KR100272614B1 - 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체 - Google Patents

신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체 Download PDF

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Abstract

신규의 아나바세인과 아나바신 유도체는 뇌콜린 전달을 촉진시키는데 유용하고, 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용한 아나바세인 유도체
[도면의 간단한 설명]
제1도는 다음의 약물지입에 따른 수동적 회피행동, 이때 화합물 A는 3-[(2,4-디하이드록시)벤질리딘]아나바세인, 화합물 B는 3-[(2-하이드록시-4-메톡시)벤질리딘]아나바세인, 화합물 C는 5'-메틸아나바세인을 각각 나타낸다.
제2도는 다음의 약물주입에 따른 수동적 회피행동으로 이때 화합물 A는 3-[(2,4-디프로폭시)벤질리딘]아나바세인, 화합물 B는 3-[(2,4-디펜톡시)벤질리딘]아나바세인, 화합물 C는 3-[(2-4-디메톡시)벤질리딘]2-페닐]-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘을 각각 나타낸다.
제3도는 상이한 약량에서 활성 회피행동의 GTS 효과.
제4도는 활성 회피행동에서 GTS와 THA의 효과.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 출원은 1992년 8월 31일자 출원된 미국출원 07/938,427의 연속출원이다.
[발명의 분야]
본 발명은 신경계의 퇴행성 질환의 치료에 유용성을 가지는 신규의 아나바세인과 이 유도체에 관계한다.
[배경 기술의 설명]
신경계의 질환을 분류하는데 있어 퇴행성으로 분류되는 경우 이는 점진적으로 그리고 무자비하게 신경의 죽음을 의미한다. 퇴행성으로 분류되는 질병의 상당한 부분이 유전적 원인과 연관되어 우성 또는 열성유전이 된다.
그러나 유전질환과는 기본적으로 상이하지는 않지만 해당 가족단위에서 분리된 상태로 주기적으로 발생된다.
결과적으로, 정의에 의해 퇴행성 질병의 분류는 병원성 해부와 임상적인 고려에 대개 기초한 기준에 이들의 원인 또는 병원성, 질병의 분류의 정확한 지식에 기초하여 별도의 기준으로 만들 수는 없다. 그 결과로 이런 질병은 몇 가지 임상적인 증후를 형성한다. 그러나 증상마다 구별되는 일반적인 차이와는 별도로 질환의 전체적인 류별을 특징화하는 특정한 구분이 있다.
신경계의 퇴행성 질환은 다른 주요 신경성 증상 없이 치매현상이 있는 경우(가령, 알츠마이어 질환, 고령자 치매, 픽스 질환 등); 다른 주요 신경성 비정상이 있는 복합 진행성 치매(가령, 헌팅턴 질환, 할레보르덴-스파츠 그리고 진행성 간대성경련증 간질); 자세와 움직임의 점진적인 비정상증상(가령, 파킨슨질환, 스트리아토니그랄 퇴행, 비틀림 호흡질환, 그리고 길레 데 라 토르네트 증상); 진행성 기능장애증상(가령, 뇌 코르티칼 퇴행성, 올리브교소뇌피질 기능장애 그리고 프리드리히 기능장애); 그리고 근육약화와 운동신경 질환 없이 쇠약증상(가령, 근위축 측부 사이크로시스, 척추 근육, 기능장애, 유전성 경련성 마비)등에 의해 분류할 수 있다.
전술한 질환중에 가장 친숙한 것은 알츠마이어와 파킨슨 질환이다.
이 질환은 노화와 관련된 신경성 질환이다. 알츠마이어 질환은 상당한 기억손실과 다른 인지기능의 손실의 특징이 있고 파킨슨질환은 초 피라미드형 운동질환으로 둘 다 치명적이다. 알츠마이어 질환의 효과적인 치료법은 없으나 뇌콜린성 전이를 증가시키는 몇 가지 약물로 임상적인 시도가 시행되고, 파킨슨 질환은 니그로스테셜 경로의 도파민과 치환되는 L-DOPA 관련 치료법이 주로 이용된다. 그러나 파킨슨 질환에서 최고의 약물을 사용한 치료효과도 기껏해야 임시적이다.
