 약 80mg 내지 약 200mg; 약 80mg 내지 약 220mg; 약 90mg 내지 약 210mg; 약 100 mg 내지 약 200 mg; 약 110 mg 내지 약 190 mg; 약 120 mg 내지 약 180 mg; 약 130 mg 내지 약 170 mg; 약 140 mg 내지 약 160 mg; 약 30 mg 내지 약 60 mg; 약 60 mg 내지 약 180 mg; 약 30 mg 내지 약 180 mg, 약 75 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 160 mg, 약 90 mg 내지 약 150 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 75mg 내지 약 150mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 30 mg, 약 60 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 112 mg, 약 115 mg, 약 117 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 112 mg의 양으로 조성물 내에 존재한다.
서방형 전달 시스템에 대한 조성물 내의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 일반적으로 약 4:1 내지 약 1:25이다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 일반적으로 약 2.5:1 내지 약 1:4이다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 일반적으로 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1.2, 및 약 1:2 내지 약 1:3이다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 1:1, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량% 내지 약 31 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 12 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 20 중량% 내지 약 78 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 50 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 22 중량%, 약 24 중량%, 약 26 중량%, 약 28 중량%, 약 30 중량%, 약 32 중량%, 약 34 중량%, 또는 약 36 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 22 중량%, 약 24 중량%, 약 26 중량%, 약 28 중량%, 약 30 중량%, 약 32 중량%, 약 33 중량%, 약 34 중량%, 또는 약 35 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며; 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 또는 약 22 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량%, 약 12 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 가교제는 약 12 중량%, 약 18 중량%, 또는 약 30 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 40 중량%, 약 60 중량%, 또는 약 70 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다.
하나의 구현예에서, 날부핀은 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태이다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화 수소산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 파모인산, 라우르산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 미리스트산, 라우릴 황산, 나프탈렌설폰산, 리놀레산, 리놀렌산 등을 제한 없이 포함한다. 하나의 구현예는 날부핀의 염산 염을 포함한다.
서방형 전달 시스템은 적어도 하나의 친수성 화합물을 포함한다. 친수성 화합물은 바람직하게는 액체에 노출 시, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 지속 속도로 방출하는 겔 매트릭스를 형성한다. 겔 매트릭스로부터, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 방출 속도는 겔 매트릭스의 성분과 위장관 내의 수성 상 사이의 약물 분할 계수에 달려 있다. 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 및 약 2:1 내지 약 1:2의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 10:1 내지 약 1:1, 약 10:1 내지 약 2:1, 약 9:1 내지 약 1:1, 약 8:1 내지 약 1:1, 약 7:1 내지 약 1:1, 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1, 약 3:1 내지 약 1:1, 및 약 2:1 내지 약 1:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀 대 친수성 화합물의 중량비는 약 6:1 내지 약 1:1, 약 5:1 내지 약 2:1, 약 4:1 내지 약 3:1, 약 4:1 내지 약 2:1, 및 약 5:1 내지 약 2:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 날부핀의 중량 대 친수성 화합물의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4.4, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3.3, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1, 및 약 1:1.5이다.
서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 8 중량% 내지 약 31 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 20 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 8 중량% 내지 약 31 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 8 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 20중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 28 중량%의 양으로 친수성 화합물을 포함한다.
친수성 화합물은 친수성인 당업계에 공지된 임의의 약학적으로 허용 가능한 화합물이다. 예시적인 친수성 화합물은 제약학적으로 허용 가능한 검, 셀룰로스 에터, 폴리바이닐 피롤리돈, 단백질-유래 화합물 및 이들의 혼합물을 제한 없이 포함한다. 예시적인 검은 헤테로폴리사카라이드 검 및 호모폴리사카라이드 검, 예컨대 잔탄, 트라가칸스, 펙틴, 아카시아, 카라야, 알긴산염, 한천, 구아, 하이드록시프로필 구아, 카라기난, 로커스트콩검 및 겔란검을 제한 없이 포함한다. 예시적인 셀룰로스 에터는 제한 없이 하이드록시알킬 셀룰로스 및 카복시알킬 셀룰로스를 포함한다. 일부 구현예에서, 셀룰로스 에터는 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물은 검이다. 다른 구현예에서, 친수성 화합물은 헤테로폴리사카라이드검이다. 추가 구현예에서, 친수성 화합물은 잔탄검 또는 이의 유도체이다. 잔탄검의 유도체는 예를 들면 탈아실성 잔탄검, 잔탄검의 카복시메틸 에스터, 및 잔탄검의 프로필렌 글리콜 에스터를 제한 없이 포함한다.
다른 양태에서, 서방형 전달 시스템은 적어도 하나의 가교제를 더 포함한다. 하나의 구현예에서, 가교제는 친수성 화합물을 가교-결합시켜 액체의 존재하에 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 화합물이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "액체"는, 예를 들어, 시험관 내 용해 시험에 사용되는 것과 같은, 위장관액 및 수용액을 포함한다. 서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 12 중량% 내지 약 47 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 다른 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 20 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 가교제는 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 또는 약 25 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12 중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 30중량%의 양으로 가교제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 42 중량%의 양으로 가교제를 포함한다.
예시적인 가교제는 호모폴리사카라이드를 포함한다. 예시적인 호모폴리사카라이드는 구아검, 하이드록시프로필 구아검, 및 로커스트콩검과 같은 갈락토만난검을 제한 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 가교제는 로커스트콩검 또는 구아검이다. 다른 구현예에서, 가교제는 알긴산 유도체 또는 하이드로콜로이드이다.
일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제를 포함할 때, 친수성 화합물 대 가교제의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 가교제의 중량비는 약 1:5, 약 1:4.5, 약 1:4, 약 1:3.5, 약 1:3, 약 1:2.5, 약 1:2, 약 1:1.5, 및 약 1:1이다.
서방형 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제를 포함할 때, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 4:1 내지 약 1:1, 약 4:1 내지 약 1:1.5, 약 3:1 내지 약 1:1, 또는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제의 합에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 5:1, 약 4:1(즉, 1:0.25), 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1(즉, 1:0.5), 약 1.9:1, 약 1.8:1, 약 1.7:1, 약 1.6:1, 약 1.5:1, 약 1.4:1, 약 1.3:1, 약 1.2:1, 약 1.1:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 및 약 1:5이다.
서방형 전달 시스템은 당업계에 공지된 하나 이상의 약학적 희석제를 더 포함한다. 예시적인 약학적 희석제는 단당류, 이당류, 다가 알코올 및 이들의 혼합물을 제한 없이 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 희석제는, 예를 들어, 전분, 만니톨, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 미정질 셀룰로스, 소비톨, 자일리톨, 프룩토스 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 희석제는 수용성이다. 수용성 약학 희석제의 비제한적인 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1이다. 일부 구현예에서, 약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량비는 일반적으로 약 9:1 내지 약 1:1.5이다. 일부 구현예에서, 약학적 희석제 대 친수성 화합물의 중량비는 약 9:1, 약 8.75:1, 약 8.5:1, 약 8.25:1, 약 8:1, 약 7.5:1, 약 7:1, 약 6.5:1, 약 6:1, 약 5.5:1, 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다.
서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 20 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 50 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 20 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 30 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 40 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 50 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 60 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 70 중량%의 양으로 하나 이상의 약학적 희석제를 포함한다.
추가 양태에서, 서방형 전달 시스템은 하나 이상의 양이온성 가교 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 가교제 대신에 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 가교제에 더하여 사용된다. 하나의 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 친수성 화합물을 가교하여 액체의 존재하에 겔 매트릭스를 형성하는 데 충분한 양으로 사용된다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 약 6 중량% 내지 약 14 중량%, 약 7 중량% 내지 약 13 중량%, 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, or 약 9 중량% 내지 약 11 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 양이온성 가교 화합물은 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 또는 약 15 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 하나의 구현예에서, 양이온성 가교 화합물은 약 10 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다.
예시적인 양이온성 가교 화합물은 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 황산염, 염화물, 붕산염, 브롬화물, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 및 이들의 혼합물을 포함하는 1가 금속 양이온, 다가 금속 양이온, 및 무기염을 제한 없이 포함한다. 예를 들어, 양이온성 가교 화합물은 황산칼슘, 염화나트륨, 황산칼륨, 탄산나트륨, 염화리튬, 제삼인산칼륨, 붕산나트륨, 브롬화칼륨, 플루오르화칼륨, 중탄산나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산칼슘, 황산마그네슘, 플루오르화나트륨, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 제한 없이 포함한다.
서방형 전달 시스템이 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물을 포함할 때, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:9 내지 약 9:1, 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 또는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위이다. 하나의 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:3 내지 약 3:1의 범위이다. 일부 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 3:1, 약 2.75:1, 약 2.5:1, 약 2.25:1, 약 2:1, 약 1.8:1, 약 1.6:1, 약 1.4:1, 약 1.2:1, 약 1:1, 약 1:1.25, 약 1:1.5, 또는 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1:1.25이다. 하나의 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 1.2:1이다. 하나의 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 2:1이다. 하나의 구현예에서, 친수성 화합물 대 양이온성 가교 화합물의 중량비는 약 2.8:1이다.
하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 0.5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 20 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 10 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 20 중량% 내지 약 70 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 20 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 10 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 50 중량% 내지 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 22 중량%, 약 24 중량%, 약 26 중량%, 약 28 중량%, 또는 약 30 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템 내에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 40 중량%, 약 45 중량%, 약 50 중량%, 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 약 15 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 55 중량%, 약 60 중량%, 약 65 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 또는 약 85 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다. 하나의 구현예에서, 적어도 하나의 친수성 화합물은 약 8 중량%, 약 12 중량%, 또는 약 20 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하고, 적어도 하나의 양이온성 가교제는 약 10 중량%, 약 12 중량%, 또는 약 14 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재하며, 적어도 하나의 약학적 희석제는 약 40 중량%, 약 60 중량%, 또는 약 70 중량%의 양으로 서방형 전달 시스템에 존재한다.
하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 0.5% 내지 약 80%의 로커스트콩검, 약 5% 내지 약 80%의 잔탄검, 약 20% 내지 약 80%의 만니톨 및 약 0.5% 내지 약 80%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 내지 약 47%의 로커스트콩검, 약 8% 내지 약 31%의 잔탄검, 약 20% 내지 약 78%의 만니톨 및 약 0.5% 내지 25%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25%의 로커스트콩검, 약 10% 내지 약 20%의 잔탄검, 약 50% 내지 약 85%의 만니톨 및 약 5% 내지 15%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트콩검, 약 12% 잔탄검, 약 60% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 로커스트콩검, 약 8% 잔탄검, 약 70% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 20% 로커스트콩검, 약 30%의 잔탄검, 약 40%의 만니톨과 약 10%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 30% 로커스트콩검, 약 20% 잔탄검, 약 40% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 42% 로커스트콩검, 약 28% 잔탄검, 약 20% 만니톨 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
이러한 서방출 시스템의 성분들(예컨대, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제; 또는 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물)의 두 가지 특성은 액체에 노출 시 겔 매트릭스를 형성하는 것으로, 화합물/약제의 빠른 수화 및 높은 겔 강도를 갖는 겔 매트릭스를 형성할 수 있는 능력이다. 느린 방출 겔 매트릭스를 달성하는 데 필요한 이들 두 가지 특성은 화합물(예컨대, 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 가교제; 또는 적어도 하나의 친수성 화합물 및 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물)의 특정 조합에 의해 최대화된다. 예를 들어, 친수성 화합물(예컨대, 잔탄검)은 빠른 수화를 제공하는 우수한 수분 심지 특성을 갖는다. 친수성 화합물(예컨대, 가교제 및/또는 양이온성 가교 화합물)의 강성 나선형 정렬 구조를 가교 결합시킬 수 있는 재료와 친수성 화합물의 조합은 상승 작용하여 겔 매트릭스의 예상된 점도(즉, 높은 겔 강도)보다 더 높이 제공한다.