알츠마이어 질환의 말기에서 뉴우런 손실이 심각하지만 단지 일부 뉴우런 경로는 초기에도 영향을 받는 것으로 나타난다. 여기에는 핵기저에서 뇌피질로 그리고 격막에서 해마로 콜린성 방출과 로코스 세룰루스에서 뇌피질로 노르아데닐성 방출그리고 뇌피질에 기인하는 페티드성 뉴우런을 포함한다. 특히 전술한 콜린성 경로의 손실은 초기기억손실에 있는 것으로 여겨지는데 이는 이 경로가 기억과 인지에 중요한 것으로 공지되기 때문이다.
이와 같은 관련은 적어도 초기단계의 알츠마이어 질환의 신규한 콜린성 치료에 주요장점으로 여겨진다.
최근의 알츠마이어 질환의 연구에서 핵기저에서 뇌피질로의 콜린방출의 손실이 간격을 확장된 후에, 쥐에서 트란스-스냅스 뉴우런 손실에 충분한 원인이 되는 것을 설명하였다. 따라서, 알츠마이어 질환에서 유사한 콜린성 뉴우런의 초기손실은 심각한 연속현상의 원인이 되고 이는 수년간 상당한 뉴우런의 손실의 결과가 되는가를 의심한다. 만약 그렇다면, 치환요법은 이 뉴우런의 생존을 개선시키고, 죽음으로부터 다른 뇌세포를 유지시키는데 중요하다.
이와 같은 치료법이 가능하다면, 콜린성 뉴우런의 손실후에 죽음에서 뇌뉴우런을 유지시키거나 기억을 개선시키기 위해 콜린물질을 결정하는 것이 일차적으로 중요하다. 이 목적을 위해 뇌에서 두 가지 일반적인 콜린 전달물질을 고려하는 것이 필수적이다. 하나는 뮤스카닌성이고 다른 하나는 니코틴성이다. 이들 용어는 이의 신경전달물질 효과를 밝히기 위해 아세틸콜린이 결합하는 수용체형에 기초하는 것이다. 기억과 관련된 뇌부위에서 뮤스카닌 수용체는 비록 둘 다 공존하지만 니코틴 수용체 보다 양적으로 우세하다. 이유는 대부분 연구자들이 기억 관련성 행동을 개선시키기 뮤스카닌 개발에 일반적으로 집중되어 왔다. 이들 물질의 상당한 알츠마이어 질환의 환자에는 효과가 없으나 기저핵 병소가 있는 쥐에는 중간효과가 있는 것으로 나타났다.
그러나 이는 니코틴 전이가 알츠마이어 치료에 중요한 것으로 여겨진다. 이는 뇌피질성 니코틴 수용체는 질병동안에 상당히 감소하고, 후-시냅스 뮤스카린 수용체 양은 변화가 없다. 이와 같은 관찰은 뉴우런 발현 니코틴 수용체가 질병에서 손실된다는 것과 일치된다. 이와 같은 관찰이 본 발명의 것과 복합될 때 핵기저에서 콜린성 뉴우런의 상승되는 병소는 피질에서 트란스-스냅성 뉴우런 손실의 원인이 되고 이는 피질에 있는 뉴우런이 트란스 시냅스를 죽이고 그 이유는 충분한 니코틴 자극을 받지 못했기 때문이다. 이와 같은 이유로, 발명자들은 니코틴물질이 니코틴 전이의 부족으로 죽게 되는 알츠마이어 질환에서 뇌뉴우런을 생존시키기 위한 치환요법으로 유용하게 될 것이다. 몇 몇 다른 시스템에서도 유사한 상황이 존재하는데 가령, (a) 근육세포에서 니코틴 활성이 없이 기능장애가 되는 경우; (b) 교감신경계 강글리아, 이는 배양물에서 생존하기 위해 신경 성장인자 또는 니코틴 전이를 요구한다(칼슘이온 존재하에); 그리고 (c) 니그로스테셜 도파민 뉴우런, 이는 니코틴에 의해 해를 입지 않는 것으로 나타남. 또한 이는 뇌에서 몇 가지 형태의 니코틴성 수용체로 존재하는데 특정 니코틴 부위의 표적약물로서 잠재적인 선택성을 허용한다.
파킨슨 질병의 동물모델에서 니코틴 치료가 니그로스테셜 도파민 뉴우런을 보존한다는 관측은 흡연자에서 질병 발병률이 낮은 상피증거와 일치하는데 니코틴이 이들 뉴우런을 보호하는 기작은 공지되어 있지 않으나 이 들 뉴우런이 콜린성 수용체를 보유하기 때문에 도파민 뉴우런 자체에 니코틴 전달의 효과와 관계 있는 것으로 나타났다. 이 출원에서는 니코틴 수용체 물질로써 알츠마이어 질환의 치료에 초점을 맞추고 이들 약물은 파킨슨 질환에서 손실될 수 있는 도파민성 뉴우런에도 효과가 있을 것으로 보인다.
니코틴은 잠재적인 기억 강화효과(장기간 트란스 시냅스성 세포손실을 차단시키는 능력에 대한 것은 아님)를 위한 단기간격으로 알츠마이어질환 치료를 위한 몇 가지 임상시도에서 사용되었다. 최근의 연구에서 니코틴은 기억에서 최저의 양성효과를 가지고, 환자의 기분을 회복시키는데 더 큰 효과가 있는 것으로 보인다. 이와 같은 양성 결과는 장기간에서는 나타나지 않는다. 불행하게도 니코틴이 사람과 동물에 기억관련성 행동을 개선시키나 이의 잠재적인 독성, 낮은 효과약량범위, 부작용 등이 알츠마이어 질환치료에 수용할 수 없게 된다.
따라서 니코틴과는 달리 상대적으로 비독성인 콜린전이를 자극할 수 있는 물질이 요구된다. 본 발명은 이와 같은 능력이 있는 신규의 아나바세인 유도체를 제공한다.
[발명의 요약]
다음구조의 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염에서 뇌의 신경피질 콜린 활성이 증가됨을 관측하였다.
이때 질소를 포함하는 6개 고리에서 1과 2 위치 사이에 점선은 선택적인 결합을 나타내고 Y는 질소 또는 탄소이고; R1은 수소 또는 C1-C4알킬; 그리고 R2는 수소, C1-C4알킬 또는 = CH-X이고, X는 각 알킬에 1-4개 탄소원소를 가지는 N,N-디알킬아미노로 치환된 나프틸, 알킬, 퓨릴
또는 1 내지 4개 탄소원자를 가지는 N,N-디알킬아미노에 의해 치환된 스티릴이고, 이때 R3, R4, R5는 수소, C1-C4알킬, C1-C6알콕시 이때, 알킬, 아미노, 시아노 각각에 N,N-디알킬아미노로 치환된 알콕시, 알킬, 할로, 하이드록시 그리고 니트로 각각에 1 내지 4개 탄소를 가지는 N,N-디알킬아미노로 치환된 것이고 이때 R1과 R2는 동시에 수소가 아니고 또한 구조식에서 질소원자를 포함하는 6개 원소고리의 1과 2 위치에 이중결합이 있을 때 R1은 수소이고 R2는 1-메틸, 벤질리딘이 아니며, 그리고 (4-디메틸아미노)벤질리딘도 아니며 또한 6개원소 고리의 1과 2 위치에 단일결합인 경우, R1은 수소, R2는 1-메틸이 아니고, 또한 질소원소를 포함하는 6개 원소 고리의 1과 2 위치에 단일결합인 경우 R1은 2'-메틸, R2는 수소가 아니며 Y가 탄소일 때 R2는 = CH-X이다.