일부 구현예에서, 서방형 조성물은 하나 이상의 습윤제(예컨대, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소화 피마자유, 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산, 수소화 피마자유로부터의 폴리에톡실화 지방산) 하나 이상의 윤활제(예컨대, 스테아린산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨 등), 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 및/또는 기타 종래의 성분과 추가로 혼합된다.
일부 구현예에서, 본 방법에 사용된 조성물은 추가 약학적 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 푸마르산은 본원에 기재된 제제에 첨가될 수 있다.
다른 구현예에서, 비기능성 코팅, 예컨대 Opadry®이 본원에 기술된 조성물에 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 조성물은 제2 친수성 화합물을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 셀룰로스 에터이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 하이드록시알킬 셀룰로스 또는 카복시알킬 셀룰로스이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스, 또는 이들의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성은 (예컨대, 제한 없이 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 백색 왁스, 또는 카르나우바 왁스를 포함하는) 에틸 셀룰로스 또는 왁스이다. 제2 친수성 화합물은 약 5 중량% 내지 약 45 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 12 중량% 내지 약 18 중량%의 양으로 제제에 존재한다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물은 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 45%의 양으로 제제에 존재한다.
일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2, 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 에스터의 중량비는 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 또는 약 1:5이다.
일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 2:1 내지 약 1:3, 약 1:1 내지 약 1:10, 약 1:1 내지 약 1:6, 또는 약 1:2 내지 약 1:6의 범위이다. 일부 구현예에서, 제2 친수성 화합물 대 서방형 전달 시스템의 중량비는 약 10:1, 약 8:1, 약 6:1, 약 4:1, 약 2:1, 약 1:1, 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9 또는 약 1:10이다.
일부 구현예에서, 구강 서방형 고체 투여량 제제는 약 1 mg 내지 200 mg의 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 10 mg 내지 약 420 mg의 서방형 전달 시스템을 포함한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 12% 내지 약 42%의 로커스트콩검; 약 8.0% 내지 약 28% 잔탄검; 약 20% 내지 약 70% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 20%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg의 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 약 50 mg 내지 약 150 mg의 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 100 mg 내지 약 300 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 15 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 195 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 14% 로커스트콩검; 약 9% 잔탄검; 약 47% 만니톨; 및 약 8% 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 180 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트콩검; 약 12% 잔탄검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 60 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 225 mg, 예를 들어 약 120 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 10% 로커스트콩검; 약 12% 잔탄검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 약 5 mg 내지 약 80 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 80 mg 내지 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 120 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 약 240 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트콩검; 약 12% 잔탄검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 및 약 25 mg 내지 약 350 mg, 예를 들어 약 270 mg 또는 약 360 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 18% 로커스트콩검; 약 12% 잔탄검; 약 60% 만니톨; 및 약 10% 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 45 내지 약 60 mg의 날부핀 하이드로클로라이드 및 약 100 mg 내지 약 200 mg의 서방형 전달 시스템을 포함하는 구강 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다. 이들 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 15% 내지 약 25% 로커스트콩검; 약 10% 내지 약 20% 잔탄검; 약 50% 내지 약 85% 만니톨; 및 약 5% 내지 약 15%의 황산칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 32.4 mg의 로커스트콩검; 약 21.6 mg 잔탄검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg의 황산칼슘 2수화물, 약 35 mg의 하이드록시프로필셀룰로스, 및 약 1.9 mg의 스테아린산 마그네슘을 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 60 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 21.6 mg의 로커스트콩검; 약 14.4 mg 잔탄검; 약 72 mg 만니톨; 약 12 mg의 황산칼슘 2수화물, 약 30 mg의 하이드록시프로필셀룰로스, 및 약 1.6 mg의 스테아린산 마그네슘을 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 120 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 43.2 mg 로커스트콩검; 약 28.8 mg 잔탄검; 약 144 mg 만니톨; 약 24 mg 황산칼슘 2수화물, 약 60 mg 하이드록시프로필셀룰로스, 및 약 3.2 mg 스테아린산 마그네슘을 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 180 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 64.8 mg의 로커스트콩검; 약 43.2 mg 잔탄검; 약 216 mg 만니톨; 약 36 mg의 황산칼슘 2수화물, 약 90 mg의 하이드록시프로필셀룰로스, 약 5 mg의 스테아린산 마그네슘, 및 약 25 mg의 푸마르산을 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 180 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 48.6 mg 로커스트콩검; 약 32.4 mg 잔탄검; 약 162 mg 만니톨; 약 27 mg의 황산칼슘 2수화물, 약 60 mg의 하이드록시프로필셀룰로스, 약 4 mg의 스테아린산 마그네슘, 및 약 25 mg의 푸마르산을 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 약 30 mg의 날부핀 하이드로클로라이드, 약 32.4 mg의 로커스트콩검; 약 21.6 mg 잔탄검; 약 108 mg 만니톨; 약 18 mg의 황산칼슘 2수화물, 약 35 mg의 하이드록시프로필셀룰로스, 약 1.9 mg의 스테아레이트산마그네슘, 및 약 7.4 mg의 Opadry II White를 포함하는 경구 서방형 고체 투여량 제제를 사용한다.
날부핀의 서방형 제제는 경구 투여 가능한 고체 투여량 제제이다. 경구 고체 투여량 제제의 비제한적인 예는, 정제, 복수의 과립을 포함하는 캡슐, 하설성 정제, 분말, 과립, 시럽, 및 구강 제형 또는 장치(예컨대, 구강 패치, 정제 등)를 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 장용성 코팅 또는 친수성 코팅을 갖는다.
서방형 전달 시스템은 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터가 첨가되기 전에, 제조되지만, 성분들이 응집 기술에 의해 뭉쳐져서 허용 가능한 제품을 생산할 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 성분들(예컨대, 친수성 화합물, 가교제, 약학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 다음, 하나 이상의 액체(예컨대, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 습윤시켜 후속하여 건조되는 습윤 질량을 생성한다. 이어서, 건조된 덩어리는 종래 장비를 사용하여 서방형 전달 시스템의 과립으로 밀링된다. 그 후, 서방형 전달 시스템은 원하는 양으로 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터, 및 선택적으로 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 제2 친수성 화합물, 또는 다른 종래의 성분과 원하는 양으로 혼합되어 과립형 조성물을 생성한다. 서방형 전달 시스템 및 날부핀은 예를 들어 고전단 믹서로 블렌딩될 수 있다. 날부핀은 바람직하게는 서방형 전달 시스템에서 미세하게 그리고 균질하게 분산되어 있다. 정제의 균일한 배치(batch)를 제조하기에 충분한 양으로 과립형 조성물은 통상적인 압축 압력, 즉 약 2,000~16,000 psi에서 통상적인 생산 규모의 정제화 기계에서 정제화된다. 일부 구현예에서, 혼합물은 액체에 노출 시 수화에 차후의 어려움이 있는 점까지 압축되지 않아야 한다.
일부 구현예에서, 날부핀 제제는 건식 과립화 또는 습식 과립화에 의해 제조된다. 서방형 전달 시스템의 성분을 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터와 함께 첨가한다. 대안으로, 모든 성분들은 응집 기술에 의해 뭉쳐져서 허용 가능한 제품을 생산할 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 날부핀 또는 이의 약학적 염, 용매 또는 에스터 및 성분들(예컨대, 친수성 화합물, 가교제, 약학적 희석제, 양이온성 가교 화합물, 소수성 중합체 등)을 함께 혼합한 후, 하나 이상의 액체(예컨대, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 알코올)로 습윤시켜 차후에 건조되는 습윤 덩어리를 생성한다. 이어서, 건조된 덩어리는 종래 장비를 사용하여 과립으로 밀링된다. 선택적으로, 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 완충제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 제2 친수성 화합물, 또는 기타 종래의 성분이 또한 과립에 첨가된다. 정제의 균일한 배치를 제조하기에 충분한 양으로 과립형 조성물은 통상적인 압축 압력, 즉 약 2,000~16,000 psi에서 통상적인 생산 규모의 정제화 기계에서 정제화된다. 일부 구현예에서, 혼합물은 액체에 노출 시 수화에 차후의 어려움이 있는 점까지 압축되지 않아야 한다.
과립형 조성물의 중량 평균 입자 크기는 약 50 μm 내지 약 400 μm이다. 일부 구현예에서, 중량 평균 입자 크기는 약 185 μm 내지 약 265 μm이다. 과립형 조성물의 평균 밀도는 약 0.3 g/mL 내지 약 0.8 g/mL이다. 일부 구현예에서, 평균 밀도는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL이다. 과립으로부터 형성된 정제는 일반적으로 약 4 Kp 내지 약 22 Kp 경도이다. 과립의 평균 유동은 약 25 내지 약 40 g/초이다.
일부 구현예에서, 본 방법은 다중층 고체 제형을 사용할 수 있으며, 상기 층들이 날부핀 하이드로클로라이드를 상이한 속도로 방출하도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 제2 층은, 치료적으로 유효한 혈액 수준이 연장된 시간 동안(예컨대, 약 8 내지 약 12시간) 유지되도록, 제어된 속도로, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 방출하도록 설계된 서방형 전달 시스템 및 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 포함하는 연장된 방출층을 포함한다. 제1 층은, 즉각적인 시간(예컨대, 약 1 내지 약 2시간)으로 치료학적으로 유효한 혈액 수준을 달성하기 위한 제2 층의 속도보다 더 빠른 속도로, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 방출하도록 설계된, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 제제를 포함하는 즉시 방출층이다. 일부 구현예에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 제2 층 대 제1층의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5이다. 하나의 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:2이다. 일부 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 또는 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 1:1.4이다. 일부 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1이다. 하나의 구현예에서, 제2 층 대 제1 층의 중량비는 약 2.5:1이다.
다층 제형의 서방형 전달 시스템은 (i) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 및 적어도 하나의 약학적 희석제; (ii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 가교제, 적어도 하나의 약학적 희석제, 및 제1 가교제와 상이한 적어도 하나의 양이온성 가교제; 또는 (iii) 적어도 하나의 친수성 화합물, 적어도 하나의 양이온성 가교 화합물, 및 적어도 하나의 약학적 희석제를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 층이 서방형 전달 시스템을 포함할 때, 제1 층의 서방형 전달 시스템은 제2 층의 서방형 전달 시스템과 동일한 성분을 포함한다(예컨대, 제1 층과 제2 층 모두 상기 나열된 구현예 (i)~(iii) 중 하나이다). 다른 구현예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템은 제2 층의 서방형 전달 시스템과 상이한 성분을 포함한다(예컨대, 제1 층은 상기 나열된 구현예 (i)인 반면 제2 층은 상기 나열된 구현예 (iii)이다). 어느 한 층의 서방형 전달 시스템이 상기 나열된 구현예 (i)~(iii) 중 하나일 수 있음이 인식된다. 또한, 일부 구현예에서, 제1 층은 서방형 전달 시스템을 포함하지 않는 것이 인식된다.
서방형 전달 시스템은 일반적으로 약 10 mg 내지 약 420 mg 범위의 양으로 제2 층(예컨대, 연장된 방출층)에 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 200 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 110 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 90 mg 내지 약 150 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 또는 약 200 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 123 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 101 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 92 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 다른 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 112.5 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 135 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 150 mg의 양으로 제2 층에 존재한다.
날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 일반적으로 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 30 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 45 mg 내지 약 60 mg 범위의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 15 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 30 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 45 mg의 양으로 제2 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 제2 층에 존재한다.
일부 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:4이다. 하나의 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:5이다. 일부 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1: 1, 약 1:1.2, 약 1:1.4, 약 1:1.6, 약 1:1.8, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 또는 약 1:3.5이다. 하나의 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1:2.5이다. 다른 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1:3.3이다. 추가 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 중량비는 약 1:3이다. 또 다른 구현예에서, 제2 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 1:2이다.
서방형 전달 시스템이 제1층에 존재할 때(예컨대, 즉시 방출층), 일반적으로 약 0 mg 내지 약 50 mg 범위의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 5 mg 내지 약 15 mg 범위의 양으로 제1 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 3 mg 내지 약 9 mg의 양으로 제1 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 4 mg 내지 약 6 mg의 양으로 제1 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 제1 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 서방형 전달 시스템은 약 6 mg의 양으로 제1 층에 존재한다.
일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 일반적으로 약 5 mg 내지 약 180 mg 범위의 양으로 제1 층(예컨대, 즉시 방출층)에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 5 mg 내지 약 25 mg 또는 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위의 양으로 제1 층에 존재한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 5 mg, 약 10 mg,약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg 또는 약 50 mg의 양으로 제1 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 양으로 제1 층에 존재한다.
일부 구현예에서, 제1 층이 서방형 전달 시스템을 포함할 때, 제1 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 10:1 내지 약 1:10, 약 9:1 내지 약 1:9, 약 8:1 내지 약 1:8, 약 7:1 내지 약 1:7, 약 6:1 내지 약 1:6, 약 5:1 내지 약 1:5, 약 4:1 내지 약 1:4, 약 3:1 내지 약 1:3, 약 2:1 내지 약 1:2이다. 하나의 구현예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 2:1 내지 약 4:1이다. 일부 구현예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 5:1, 약 4.5:1, 약 4:1, 약 3.5:1, 약 3:1, 약 2.5:1, 약 2:1, 약 1.5:1, 또는 약 1:1이다. 하나의 구현예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 2.5:1이다. 다른 구현예에서, 제1 층의 서방형 전달 시스템에 대한 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 비는 약 3:1이다.
일부 구현예에서, 다중층 제형은 약학적 붕해제를 더 포함한다. 붕해제는, 즉시 방출층으로부터, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 용해 및 흡수를 촉진한다. 약학적 붕해제의 비제한적인 예는 크로스카멜로오스 나트륨, 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈 및 미개질된 전분을 포함한다. 하나의 구현예에서, 붕해제는 제형의 제1 층(즉, 즉시 방출층)에 있다. 붕해제는 일반적으로 약 1.5 mg 내지 약 4.5 mg의 양으로 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 붕해제는 약 3 mg의 양으로 존재한다. 하나의 구현예에서, 붕해제는 약 2~10 중량%의 양으로 층에 존재한다. 하나의 구현예에서, 붕해제는 약 5 중량%의 양으로 층에 존재한다. 층이 서방형 전달 시스템을 함유하는 경우, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 중량비는 약 5:1 내지 약 1:5의 범위이다. 일부 구현예에서, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 비는 약 1:1 내지 약 3:1의 범위이다. 다른 구현예에서, 서방형 전달 시스템 대 붕해제의 비는 약 2:1의 범위이다.
일부 구현예에서, 다층 정제는 먼저 즉시 방출층 및 연장된 방출층 블렌드를 제조함으로써 제조된다. 연장된 방출층은 전술한 바와 같이 제조된다. 이어서, 연장된 방출층의 습식 과립은 건조되고 적절한 크기로 밀링된다. 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 밀링된 과립과 혼합한다. 즉시 방출층은 먼저 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 하나 이상의 희석제(예컨대, 미정질 셀룰로스)와 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음, 이러한 혼합은 선택적으로 하나 이상의 붕해제와 혼합된다. 블렌드를 스테아린산 마그네슘과 혼합한다. 마지막으로, 즉시 방출층 블렌드 및 연장된 방출층 블렌드는 다층(예컨대, 이층) 정제로 압축된다.
특정 구현예에서, 친수성 화합물(예컨대, 잔탄검)과 같은 제제의 특정 성분들의 화학물질은, 성분들이 날부핀의 용해도 및 위장관의 길이를 따라 pH 변화에 실질적으로 비민감한 자기 완충제로 간주되게 된다. 또한, 성분들의 화학물질은, 폴리카보필과 같은 공지된 특정 점막-접착성 물질과 유사한 것으로 여겨진다. 점막-접착 특성은 구강 전달 시스템에서 바람직하다. 따라서, 서방형 제제는 위장관에서 점액과 느슨하게 상호작용하여, 날부핀의 일정한 전달 속도가 달성되는 또 다른 방식을 제공할 수 있다.
위에서 논의된 현상(점막-접착 특성)은 서방형 제제가 위장관의 점액 및 유체와 상호작용하고, 날부핀의 일정한 전달 속도를 제공할 수 있는 기구이다.
USP Procedure Drug Release General Chapter <711> Dissolution(전체 내용이 참조로 본원에 포함됨)에 따라 측정될 때, 본 방법들에서 사용되는 서방형 제제는 일반적으로 1시간 후 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 날부핀, 4시간 후 약 45 중량% 내지 약 80 중량%의 날부핀, 또는 10 시간 후 적어도 약 80 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 나타낸다. 일부 구현예에서, 서방형 제제의 시험관 내 및 생체 내 방출 특성은, 하나 이상의 상이한 수 불용성 및/또는 수용성 화합물의 혼합물을 사용하고, 상이한 가소제를 사용하며, 코팅층에 방출-개질된 화합물을 제공하는 것을 포함하는 서방형 막의 두께를 다양화하고/하거나 코팅을 통과하는 통로를 제공함으로써 개질된다. 일부 구현예에서, 용해 속도는 pH 6.8, 37°C 및 15 dpm에서 장치 USP 유형 III/250 mL를 사용하여 결정된다. 일부 구현예에서, 용해 속도는 37°C 및 15 dpm에서 pH 변화(0~1 시간 pH 1.2, 1시간 후 pH 4.5, 2시간 후 pH 6.8)에서 수행되는 장치 USP 유형 III/250 mL를 사용하여 결정된다.
일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 6시간 후에 약 50 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 6시간 후에 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 다른 구현예에서, 서방형 제제는 약 6시간 내지 약 8시간 동안 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 추가 구현예에서, 서방형 제제는 약 12 시간 후에 약 80 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 서방형 제제는 약 12시간 내지 약 24시간 동안 약 80 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 8시간 내지 약 12시간 후에 약 80% 내지 약 100%의 시험관 내 용해를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 15 중량% 내지 약 75 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 50 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 50 중량%의 날부핀 및 약 6시간 내지 약 8시간 동안 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 50 중량%의 날부핀 및 약 8시간 내지 약 12시간 동안 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 50 중량%의 날부핀 및 약 12시간 내지 약 24시간 동안 약 75 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 50 중량%의 날부핀 및 약 12시간 후에 약 80 중량% 내지 약 100 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다.
정제가 제1 연장된 방출층 및 제2 즉시 방출층을 갖는 다중층 제형인 경우, 서방형 제제는 약 1시간 후에 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 1시간 후에 약 25 중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 1시간 후에 약 50중량%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 6~8 시간 후에 약 75% 내지 약 100%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 8~12시간 후에 약 75% 내지 약 100%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 12~24 시간 후에 약 75% 내지 약 100%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다. 일부 구현예에서, 다중층 제형은 약 12 시간 후에 약 75% 내지 약 100%의 날부핀의 시험관 내 용해를 갖는다.
일부 구현예에서, 정상적인 또는 손상된(예컨대, 감소된) 신장 기능을 갖는 환자에게 경구로 투여될 때, 본원에 기술된 서방형 제제는 다음의 생체 내 특징을 나타낸다: (a) 날부핀의 최대 혈장 수준은 약 4시간 내지 약 6시간 내에, 예컨대, 요독성 소양증 또는 신장 장애를 갖는 환자의 경우, 또는 약 3시간 내지 약 5시간 내에, 예컨대 투여 후 신장 장애가 없는 환자의 경우 발생한다; (b) 약 30분간의 투약 내지 약 6시간의 투약 내에, 날부핀 항소양성 효과의 개시; (c) 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 약 2 내지 약 24시간이다; 및 (d) 상대적인 날부핀 생체이용률은 경구 투여된 날부핀의 수용액과 비교하여 약 0.5, 약 1, 약 1.5 또는 약 0.5 내지 약 1.5이다. 항소양성 효과를 위한 개시 시간은 적어도 투약 및 소양성 증상의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 적어도 약 8시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 적어도 약 9시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 적어도 약 10시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 적어도 약 11시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 적어도 약 12시간이다. 일부 구현예에서, 날부핀 항소양성 효과의 지속 시간은 약 6시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 18 시간이다. 일부 구현예에서, 상대적인 날부핀 생체이용률은 경구 투여 날부핀의 수용액과 비교하여 약 0.94이다. 일부 구현예에서, 상대적인 날부핀 생체이용률은 경구 투여 날부핀의 수용액과 비교하여 약 1.35이다.
일부 구현예에서, 서방형 날부핀 제제는, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 포함하는 경구 단위 제형을 제공한다. 경구 제형은 적어도 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간에 걸쳐 항소양성 효과를 제공한다. 일부 구현예에서, 경구 제형은 약 6~18 시간, 약 8~16 시간, 약 8~12 시간, 약 8 내지 약 24 시간, 약 12 내지 약 24 시간, 약 18 내지 약 24 시간, 또는 약 8~10 시간에 걸쳐 항소양성 효과를 제공한다. 경구 제형은 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간에 걸쳐 항소양성 효과를 제공한다.
하나의 구현예에서, 경구 제형은 항소양성 효과를 제공할 뿐만 아니라, 주기 효과를 파괴하는데, 예를 들어, 가려움증 감각은 특정 치료 기간 후에 돌아오지 않는다.