"할로" 의미는 플로로, 클로로, 브로모와 요오드이다. C3-C4알킬과 C3-C6알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄이다. 적절하게는 질소원소를 포함하는 6개 원소링의 1과 2 위치에 이중결합이 있다. 적절하게는 Y는 질소이다. R1또는 R2가 C1-C4알킬일 경우 적절하게는 메틸이다. R3, R4또는 R5가 C1-C4알킬인 경우 적절하게는 메틸이다. R3,R4또는 R5가 C1-C6알콕시인 때 적절하게는 메톡시이다.
본 발명은 본 화합물과 제약학적 수용가능한 담체의 제약학적 조성물과 본 발명의 화합물의 치료요법적 효과량을 동물에 투여하는 것으로 구성된 동물의 퇴행성신경질환의 치료방법에 관계한다.
본 발명의 상기목적 및 특징 그리고 장점은 다음의 상세한 설명과 도면을 참고하면 충분히 이해될 수 있다.
[발명의 상술]
특정 바다곤충에 있는 아나바세인, 2-(3-피리딜)-3,4,5,6-테트라하이드로 피리딘은 먹이를 마비시키는데 이용되는 물질이다(Kem et al., Toxicon, 9:23, 1971). 아나바세인은 척추동물 신경근육 니코틴 아세틸콜린 수용체의 활성물질이다(Kem, Amer, Zoologist, 25:99, 1985). 니코틴과 아나바세인은 피리딜고리의 3번 위치에 부착된 비-방향족 고리를 가진다. 아나바세인의 비-방향족 테트라하이드로 피리딘 고리 이민 이중결합은 3-피리딘 고리의 π-전자와 공액되어 있다. 이미 질소는 니코틴의 피롤리딘 질소보다는 더 약한 염기이다(Yamamoto, et al., Agr. Biol. Chem., 26:709, 1962). 중요한 증거로는 (Barlow and Hamiltom, Brit. J. Pharmacol., 18:543, 1962). 니코틴의 비방향족 고리는 골근육 니코틴 수용체에 결합하고, 이 통로 개방을 활성화시키기 위해 프로톤 제공성으로 존재해야 한다.
생리 pH에서는 아나바세인은 가수분해된 암모니움-케톤형으로 존재하고, 또한 고리이민과 고리이미니움형으로도 존재한다. 아나바세인은 주로 고리이미니움형을 통하여 중추 니코틴 수용체로써 작용한다. 공동출원 미국 07/662,867에서는 아나바세인, DMAB-아나바세인의 용도(또한 3-[4-디메틸아미노)벤질리딘]-3,4,5,6-테트라하이드로-2,3'-비피리딘)과 니코틴 수용체로써 아나바세인의 용도에 대해 상술하고 있다.
본 명세서를 통하여 구조식(I)의 화합물로 기초하는데 이때 질소를 포함하는 6원소 단고리의 1과 2 위치에 이중결합이 있고, 이는 고리이민 또는 구조식(I)의 고리 이미니움형으로 개방된 (비-고리) 암모니움 케톤을 제공하는 것으로 이용된다.
따라서, 구조식(I)은 다음의 두 가지 구조식을 포함한다:
질소를 포함한 6 원소링의 1과 2 위치의 이중결합이 존재하는 구조식(I)의 화합물은 총체적으로 "아나바세인"이라 칭한다.
구조식(I)의 아나바세인, 이때 R2는 CH-X인 것을 만드는 경로는 다음과 같이 다수가 된다:
상기 구조식에서, R1과 R2는 이미 정의한 바와 같고 R은 질소보호기이다. 아나바세인 합성의 제1단계인 니코틴산 또는 벤젠산의 활성유도체와 변형된 2-피페리돈의 결합은 혼합된 클라이젠 응축에 의해 실행된다.
합성의 제2 단계는 응축된 생성물의 가수분해와 데카복실화 반응이 관계한다.
여기에서, 특정 보호와 활성기가 특별히 상술된다. 그러나 본 기술에 숙지된 자는 다른 보호와 활성화기가 사용될 수도 있음을 인지할 것이다.