일부 구현예에서, 경구 제형은 하나 이상의 피크 후에 평탄 영역을 특징으로 하는 날부핀의 혈장 수준을 제공한다. 평탄 영역은 상대적으로 일관적인 혈장 수준을 갖는 것으로 특성화된다(예컨대, 날부핀의 혈장 수준이 어떤 시점에서 시점까지 일관되게 증가 또는 감소하지 않는다). 일부 구현예에서, 평탄 영역은 날부핀의 일관적인 평균 혈장 수준을 갖는 것으로 특징지어진다. 평탄 영역은 평탄 영역의 뒤에 오는 영역과 대비되는데, 이 영역은 날부핀의 혈장 수준이 일반적으로 한 시점에서 다음 시점까지 감소한다. 일부 구현예에서, 평탄 영역은 적어도 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간 또는 약 12시간의 지속 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 평탄 영역은 약 1시간 내지 약 12시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 2시간 내지 약 8시간, 약 2시간 내지 약 7시간, 또는 약 4시간 내지 약 10시간, 약 4시간 내지 약 8시간, 또는 약 4시간 내지 약 6시간의 지속 시간을 갖는다. 일부 구현예에서, 평탄 영역의 각 시점에서의 날부핀의 혈장 수준은 평탄 영역에서 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 125%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역의 각 시점에서의 날부핀의 혈장 수준은 평탄 영역에서 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 120%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역의 각 시점에서의 날부핀의 혈장 수준은 평탄 영역에서 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 115%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역의 각 시점에서의 날부핀의 혈장 수준은 평탄 영역에서 평균 혈장 수준의 약 90% 내지 약 110%의 범위이다.
일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 모든 시점에 대해 평균 혈장 수준의 약 25% 이하이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 수준의 약 20% 이하이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 수준의 약 15% 이하이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 수준의 약 75% 내지 약 100%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 수준의 약 80% 내지 약 100%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 수준의 약 85% 내지 약 100%의 범위이다. 일부 구현예에서, 평탄 영역 동안 관찰된 날부핀의 최소 혈장 농도는 평탄 영역의 평균 혈장 농도의 약 80% 내지 약 95%의 범위이다.
공동 치료법
조성물은 본원에 기술된 방법에서 유일한 활성 약학 성분 또는 유일한 활성 항소양성 성분으로서 투여될 수 있지만, 다른 구현예에서, 이들은 또한 치료적으로 유효한 소양증에 대해 치료적으로 유효하고/거나 항소양성 성분의 효과를 보완하는 것으로 알려져 있는 하나 이상의 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 항소양제와 함께, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 항소양제, 예컨대 날부핀, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터와 조합된 추가 화합물은 항히스타민제, 항염증 코르티코스테로이드제, 국소 항감염제 및 항진균제, 항박테리아제, 및 항바이러스제, 세포독성제, 및 반자극제/진통제를 포함한다. 다른 항소양제는 항우울제, 비타민 D, 카파 작용제, 소랄렌 및 석탄 타르 유도체와 같은 자극제, 온단세트론과 같은 5-HT3 길항제, 온단세트론 등의 H2 수용체 길항제, 예컨대 시메티딘과 같은 H1 수용체 길항제, 세트리진과 같은 H1 수용체 길항제, 타크로리무스와 같은 면역조절제, 사이클로스포린 A와 같은 면역억제제, μ길항제, 캡사이신, 카나비노이드, 아마존 정글에서 발견되는 다양한 크로톤(Croton) 종으로부터의 라텍스 추출물(예컨대 Zangrado®), 또는 Nk1 길항제 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 제2 항소양제와 함께 투여되지 않는데, 예를 들어, 공동-제제화되거나 또는 별도로 투여되지 않는다.
투약
본 발명은 유효량의 항소양제, 즉, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 소양증을 치료하는 방법을 제공한다. 유효량은 소양증 증상을 제거하거나 현저히 감소시키거나 이러한 증상을 완화시키기에 충분한 양이다(예컨대, 치료 전에 존재하는 증상과 비교하여, 가려움증 등의 증상을 감소시킴). 본 방법에 사용된 제제는, 제제가 소양증의 치료를 위해 날부핀의 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공하도록 서방형 제제에 항소양제를 혼입할 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터의 투여는 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 하나의 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 미국, 예컨대 FDA 또는 다른 국가 내 하나 이상의 규제 기관에 의해 제공되는 하나 이상의 표준 또는 기준에 기초하여 결정된다. 다른 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 규제 기관에서 승인한 임상 연구 설정 및/또는 절차에 따라 얻어진 결과에 기초하여 결정된다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 적어도 50, 60, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000의 환자 모집단에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위 및 이중맹검 임상 연구 설정에서 얻어진 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 이하의 p 값을 갖는 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 초과하는 신뢰 구간을 갖는 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는, 예를 들어, 미국 내 FDA에 의한, 본 발명에 의해 제공되는 방법에 대한 제3상 임상 연구의 승인에 따라 결정된다.
일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터로 치료된 환자의 무작위 이중 맹검 임상 연구에 의해, 그리고 선택적으로 표준 치료와 조합하여 결정된다. 일부 구현예에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위 임상 연구에 의해 그리고 1차 효능 파라미터로서 숫자 평가 척도(NRS)를 사용하고 선택적으로 임의의 다른 용인된 가려움증 평가 기준과 조합하여 결정된다.
일반적으로, 통계 분석에는 규제 기관, 예를 들어 미국 또는 유럽 또는 다른 국가의 FDA에 의해 허용되는 모든 적절한 방법이 포함될 수 있습니다. 일부 구현예에서, 통계적 분석은, 비층상(non-stratified) 분석, 로그 순위 분석, 예컨대 카플란-마이어(Kaplan-Meier), 제이콥슨-트루액스(Jacobson-Truax), 굴리켄-로드-노빅(Gulliken-Lord-Novick), 에드워드-누널리(Edwards-Nunnally), 하게만-아린델(Hageman-Arrindel) 및 계층적 선형 모델링(Hierarchical Linear Modeling, HLM) 및 콕스 회귀 분석(Cox regression analysis)을 포함한다.
본 발명에 따르면, 항소양제는 1일 1회 또는 2회 기준으로 투여되어, 결정성 양진 증상의 효과적인 완화를 제공한다. 일부 구현예에서, 총 일일량은 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg이다. 일부 구현예에서, 항소양제의 총 일일량은 결정성 양진의 치료를 위해 하루에 적어도 약 180 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 항소양제의 총 일일량은 결정성 양진의 치료를 위해 하루에 적어도 약 360 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 항소양제의 총 일일량은 결정성 양진의 치료를 위해 하루에 약 180 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 항소양제의 총 일일량은 결정성 양진의 치료를 위해 하루에 약 360 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 약 90 mg의 항소양제가 1일 2회, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 가려움의 실질적인 감소를 제공하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 1일 1회, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 가려움의 실질적인 감소를 제공하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 1일 2회, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 가려움의 실질적인 감소를 제공하도록 선택된다. 일부 구현예에서, 약 360 mg의 항소양제가 1일 1회, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 가려움의 실질적인 감소를 제공하도록 선택된다. 특정 구현예에서, 약 180 mg의 항소양제가 1일 2회, 결정성 양진(PN)이 있는 환자에 대해 만성 가려움의 실질적인 감소를 제공하도록 선택된다.
소양증적 병태가 있는 환자에서 가려움의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량 요법(dosage regimen)의 효과는 가장 심한 가려움의 VAS와 같은 소양증 시각적 아날로그 척도(VAS) 시험을 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량 요법의 효과는 가장 심한 또는 평균 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS)를 통한 평가에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 일부 구현예에서, 투여량 요법의 효과는 가장 심한 또는 평균 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS), MOS 수면 스케일-개정형(MOS Sleep-R) 척도, 병원 불안 및 우울증 척도(HADS), 환자 전반적 지수 척도, 전반적 의사 지수 척도, 환자 유익 지수(Patient Benefit Index)-소양증 버전(PBI-P), 양진 활동 점수(PAS), 가려움증, 작열통 및 천자통의 구두 평가 척도(VRS) 점수, 가려움증 삶의 질(ItchyQoL)(에모리 대학; http://emoryott.technologypublisher.com/tech?title=ItchyQol%3a_A_Pruritus-Specific_Quality_of_Life_Instrument), ItchApp, VpGA, 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI), 거동기록기(actigraphy)를 사용한 야간 긁기, 신경 섬유 밀도 및 MOR/KOR 밀도, 벡 우울 척도(Beck Depression Index), 또는 이들의 임의의 조합을 통한 환자의 전반적 평가(PGA)에 의해 결정될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여량 요법의 효과는, MOS 수면 스케일-개정형(MOS 수면-R) 척도, 병원 불안 및 우울증 척도(HADS) 등의 이차 유효성 종점과 관련하여 최악의 또는 평균 가려움증 강도 NRS를 통한 평가, 병원 불안 및 우울증 척도(HADS), 환자의 전반적 지수 척도, 전반적 의사 지수 척도, 환자 유익 지수-소양증 버전(PBI-P), 양진 활동 점수(PAS), 가려움증, 작열통 및 천자통의 구두 평가 척도(VRS) 점수, 가려움증 삶의 질(ItchyQoL), ItchApp, VpGA, 피부과 삶의 질 지수(DLQI), 거동기록기를 사용한 야간 긁기, 신경 섬유 밀도 및 MOR/KOR 밀도, 벡 우울 척도(Beck Depression Index), 또는 이들의 임의의 조합을 통한 환자의 전반적 평가(PGA)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 소양증 치료에 대한 치료 효과를 제공하도록 항소양제의 투여 당 투약 빈도 및 일회량이 선택된다. 특정 구현예에서, 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 적어도 1주, 예를 들어, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 12주, 약 18주, 약 24주, 및 약 50주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 90 mg 이상 또는 약 90 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 180 mg 이상 또는 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 특정 구현예에서, 약 360 mg 이상 또는 약 360 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 또는 에스터는 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여 가장 심한 또는 평균 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30% 감소를 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 30% 내지 약 100%, 예를 들면 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100% 범위의 NRS 값의 감소를 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여 가려움증 삶의 질(ItchyQol) 척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는, 치료 전과 비교하여, 약 10% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 가려움증 삶의 질(ItchyQol) 척도의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는, 치료 전과 비교하여, MOS 수면 스케일-개정형(MOS 수면-R) 척도 또는 수면 방해, 코골이, 호흡 곤란 또는 두통, 졸림증, 수면 품질 또는 수면 문제 지수 I 또는 수면 문제 지수 II의 각각의 하위척도 분석 중 임의의 것의 적어도 약 20% 개선을 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여, 약 10% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100% 범위의 MOS 수면 스케일-개정형(MOS Sleep-R) 척도 또는 각각의 하위척도 중 임의의 것의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여, 병원 불안 및 우울증 척도(HADS) 수면 척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여, 약 10% 내지 약 100%, 예를 들어 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100%의 병원 불안 및 우울증 척도(HADS)의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여, 가려움증, 작열통 및/또는 천자통 구두 평가 척도(VRS) 점수를 적어도 약 10% 개선하는 것을 특징으로 하는 가려움증, 작열통, 및/또는 천자통 감각의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는, 치료 전과 비교하여, 예컨대, 약 10% 내지 약 100%, 예를 들면, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100% 범위의 가려움증, 작열통 및/또는 천자통 구두 평가 척도(VRS) 점수의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전과 비교하여, 환자 유익 지수-소양증 버전(PBI-P) 척도의 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 구현예에서, 가려움의 감소는 치료 전과 비교하여 약 10% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 및 약 100% 범위의 환자 유익 지수 - 소양증 버전(PBI-P) 척도의 개선을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 치료 후, 환자는 양진 활동 점수(PAS)에서 적어도 하나의 카테고리/단계 개선을 특징으로 하는 가려움의 실질적인 감소를 경험한다. 특정 구현예에서, 치료 후 환자는 양진 병변, 찰상/딱지가 있는 양진 병변 및/또는 치유된 양진 병변의 수의 양진 활동 점수(PAS) 도메인에서의 적어도 하나의 카테고리/단계를 개선시키는 가려움의 감소를 경험한다. PAS는 피부의 검사와 관련된 7개의 정성 측정 및 정량 측정으로 구성된다. 대표적인 신체 부위에 유형, 번호, 분포, 침범된 신체 부위 및 정량적 병변의 수는 문서로 기록된다. 가장 큰 병변 및 가장 대표적인 병변은 높이 및 면적 측정의 문서로 모니터링된다. 갑상선 병변 활성은 이의 단계(0~4)에 기초하여 백분율로 기록된다. 일부 구현예에서, 신체상의 병변의 수 측정은 4개의 수치 카테고리를 갖는다: 0, 1~19, 20~100 및 >100. 일부 구현예에서, 찰상/딱지가 있는 양진 병변은 5개의 카테고리를 갖는다: 단계 4(76%~100%), 단계 3(51%~75%), 단계 2(26%~50%), 단계 1(1~25%) 및 단계 0(0%). 일부 구현예에서, 치유된 양진 병변은 5개의 카테고리를 갖는다: 단계 4(0~24%), 단계 3(25~49%), 단계 2(50~74%), 단계 1(75%~99%) 및 단계 0(100%).
일부 구현예에서, 항소양제의 일일량은 일일량으로 1회 또는 2회 투여되고, 그런 다음 환자가 소양증적 병태로부터 만족스러운 경감을 경험할 때까지 상향 적정된다. 일일량은 약 5 mg 내지 약 360 mg(예컨대, 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg) 범위의 증가량으로 적정될 수 있다. 일일량은 하나 이상의 단계로 적정될 수 있다. 일일 투약량은 일일 일회량, 또는 일일 2회 투약 요법의 각각의 일회량을 증가시킴으로써 적정될 수 있다. 다수의 적정 단계가 있는 경우, 투여량은 단계가 있거나 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, 적정은 1일 1회 또는 2회 약 15 mg, 약 30 mg 또는 약 60 mg의 항소양제로 개시될 수 있다. 특정 구현예에서, 일회량은 매 1 내지 4일마다 30 mg씩 조정될 수 있다. 환자들은 약 7일 내지 약 30일(예를 들어, 약 12일 내지 약 20일)에 걸쳐 효과를 달성하기 위해 가려움의 적절한 경감을 제공하고 부작용을 최소화하는 일회량으로 자가 적정할 수 있다. 일부 구현예에서, 적정은 환자의 정상 상태가 달성될 때까지 적어도 약 1주, 2주, 3주, 4주, 또는 5주 동안 수행된다.
특정 구현예에서, 환자들은 처음에 15 mg, 30 mg 또는 60 mg 정제가 제공되며, 효과를 달성하기 위해 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 약 480 mg까지 1일 1회 또는 2회 자가 적정할 수 있다. 일부 구현예에서, 적정 일회량은 예컨대, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 시작되고, 그런 다음 1일 2회 약 90 mg 또는 180 mg으로 점진적으로 증가된다. 일부 구현예에서, 적정 일회량은 예컨대, 결정성 양진이 있는 환자에 대해 약 15 mg 또는 약 30 mg으로 시작되고, 그런 다음 1일 1회 약 180 mg 또는 360 mg으로 점진적으로 증가된다.
특정 구현예에서, 항소양제는 날부핀이고 적정은 다음 표에 제공된 투여 일정에 따라 2주 동안 수행된다:
본 발명의 일부 구현예에 따르면, 본 발명의 방법은, 결정성 양진을 치료하기 위한 날부핀의 치료적으로 유효한 혈장 수준을 제공한다. 날부핀의 혈장 수준은 정상 상태 혈장 수준, AUC, Cmax 및 Cmin과 같은 당업자에게 공지된 약동학적 파라미터를 사용하여 표현될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 연관되는, 날부핀의 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제공된 날부핀의 치료적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은, 약 10 ng/mL 내지 약 80 ng/mL, 이를테면 약 20 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 80 ng/mL의 범위로, 이들 사이의 모든 범위를 포함한다. 특정 구현예에서, 날부핀의 치료적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은 일일량의 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 약 360 mg으로 투여함으로써 제공된다. 추가 구현예에서, 날부핀의 치료적으로 유효한 정상 상태 혈장 수준은 1일 2회 약 180 mg의 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 투여함으로써 제공된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 연관되는 날부핀의 평균 정상 상태 AUC 0~24시간 수준(ng*hr/mL 단위로 표현)을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제공된 날부핀의 치료학적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0~24시간 수준은 약 200 ng*hr/mL 내지 약 1600 ng*hr/mL, 이를 테면 약 300 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 500 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 약 1200 ng*hr/mL, 약 1300 ng*hr/mL, 약 1400 ng*hr/mL, 약 1500 ng*hr/mL의 범위로, 이들 사이의 모든 범위를 포함한다. 특정 구현예에서, 날부핀의 치료적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0~24시간 수준은 일일량의 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 약 360 mg으로 투여함으로써 제공된다. 추가 구현예에서, 날부핀의 치료적으로 유효한 평균 정상 상태 AUC 0~24시간 수준은 1일 2회 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터를 투여함으로써 제공된다.
특정 구현예에서, 항소양제는 날부핀이고, 대사물질은 (가장 가능성이 높은 페놀 및 사이클로헥세인 고리상의) 글루쿠로나이드, (사이클로부탄 고리상의) 2개의 하이드록실화 날부핀 대사물질 및 3개의 케톤(사이클로부탄 고리의 히드록실화, 이어서 카보닐에 대한 산화, 또는 이어서 사이클로부탄 고리의 고리 개방)을 포함한다. 일부 구현예에서, 날부핀 대사물질은 날부핀 3-글루쿠로나이드 또는 6-글루쿠로나이드를 포함한다. 일부 다른 구현예에서, 날부핀 대사물질은 삼중 하이드록실화 날부핀, 모노-하이드록실화 날부핀, 또는 모노-글루쿠로나이드화 날부핀 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 항소양제의 하나 이상의 대사물질은 검출 가능한 항소양 활성을 갖지 않는다. 다른 구현예에서, 항소양제의 하나 이상의 대사물질은 항소양 활성을 나타낸다.
항소양제의 하나 이상의 대사물질이 항소양 활성을 나타내는 구현예에서, 항소양 활성을 나타내는 하나 이상의 대사물질의 제거율에 따라 항소양제의 투여량 요법이 상기 본원에 기술된 바와 같이 조정 및/또는 적정될 수 있다. 이러한 투여량 조정 및/또는 항소양제 투여량 적정은 항소양제 및/또는 하나 이상의 대사물질이 축적되는 것을 방지하기 위해 수행될 수 있으며, 이는 또한 항소양 활성을 나타낼 수 있어, 본 항소양제로 치료된 환자에서 독성 효과를 회피할 수 있다.
일부 구현예에서, 항소양제는 완전히 대사된다(예컨대, 약 100% 대사). 다른 구현예에서, 항소양제는 완전히 대사되지는 않는다(예컨대, 약 100% 미만의 대사). 예를 들어, 일부 구현예에서, 항소양제는 약 100% 대사, 약 95% 대사, 약 90% 대사, 약 85% 대사, 약 80% 대사, 약 75% 대사, 약 70% 대사, 약 65% 대사, 약 60% 대사, 약 55% 대사, 약 50% 대사, 약 45% 대사, 약 40% 대사, 약 35% 대사, 약 25% 대사, 약 20% 대사, 약 15% 대사, 약 10% 대사, 약 5% 대사, 약 1% 대사, 또는 약 0% 대사된다. 특정 구현예에서, 투석성 약제의 양은 축적 수준, 예컨대 항소양제의 혈장 수준 또는 그 대사물질 중 하나 이상에 의해 측정되거나 모니터링될 수 있다.
본원에 기술된 구현예는 본 발명의 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 반대로, 본 개시는 첨부된 청구범위에 의해 구현된 바와 같이, 이의 대안 및 등가물을 포함한다. 본원에 개시된 각각의 참조는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
다음의 비제한적인 실시예는 본 발명의 다양한 양태를 예시한다.
실시예
실시예 1
30 mg, 60 mg 또는 180 mg의 연장된 방출(ER) 날부핀 정제를 다음과 같이 제조하였다: 날부핀 HC1, 만니톨, 잔탄검, 로커스트콩검 및 황산칼슘 2수화물을 고전단 믹서에 첨가하고 저속으로 건조 혼합하였다. 과립 용액(주사용 물 또는 정제수)을 저속으로 믹서에 도입하였다. 습식 과립을 고속으로 과립화하고 유동층 프로세서에서 건조시켰다. 건조된 과립을 통상의 밀을 사용하여 밀링하고 사이징하였다. 밀링된 과립을 확산(텀블) 믹서로 옮겼다. 하이드록시프로필셀룰로스, 및 적용 가능한 경우, 푸마르산(180 mg 제제만)을 확산 믹서에 첨가하고 블렌딩하였다. 그 후, 스테아린산 마그네슘을 확산 믹서에 첨가하고 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 정제는 비기능성 Opadry 백색 코팅으로 코팅될 수 있다.
표 1
30 mg 연장된 방출 날부핀 정제
정제는 비기능성 코팅으로 코팅되었다(표 2).
표 2
날부핀 HCl ER 정제, 30 mg, 60 mg 또는 180 mg 조성물
실시예 2
본 임상 연구는 이중 맹검, 위약 대조 시험으로, 이 시험에서 결정성 양진 환자를 1일 2회 90 mg(BID), 날부핀 HCl ER 정제 180 mg BID, 또는 위약 정제 BID의 목표 일회량으로 날부핀 ER 정제에 1:1:1의 비로 무작위 배정하였다. 비진정성 구제 항히스타민제의 사용을(비1세대 H1-항히스타민제 문헌[Simons FE. Advances in H1-antihistamines. N Engl J Med. 2004;351(21):2203-17.]) 연구에서 허용하였으나, 이의 사용을 기록하였다. 로션에 함유된 활성 물질(멘톨 또는 우레아)이 없는 경우, 세정 연화제를 위생 목적을 위해 허용하였다. 미국 또는 유럽에서 결정성 양진에 대한 승인된 처리제가 없고 활성 대조군으로서 기능할 수 있는 확립된 표준치료제가 없기 때문에 위약 비교기를 선택하였다.