가령, 다양한 아미노 보호기가 2-피페리딘(II)의 질소를 보호하는데 사용될 수도 있다. 대표적인 아미노보호기는 C1-C4알카노일, 벤질 그리고 트리메틸 실릴과 부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴 유도체가 된다. 적절한 아미노 보호기는 트리메틸실릴(TMS)이다. TMS-보호된 2-피페리딘(III)은 탈프로톤화와 트리메틸클로로 실란의 연속반응에 의해 준비된다. 일반적인 실릴화 조건은 -70℃에서 테트라헤드론 퓨란(THF)와 같이 비활성 용매에서 리듐 디이소프로필아미드(LDA)의 이용과 관계한다. 각각에서 LDA의 1몰 적절하게는 1 1/2몰이 완전한 실릴화 반응에 사용된다. 온도는 -70℃로 유지시키면서 TMS 적어도 1몰을 LDA 첨가된 반응혼합물과 복합시킨다. 통상적으로 실릴화 반응은 반응온도에서 실온으로 상승시켜 수시간내에 완료된다.
보호된 2-피페리돈(III)은 염기에 의해 에놀레이트에서 에놀화된다.
통상적으로 이와 같은 에놀화 반응은 화합물(IV)을 포함하는 반응혼합물에 추가의 LDA를 단순히 첨가하여 실행될 수 있다. 이것이 적절한 과정이나 NaNH2 또는 KNH2와 같은 금속아미드, NaH 또는 KH와 같은 금속하이드리드, Na 또는 K와 같은 금속 등이 이용될 수도 있다. 실제로, 반응혼합물은 -70℃로 냉각시키고, 적어도 동몰라양의 LDA가 첨가된다. 에놀화 반응은 한시간 내에 통상적으로 완료되는데, 생성아미드 에놀레이트(IV)는 다음 축합반응에 직접적으로 사용될 수 있다.
2-피레리돈 에놀레이트와 니코틴산(벤젠산) 유도체 사이의 주요 클라이젠 축합반응은 THF와 같은 비활성용매에서 리듐 아미드 에놀레이트(IV)와 구조식(V)의 에틸 네코티네이트 유사체(또는 에틸 벤조에이트 유사체)동몰라양과 복합하여 실행할 수 있다. 반응온도는 다양할 수 있으나 -70℃에서 실시하는 것이 적절하고, 온도는 실온으로 상승시킨다. 반응이 완료될때까지 수 시간 내지 24시간이 요구된다.
화합물(V)의 에틸에스테르형이 여기에서 설명되나, 축합반응은 실행하기 위한 카르복실기 활성은 공지기술의 다른 활성화기를 사용하여 얻을 수 있다. 여기에서 특히 유용한 것은 안하이드리드 특히 혼합형 안하이드리드, 산하이드리드 그리고 N-하이드록시숙시니미드와 N-하이드록시플탈이미드에서 유도한 것과 같은 활성화된 에스테르이다. 다른 에틸 에스테르보다는 C5까지의 알킬에스테르가 사용될 수도 있다.
축합산물(VI)은 가수분해에 의해 R기(R이 TMS인 경우) 제거 뒤에 분리한다. 산물(VI)은 통상적으로 다른 정제과정 없이 가수분해와 데카복실화 반응을 하게 된다.
화합물(VI)이 최종 아나바세인(VII)으로의 전환은 농축 염산과 같은 강산으로 화합물(VI)를 가수분해하고, 중간물질 β-케토산(상기 과정에는 나타나지 않음)의 데카복실화에 의해 실행된다. 가수분해와 데카복실화 단계는 상승된 온도에서 환류하에 농축 염산 존재하에 통상적으로 원-포트로 실시한다. 구조식(VII) 또는 (I)의 아나바세인 유도체는 이의 디하이드로클로라이드로써 수득된다.
또는 구조식(I)의 아나바세인, 이때 R2는 CH-X DLS 것은 다음의 경로에 의해 준비된다.