1차 목표는 가장 심한 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS, 0[가려움 없음]~10 [가장 심한 가려움]; 범위, 0~10; 0 "가려움 없음"; 4~6 "중간 가려움"; 및 10 "가능한 가장 심한 가려움")를 사용하여 7일 평균 일일 가장 심한 가려움증(즉, 가장 중증) 강도에 대한 2회 용량의 날부핀 HCl ER 정제의 효과(도 1) 뿐만 아니라 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다. 연구는 4개의 북미 지역 및 4개의 유럽 지역에서 수행되었다. 스폰서는 시험 수행을 감독하고, 독립적인 맹검 해제 데이터 안전성 검토 위원회가 안전 자료를 시험 수행 중에 대략 한 달에 한 번 검토하였다.
참가자
자격을 갖추기 위해 환자는 결정성 양진을 앓고 있어야 했고, 환자는 전체적인 PN을 가져야 했으며, 환자는 7일 연속으로 매일 기록된 NRS를 기반으로 한 가장 심한 가려움이 있어야 했고, 적어도 5개의 기록된 측정치가 있어야 한다. 측정치의 평균값은 5 이상이어야 한다.
포함 기준
환자들은 연구에 참여할 자격을 갖추기 위해 다음 모든 기준을 충족시켜야 했다:
1) PN을 앓는 개인(정의: 만성 소양증 때문에 결정성 양진 및/또는 구진의 존재, 즉 소양증 및 PN은 무작위 배정 전에 적어도 6주 동안 활동적으로 존재하였다).
2) 동의 시점에 연령 18세 이상.
3) 2개의 구별되는 해부학적 영역을 포함하는 PN 병변으로 정의된 전체적인 PN: 예를 들면 2개의 사지 중 하나; 또는 1개의 사지 및 몸의 일부 축방향 부분. 또한, 환자는 말초 신경계 중첩을 갖지 않는 2개의 구별되는 해부학적 영역을 갖는 축방향 병변만으로도 적합하였다: 예를 들어, 두개골의 일부 및 몸통의 일부를 포함하는 병변. 본 연구의 목적을 위해, 축방향 부분은 몸의 임의의 비부속 부분으로서 정의되었다.
4) 매일 e-일지를 통해 2차 방문 전에 연속 7일 동안 매일 기록된 수치적 평가 척도 기반 가장 심한 가려움증(즉, 가장 중증)은 적어도 5회 측정을 기록하였다. 측정치의 평균값은 5 이상이야 했다. 참고: 계산에 사용된 마지막 NRS 점수는 2차 방문때 기록될 수 있다.
5) 아래와 같은 피임 요건을 준수하기로 합의한다.
가임 여성 환자는 1개의 추가 방법(예컨대, 적어도 1개월 동안 자궁 내 피임 기구, 적어도 3개월 동안 안정적인 호르몬 피임약, 또는 난관 결찰, Essure 시술 또는 살정제)과 더불어, 1개의 차단 피임법(예컨대, 콘돔, 자궁 경부 캡 또는 질격막)을 사용해야 하였다. 차단 피임법에 더하여 살정제를 사용하는 여성 환자의 경우, 스크리닝 전 적어도 14일 동안 해당 방법을 사용했어야 한다.
금욕을 하는 여성 환자는 임상시험에 참여할 수 있었지만, 성생활을 하는 경우 적절한 피임법을 사용하는 요건에 대해 상담을 받았다. 이 상담은 각 연구 방문 시 발생하였으며, 근거 기록에 문서로 기록되었다.
6) 시험의 성격 및 위험에 대해 적절히 공지되었으며 스크리닝 전에 서면 동의서를 받았다.
제외 기준
환자가 다음 기준에 부합하는 경우, 부적격하다:
1) 다음과 같은 조건으로 인한 만성 소양증: 국소화된 PN(오직 1개의 국소적 발병, 예컨대, 오직 팔 하나), 태선양 아밀로이드증, 또는 말초 분절성 신경병증성 소양증(예컨대, 감각이상 등통증[notalgia paresthetica], 기관방사 소양증[brachioradial pruritus])
2) 연구자의 견해에서 NRS를 평가하는 능력을 혼란스럽게 할 수 있는, 결정성 양진 또는 다른 피부 병태의 진단으로 발달하지 않은 활성 피부염(예를 들어, 아토피성 피부염, 물집유사천포창).
3) 연구자의 견해에서 시험 약물의 평가에 방해가 될 수 있는 망상적 기생충증과 같은 주요 정신 장애.
4) 인간 면역 결핍 바이러스 감염에 대해 치료를 받는 환자.
5) 길버트 증후군의 임상 진단에 의해 설명되지 않는 한 스크리닝 시 정상 범위의 상한치의 2.5배 초과의 혈청 빌리루빈.
6) 스크리닝 시 정상 범위의 상한치의 2배 초과의 혈청 간(hepatic) 알라닌 아미노기 전이효소 또는 아스파르테이트 아미노기 전이효소.
7) 스크리닝 시 사구체 여과율 추청치 = 44 mL/min/1.73 m2.
8) 다음 약물의 사용:
· 국소 항히스타민제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 국소 캡사이신(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 국소 칼시뉴린 억제제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 국소 항생제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 국소 스테로이드제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 소독제 배스(bath) 및 소독제 세정 로션 (스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 전신 항히스타민제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 항경련제류 약물(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전)
· 전신 스테로이드제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전)
· 날트렉손 또는 날록손(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전)
· 사이클로스포린 A 및 기타 면역억제제(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전)
· 항우울제 약물(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전)
· 벤조디아제핀류 약물(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
· 신경이완제류 약물(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 2주 전)
참고: 배제 약물을 사용하지 않는 기간 동안 세정 로션 또는 순수한 피부연화제(멘톨, 우레아 등과 같은 활성 물질 없는 피부연화제)를 이용한 구제를 허용했다.
9) 자외선 요법(소랄렌 플러스 자외선 A[PUVA], 자외선 A, 자외선 B, 엑시머)(스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 4주 전).
10) 스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 전 14일 내에 아편제를 투여 받은 환자.
11) 뉴욕 심장학회(New York Heart Association) 척도를 사용하여 등급이 매겨진 등급 2 이상의 울혈성 심부전 병력이 있는 환자.
12) 캐나다 심혈관 학회(Canadian Cardiovascular Society) 등급 평가 척도를 이용하여 등급이 매겨진 2급 이상의 협심증 병력이 있는 환자.
13) 환자에 의해 보고된 심실성 빈맥, 토르사드 데 포인트(torsade de pointes), 갑작스런 사망 가족력, 이전 3개월 이내 심근경색 또는 급성 관상동맥 증후군 병력.
14) 혈청 칼륨은 정상값의 실험실 하한치 아래에 있다. 칼륨 보충제를 처방하고 혈청 칼륨 수준이 반복될 수 있다.
15) ECG 스크리닝 시 450 ms 초과의 QTcF 간격.
16) 임의의 스크리닝 측정 시 분당 50회 심박수(bpm) 미만의 심박동수. 50 bpm 미만의 휴지 심박동수를 갖는 환자는, 바로누운자세에서 5분 후 1회 반복되었고, 반복 동안 50 bpm 미만으로 유지되면, 이들은 스크리닝 탈락으로 간주되었다.
17) 스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집 전 14일 이내에 토르사드 데 포인트의 위험과 연관된 것으로 알려진 약물의 사용.
18) 연구자의 견해에서 연구 수행에 방해가 될 수 있는 유의한 의학적 상태 또는 기타 인자들.
19) 스크리닝 기간 동안 e-일지 NRS 및 VRS 수집한 4주 이내에 위약을 포함한 임상시험용 약물에 노출.
20) 확인된 악성 종양이 있고 전신성 약물로 활성 치료를 받고 있는 환자(호르몬 치료는 의료용 모니터에 의해 승인된 경우, 연구 등록이 가능할 수 있음).
21) 연구자에 의해 결정되는, 물질 남용 이력.
22) 날부핀 또는 비히클 성분에 대한 알려진 과민반응 또는 알레르기.
23) 오피오이드에 대한 알려진 약물 알레르기.
24) 임신 또는 수유 중인 여성.
결과
초기 일차 종점은 기준선에서 10주차까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 가장 심한 가려움증 강도 NRS 점수/마지막으로 관찰된 기준선-후 값(LOV)에서 적어도 30% 감소 임계치를 달성한 환자 비율이었다. 일차 종점에 대해, 응답자는 기준선에서 10주차까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 가장 심한 가려움증 강도 NRS 점수/마지막으로 관찰된 기준선-후 값(LOV)에서 적어도 30% 감소 임계치를 달성한 환자였다.
그러나, 연구 완료 및 맹검 해제 전에, 반응의 중요한 정의로서 더 실질적인 50% NRS 감소 기준을 첨가하였다. 이 기준에 대해, 응답자는 기준선에서 10주차까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 가장 심한 가려움증 강도 NRS 점수/마지막으로 관찰된 기준선-후 값(LOV)에서 적어도 50% 감소 임계치를 달성한 환자였다.
2차 평가변수는 다음을 포함하였다:
(1) 기준선에서 평가 방문(10주차)까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 NRS 가려움증 강도에서 적어도 30% 감소를 보인 환자의 비율.
(2) 기준선에서 평가 방문(10주차)까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 NRS 가려움증 강도에서 적어도 50% 감소를 보인 환자의 비율.
(3) 기준선 대비 평가 방문(10주차)을 통한 7일 평균 일일 가장 심한 가려움증 강도 및 평균 일일 가려움증 강도의 평균 주당 변화.
(4) 기준선 대비 평가 방문(10주차)을 통한 개별 7일 평균 일일 가려움증, 작열통, 및 천자통 구두 평가 척도(VRS)에서의 주당 평균 변화.
(5) 기준선 및 평가 방문(10주차) 동안 기록된 양진 활동 점수(PAS)에 의해 정량적으로 측정된, 결정성 양진 피부 병변.
삶의 질에 관련된 이차 평가변수는 가려움증 관련 삶의 질(가려움증 Qol을 이용함) 및 가려움증 관련 수면 교란(MOS 수면 척도-R 사용)의 1일차부터 평가 기간까지의 변화를 포함하였다. 불안과 우울증의 일반적인 척도로 사용되는 병원 불안 및 우울증 점수(HADS).
통계적 방법
수정된 치료 의도(MITT) 모집단은 무작위 치료 중에 기준선 산출 NRS와 적어도 하나의 기준선 후 NRS를 제공한 무작위로 배정된 모든 환자로 구성된다. 환자들을 무작위로 배정된 치료에 따라 분석하였다.
일차 가장 심한 가려움증 NRS 평가변수를 비율의 계산에 의해 평가하였으며, 각 날부핀 일회량 및 위약들의 통계적 검정을 계층화 카테고리 방법인, 부위를 고려한 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 검정을 사용하여 수행하였다. 구체적으로, 각각의 날부핀 그룹을 날부핀 HCl ER 180 mg BID 대 위약 비교에 대해 보고된 P 값 및 날부핀 HCl ER 90 mg BID 대 위약 비교에 대해 별도로 보고된 P 값으로 (부위에 의한) 계층화 2 Х 2 테이블의 형태로 위약과 비교하였다. 더 낮은 날부핀 일회량 대 위약 P 값은 더 높은 날부핀 일회량 대 위약 P 값이 0.05 수준에서 통계적으로 유의한 경우에만 평가되었다. 모든 기준선 후 방문으로부터의 데이터를 사용하여 모델에 맞추었다.
2차 연속 평가변수의 유효성 분석은, 각 평가변수에 대한 기준선 값을 공변량으로서 포함하여, 치료 및 부위의 주요 효과를 갖는 반복된 혼합 모델 ANCOVA를 사용하여 수행되었다. 이 모델은 시간(즉, 방문)을 반복된 측정을 위한 구조화되지 않은 공분산 구조를 갖는 인자 변수와 (기준 카테고리의 위약을 갖는) 치료*시간으로서 포함하였다. 다른 이차 유효성 평가변수의 경우, 평가가 수득되었을 때 시간 인자가 예정된 연구 방문에 해당하였다(3차 방문, 4차 방문, 5차 방문). 모든 기준선 후 방문으로부터의 데이터를 사용하여 모델에 맞추었다.
달리 명시되지 않는 한, 활력 징후와 같은 유효성 및 안전성 정보에 대한 "기준선"은 시험약의 첫 번째 투여(반복 및 예정되지 않은 평가 포함)에 앞서 취해진 마지막 비누락(non-missing) 평가로 정의되었다. e-일지-보고 결과(예컨대, 가장 심한 강도 NRS)를 위한 기준선은 시험약의 첫 투여일 전 7일 전에 반응의 평균으로서 도출되었다.
개입
치료의 첫 2주에, 환자들은 배정된 목표 일회량으로 맹목적으로 강제 적정되었으며, 활성군(active arm)의 환자들은 90 mg BID(NAL 90)에 도달하고, 고용량군의 경우, 둘째 주에 180 mg BID(NAL 180)에 도달하였다. 그 주의 매일에 대해 표지된 아침과 저녁 일회량을 포함하고 있는 블리스터 카드에서 시험약이 투여되었다. 이어서, 환자들은 추가로 8주 동안 시험약의 안정적인 일회량을 계속 투여하고 나서 시험약을 씻어내고, 가려움증 강도 및 안전을 위해 추가 2주 동안 시험하였다. 표 3은 90 mg BID, 180 mg BID 및 위약군에 대한 투여 일정을 보여준다.
표 3
임상시험 기간 동안 하향 적정이 허용되지 않았으나, 안정적 투여 기간(3주~10주) 동안 6회 이상 연속 일회량을 누락한 환자는 의료용 모니터의 승인으로, 원래 일회량으로 복귀하기 전 3일 동안 아침 또는 저녁 일회량의 맹검 재적정으로 치료를 다시 시작할 수 있었다. 환자는 항히스타민제와 같은 백그라운드 항소양성 약물상에 잔류하도록 허용되었고, 치료를 위해 이러한 약물 및 징후의 사용을 수집했다.
샘플 크기 산출
처리군 당 20의 샘플 크기(변형된 치료의향 모집단에서)는 90%의 검정력 및 α = 0.05 레벨에서의 양방향 유의성 시험을 기준으로 하였으며, 예를 들어, 30% 이하의 위약 반응 비율의 활성 치료 반응 비율을 검출하기에 충분했고, 여기서 반응이 기준선 NRS 측정치에서 적어도 30% 감소로서 정의되는, 예를 들어, 적어도 80%의 위약 반응 비율에 기초하였다.
무작위 배정
무작위 배정은 대화형 웹 기반 컴퓨터 시스템(IWRS)에 의해 수행되었다. 연구 부위에 의한 자격요건 확인 시, 환자들은 1:1:1 비율로 3 개의 처리군 중 하나에 무작위로 배정되었다: (1) 날부핀 HCl ER 정제: 90 mg BID 목표 일회량; (2) 날부핀 HCl ER 정제: 180 mg BID 목표 일회량 및 (3) 위약 정제 BID.
결과
총 87명의 환자를 스크리닝하였고, 63명의 환자를 무작위 배정(날부핀 90 mg 처리군에 22명, 날부핀 180 mg 처리군에 19명, 및 위약 처리군에 22명)하고, 총 62명의 환자를 임상 연구에서 치료하였다(도 2). 처리군들 간 환자들의 인구통계학적 특성 및 기준선 특성에서는 주목할만한 차이는 없었다(표 4).
표 4
일차 유효성 평가변수는, MITT 모집단에서 개별적으로 날부핀 및 위약의 각각의 일회량에 대해 기준선에서 10주차까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 가장 심한 가려움증 강도 NRS 점수/LOV(즉, 반응자의 비율)에서 적어도 30% 감소 임계치를 달성한 환자의 비율이었고, 표 5에 제시되어 있다. LOV 환자의 경우, 통계적 차이가 관찰되지 않았다. 10주 임상 연구를 완료한 환자들의 경우, 반응자들의 비율에서 통계적으로 유의한 차이가 날부핀 180 mg 처리군과 위약 처리군(P = 0.026) 사이에서 관찰되었다.
표 5
MITT 모집단에서 개별적으로 날부핀 및 위약의 각각의 일회량에 대해 기준선에서 10주차까지의 7일 평균 일일 일지에-보고된 가장 심한 가려움증 강도 NRS 점수/LOV에서 적어도 50% 감소 임계치를 달성한 환자의 비율이 표 6에 제시되어 있다. LOV 환자의 경우, 이들 데이터는 위약군에 비해 날부핀 180 mg군에서의 개선 방향의 추세를 시사하지만, 통계적 차이는 관찰되지 않았다. 임상 연구를 완료한 환자들의 경우, 반응자들의 비율에서 통계적으로 유의한 차이가 날부핀 180 mg 처리군과 위약 처리군(P = 0.028) 사이에서 관찰되었다.
표 6
도 3은 모든 MITT 환자(N=62, 좌측) 및 완료된 환자(N=50, 우측)에 대한 가장 심한 가려움증 숫자 평가 척도에서 기준선부터 마지막 관찰까지의 평균 변화의 그래프 표현이다. 임상 연구를 완료한 환자들의 경우, 가장 심한 가려움증 숫자 평가 척도에서 기준선부터 마지막 관찰까지의 평균 변화에서 통계적으로 유의한 차이는 날부핀 180 mg 처리군과 위약 처리군 사이에서 관찰되었다(P = 0.025).
도 4 및 도 5는 MITT 모집단에서 그리고 임상 연구를 완료한 MITT 환자들 각각에 대해 기준선부터 LOV 및 10주차까지의 7-일 가장 심한 가려움증 강도의 다양한 크기의 감소 중에서 환자들의 분포를 보여준다. 날부핀 180 mg 일회량으로 인한 치료 효과는 가장 심한 가려움증 강도의 30% 이상 감소에서 시작하여, 날부핀 180 mg 사이의 구별이 가장 뚜렷한 50% 이상의 임계치를 통과해 잘 연장되는 것을 관찰할 수 있었다. 날부핀 180 mg 처리군과 위약 처리군 사이의 관찰된 반응 비율의 차이는 임상 연구를 완료한 환자에 대한 반응 임계치의 범위에 걸쳐 더 크고 더 일관성이 있었다.
날부핀 180 mg 처리군과 위약 처리군 사이의 기준선 평균 가려움증 NRS 점수로부터의 변화의 차이는 치료 종료 시 통계적으로 유의하였다(LS 평균 처리 차이: -1.45; 95% CI: -2.764, -0.134; P=0.031).
평균 ItchyQol 총점은 모든 처리군의 기준선부터 각 시점에서 감소하였다. 평균 ItchyQol 총점의 감소는 위약 처리군과 비교하여 날부핀 처리군 모두에서 더 컸다. 기준선부터 10주차까지의 ItchyQol 총점의 평균(SD) 감소는 날부핀 90 mg 처리군, 날부핀 180 mg 처리군, 및 위약 처리군 각각에서 -7.79(7.83), -13.83(13.45) 및 -5.45(10.91)이었다. 도 6은 날부핀 180 mg 처리군 및 위약에 대한 평균 ItchyQol 총점을 보여준다. 반복 측정의 혼합 모델 분석에 기초하여, 날부핀 180 mg 처리군과 위약군 사이의 차이는 10주차에 통계적으로 유의하였다(LS 평균: -8.75; p = 0.022).
결론
본 임상 연구의 주요 효능 결과는 PN 환자들이 적정 기간에 약물을 견딜 수 있고 치료를 완료할 수 있는 환자들인 경우 180 mg BID 일회량에서 항소양성 효과를 경험하였음을 보여준다. 이는 10주의 연속 치료 후 기준선으로부터 가장 심한 가려움증 NRS 강도에서 필수적으로 50% 이상 감소하는 것으로 반응을 정의할 때 가장 분명하다.
임상 연구를 완료한 MITT 환자에 대한 총 ItchyQol 점수는 날부핀 180 mg 처리군에 대해 위약과 비교하여 10주차에 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 평균 감소(p=0.022)를 나타냈다. 따라서, ItchyQol 점수 변화는 임상 연구를 완료한 날부핀 180 mg 처리군에서 PN 환자들의 삶의 질에 있어서 임상적으로 의미 있는 변화를 뒷받침한다.
실시예 3
본 임상 연구는 실시예 2에 기술된 무작위 배정, 이중 맹검, 3-병행군, 위약 대조 일회량 범위 연구의 제2상 공개 연장 연구(임상 연구 TR03ext)였다. 무작위 배정 및 실시예 2 연구를 완료한 모든 해당 피험자는 연장 연구에 참여할 자격이 있었다.
일차 평가변수는 임상 연구의 5~50주차 동안 치료후-발생 부작용(TEAE)의 전체 발생률 및 성질에 대한 기재였다. 탐색적 효능 평가변수는 치료 기간 연구 방문 및 기준선 NRS 점수에 의한 가장 심한 가려움증 NRS, 가려움증 VRS 및 ItchyQoL의 기준선 환자 보고 결과 측정치로부터의 변화를 포함하였다. 또한, PAS의 메트릭스를 사용하여 시간의 경과에 따른 임의의 잠재적인 피부 병변 변화를 평가하였다.
환자 수(계획 및 분석됨)
실시예 2의 연구에 무작위 배정된 환자 63명 중, 연장 연구에 등록한 36명의 피험자가 임상시험의 치료 기간에 들어가고, 날부핀 HCl ER 정제 투여에 노출되었으며, 임상 연구 안전성 모집단 분석의 기초가 되었다.
투약
연장 연구의 환자들은 내약성에 기초하여 30 mg QD 내지 180 mg BID의 일회량 범위에서 적정되었다. 선택된 일회량 범위는 실시예 2 연구에 기초하여, 환자들은 30 mg QD 일회량 내지 30 mg BID, 60 mg BID, 90 mg BID, 120 mg BID 또는 180 mg BID 투여로 적정되었다. 제안된 최고 일회량은 180 mg BID(360 mg 일일량)였고, 현재 시판 중인 비경구 투여 제품에 대해 160 mg IV(960 mg 경구와 동등)의 최고 권장 일일 치료량보다 훨씬 아래였다. 표 7은 적정 기간 동안 투여량을 나타내며, 이는 특정 약물 일회량에 대한 환자의 내성에 따라 달라진다.
표 7
연구 설계
각 환자에 대한 연구 지속 시간은 최대 52주였고, 시험약 투여 시 최대 50주였다. 연장 연구는 (휴식 안전성 추적관찰 기간 후) 치료 기간 및 관찰 기간으로 구성되었다. 환자는 첫 번째 방문(1a차 방문) 시 보고된 NRS 점수를 근거로 약물 치료 기간(NRS >5) 또는 비약물 관찰 기간(NRS = 5)으로 직접 참여하였다. 최대 12주의 연장된 스크리닝 기간 동안, 비약물 관찰 기간의 환자들은 또한 NRS가 NRS 5 초과로 증가하였다면 약물 치료 기간으로 전환될 수 있었다. 시험 참여 직후 또는 관찰 기간에 일정 기간에 걸쳐 치료 기간에 참여한 모든 환자는, 실시예 2에서 시험한 최고 일회량인, 30 mg 내지 180 mg BID 사이 범위의 일회량으로 적정되었다. 관찰 기간을 완료하고 12주에 걸쳐 NRS가 5를 초과하지 않는 환자는 스크리닝 탈락으로 간주되었다.
개별 환자에 대한 총 연구 기간은 최대 52주였다. 치료 기간에 바로 들어가는 환자들의 경우, 약물 사용의 총 시간은 50주를 초과하지 않았다. 관찰 기간에서 치료 기간에 들어간 환자들의 경우, 임상 연구의 조합된 두 기간에 소비된 총 시간은 50주를 초과할 수 없었다. 약물 치료를 받는 모든 환자는 투여 기간이 끝날 때 2주의 휴식 기간 및 안전성 추적관찰 기간을 가졌다.
관찰 기간에서의 총 시간은 12주를 초과하지 않았다. 이 12주의 연장된 스크리닝 기간 후, 치료 기간에 적합하지 않은 피험자는 임상 연구에서 탈락하였다.
3개의 TR03 연장 연구 기간이 표 8에 요약되어 있다.
표 8: 연구 기간의 설명
전체 연구의 개략은 도 7에 도시되어 있다.
결과
표 9는 임상 연구 주차별 가장 심한 가려움증 NRS 및 VRS의 기준선부터의 평균 감소를 나타낸다. 연구 모집단에서 가장 심한 가려움증 평균(SD) 점수 및 가려움증 VRS 평균(SD) 점수는 시간이 지남에 따라 계속되었다.
표 9
표 10은 카테고리의 변화에 따라 기준선에서 마지막으로 관찰된 값까지의 가려움증 구두 평가 척도(VRS)의 분포를 표시한다. 대부분의 피험자가 기준선에서 마지막 관찰 값까지의 적어도 하나의 카테고리 개선을 보고하였다.
표 10
표 11은 임상 연구 주차별 ItchyQol 총점의 기준선부터의 평균 감소를 표시한다. 개방 표지 연구 모집단에서 평균 ItchyQol 총점은 50주의 약물 치료 기간 동안 매 방문 시 기준선 값으로부터 감소되었다.
표 11
표 12, 13 및 14는 각각 적어도 6개월 동안 치료를 받은 피험자, 적어도 9개월 동안 치료를 받은 피험자, 및 임상 연구에서 50주의 치료를 받은 피험자에 대한 치유된 병변 PAS 데이터를 표시하고 있다. 치유된 병변 활성의 상태는 등급 시스템을 사용하여 다음 단계(0~4)에 기초하여 백분율로 보고된다: 단계 0(100% 치유됨); 단계 1(75%~99% 치유됨); 단계 2(50%~74% 치유됨); 단계 3(25%~49% 치유됨); 단계 4: 0~24% 치유됨. 따라서, 단계가 높을수록, 양진 피부 병리가 더 치유되었다. 표 12, 13 및 14의 데이터는 많은 피험자가 6개월(10/16; 62.5%), 9개월(7/13; 53.8%) 및 12개월(6/12; 50%)후에 치유된 병변의 백분율(이동 표에서 개선된 피험자는 볼드체임)에서 적어도 하나의 카테고리 개선을 보였음을 나타낸다.
표 12: 적어도 6개월 동안 치료를 받은 피험자에 대한 치료된 병변 PAS 데이터
표 13: 적어도 9개월 동안 치료를 받은 피험자에 대한 치료된 병변 PAS 데이터
표 14: 50주 동안 치료를 받은 피험자에 대한 치료된 병변 PAS 데이터
표 15, 16 및 17은 각각 적어도 6개월 동안 치료를 받은 피험자, 적어도 9개월 동안 치료를 받은 피험자, 및 임상 연구에서 50주의 치료를 받은 피험자에 대한 찰상/딱지 병변 PAS 데이터를 표시하고 있다. 찰상/딱지가 있는 양진 병변의 상태는 등급 시스템을 사용하여 다음 단계(0~4)에 기초하여 백분율로 보고된다: 단계 0(0% 찰상/딱지); 단계 1(1%~25% 찰상/딱지); 단계 2(26%~50% 찰상/딱지); 단계 3 (51%~75% 찰상/딱지); 단계 4: (76%~100% 찰상/딱지). 따라서, 단계가 높을수록, 더 중증의 양진 피부 병리이다. 표 15, 16 및 17의 데이터는 많은 피험자가 각각 6개월(13/16; 81.2%), 9개월(9/13; 69.2%) 및 12개월(8/12; 66.6%)후에 찰상/딱지 병변의 백분율(이동 표에서 개선된 피험자는 볼드체임)에서 적어도 하나의 카테고리 개선(더 낮은 단계)을 보였음을 나타낸다.
표 15: 적어도 6개월 동안 치료를 받은 피험자에 대한 찰상/딱지 PAS 데이터
표 16: 적어도 9개월 동안 치료를 받은 피험자에 대한 찰상/딱지 PAS 데이터
표 17: 50주 동안 치료를 받은 피험자에 대한 찰상/딱지 PAS 데이터
도 8a는 기준선에서 실시예 2의 환자의 양진성 병변을 나타내고 도 8b는 실시예 3에 기술된 연장 연구(TR03ext)에서 50주차에 동일한 환자의 치료된 양진성 병변을 나타낸다.
결론
표 9에 요약된 개방 표지 연장 장기 NRS 가장 심한 가려움증 데이터 및 VRS는 표 5 및 6에 요약된 모 이중맹검 연구 항소양증 효능 결과의 결과와 일치한다. 이 결론은 VRS 개방 표지 데이터 결과(표 10)에 의해 지지되고, 이는 모든 피험자가 시험약에 대해 적어도 6개월 이상 치료를 받았을 때 적어도 1-카테고리의 지속적인 개선을 보고했음을 보여준다. ItchyQol 기기 데이터는 또한 가장 심한 가려움증 NRS 연구 결과의 개선을 지지한다(표 11).
표 15, 16 및 17에 나타낸 PAS 찰상성 병변 데이터 및 표 12, 13 및 14에 나타낸 치유된 양진 병변 데이터는 가려움-긁음 주기가 많은 피험자에서, 치료의 더 긴 기간(= 6개월) 동안 양진 병변의 개선을 야기하는 날부핀 HCl ER 처리에 의해 유익하게 변경될 수 있다는 임상적 증거가 있음을 나타낸다.
Claims (46)
- 결정성 양진(prurigo nodularis)을 치료하는 방법으로서, 적어도 약 180 mg의 항소양제(anti-pruritus agent)의 일일량을 치료를 필요로 하는 환자에게 적어도 1주 동안 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항소양제는 날부핀(nalbuphine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터이고, 상기 치료 전과 비교하여 상기 치료 후에 상기 환자가 가려움의 상당한 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 90 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터가 하루에 2회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터가 하루에 1회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 180 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터가 하루에 2회 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 약 360 mg의 날부핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터가 하루에 1회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 약 8주, 10주, 12주, 24주 또는 50주 동안 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 중등증 또는 중증의 결정성 양진인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 중등증 또는 중증 기준선의 가려움을 갖는 환자가 상기 치료 후에 경미한 가려움을 겪는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 적어도 1주 동안 항소양제의 일회량을 적정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 2주 동안 항소양제의 일회량을 적정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 7일 내지 30일 동안 항소양제의 일회량을 적정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 14일 내지 20일 동안 항소양제의 일회량을 적정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 적정은 상기 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 상기 항소양제의 상승 일회량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 적정은 상기 환자에서 90 mg 또는 180 mg의 유효량이 달성될 때까지 상기 항소양제의 상승 일회량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 적정 단계는 1일 1회 또는 2회 약 30 mg의 초기 일회량을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 적정 단계는 약 15 mg 내지 약 60 mg 범위의 증가량으로 상기 항소양제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 1일 2회 투여하는 단계는 AM 투여량 및 PM 투여량을 가지되, 상기 PM 투여량은 상기 AM 투여량 이상인, 방법.
- 제9항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 부작용 비율은 동일한 기간 동안 위약을 투여한 후의 부작용 비율과 실질적으로 동일한, 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 가장 심한 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30% 감소를 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 가려움증 감소는 가장 심한 가려움증 강도 NRS 값의 적어도 약 40% 감소인, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 가려움증 감소는 가장 심한 가려움증 강도 NRS 값의 적어도 약 50% 감소인, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 평균적인 가려움증 강도 숫자 평가 척도(NRS) 값의 적어도 약 30% 감소를 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 가려움증 감소는 평균적인 가려움증 강도 NRS 값의 적어도 약 40% 감소인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 가려움증 감소는 평균적인 가려움증 강도 NRS 값의 적어도 약 50% 감소인, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 가려움증 삶의 질(ItchyQol) 척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 환자는 증상 하위척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 환자는 기능 하위척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 환자는 감정 하위척도에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 양진 병변, 찰상/딱지가 있는 양진 병변 및/또는 치유된 양진 병변의 수의 도메인에서 양진 활동 점수(PAS) 척도의 적어도 약 하나의 카테고리/단계 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 환자는 찰상이나 딱지가 있는 양진 병변의 PAS 단계에서 적어도 약 한 단계의 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 환자는 치유된 병변의 PAS 단계에서 적어도 약 한 단계의 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 환자는 양진 병변의 수에서 적어도 약 하나의 카테고리의 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 가려움, 작열통, 및/또는 천자통 구두 평가 척도(VRS) 점수에서 적어도 약 10% 개선을 특징으로 하는 가려움의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후, 상기 환자는 양진성 병변의 치유를 경험하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 양진성 병변은 결절, 구진 및 플라크(plaques)로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 찰상/딱지 병변의 치유를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후 상기 환자는 총 병변 수의 감소를 경험하는, 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항소양제는 연장된 방출 경구 제형의 형태인, 방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항소양제는 날부핀 하이드로클로라이드, 만니톨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 로커스트콩검, 잔탄검, 황산칼슘 2수화물, 및 스테아린산 마그네슘을 포함하는 제제로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 약 10 내지 80 ng/mL의 정상 상태 혈액 혈장 농도를 제공하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 정상 상태 혈액 혈장 농도는 약 30 내지 70 ng/mL인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터의 일일량은 약 360 mg인, 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 날부핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스터의 일일량은 약 360 mg인, 방법.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 수분만 배출하는 효과(aquaretic effect)를 생성하지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 항소양성 약물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 항소양성 약물은 항히스타민제 및 코르티코스테로이드제로 이루어진 군에서 선택되는, 방법.
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