상기 과정에서 보호된 2-피페리딘(III)은 피리딜 리듐 또는 페닐리듐(VIII)와 반응하게 된다. 피리딜리듐(VIII); 이때 Y는 질소인 것은 이에 상응하는 브로모피리딘에서 준비된다(H. Gilman, et al., J. Org. Chem., 16:1485(1951)]. 일반적으로 새로이 만든 피리딜 리듐(VIII)은 건조에테르와 같은 비활성용매에서 축합 반응에 사용된다. 반응은 수시간내에 완료된다.
그 다음 반응혼합물(IX)은 산성화되고, 산물(I)은 용매추출에 의해 분리되고, 재결정에 의해 정제된다.
구조식(I)의 화합물은 이때, 질소를 포함하는 6 원소링의 1과 2위치에 단일 결합인 것, 여기에서 총체적으로 "아나바신"이라 칭하고 이는 이에 상응하는 아나바세인 환원에 의해 수득된다.
아나바세인에서 아나바신의 환원은 몇 가지 방법에 의해 가능하다:
(1) E. Spath et al., Chem. Ber., 69:1082(1936)에서 상술할 것과 같이 Pd/C에서 수소와 수소화반응; (2) E. Leete, J. Org. Chem. 44:165(1979)에서 상술한 것과 같이 NaBH3CN 또는 NaBH4와 보호하이드리드 환원; (3) 뜨거운 포름산으로의 환원.
구조식(I)의 아나바신 유도체는 하기와 같이 피페리딘 링의 2번째 탄소에서 비대칭 중심을 가지고 있다.
따라서, 이들 화합물은 광학적 활성형으로 존재한다. 본 발명은 광학적으로 순수한 아나바신, 이의 이성체 또는 라세메이트를 포함한다.
구조식(I)의 아나바신, 이때, R2가 1-메틸인 경우는 아나바신의 환원 메틸화반응에 의해 준비된다. 일반적으로 (S)-아나바신은 포름알데히드/포름산 화합물과 반응하여 1-메틸-(S)-아나바신을 제공한다. 1-메틸아나바신의 라셈형은 공지되어 있다(K.H. Buchel, et al., Chem. Ber., 95:2438, 1962).
구조식(I)의 아나바세인 이때 R2는 CH=X인 것은 아나바세인에서 준비되고 그 방법은 다음과 같으며, X는 상기와 같다.
일반적으로, 아세트산에서 아나바세인(또는 이의 디하이드로 클로라이드)는 알데히드(X-CHO)의 두몰라등가체로 처리하고, 생성혼합물은 24시간동안 약 60℃로 가열한다. 구조식(X)의 화합물은 크로마토그래피와 재결정과 같은 표준기술을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다.
전술한 산성반응 조건은 일반적으로 만족스러우나, 염기성 반응 조건 또는 완충액 조건은 니트로와 같은 전자-회수기를 포함하는 반응 알데히드의 경우에 요구된다. 따라서, 염기성 물질이 혼합된 알돌형 축합반응에 사용될 수도 있다.
구조식(X)의 화합물, 이때 X는 페닐 치환되거나 치환안된 경우는 3 위치에서 2 중결합에 대해 두 가지 모양을 채택할 수 있다. 구조식(X I)는 E 이성체로 묘사되었으나(더욱 적합함), Z 이성체가 존재할 수도 있다.
E와 Z 이성체는 본 발명 목적내에 포함된다.
구조식(I)(이때 R2는 CH-X이의)의 아나바세인에서 구조식(I)(이때 R2는 CH-X)의)아나바세인으로 전이와 유사한 방식으로 구조식(I)(이때 R2=CH-X)의 아나바세인에서 환원에 의해 준비될 수 있다. 그러나, 촉매성 수소화반응이 3번위치에서 이중결합을 환원시킬 수도 있기 때문에 신중히 전이되어야 한다. 따라서, 소듐 보로하이드리드와 같은 것을 이용하는 보로하이드리드 환원이 적합하다. 환원은 일반적으로 실온에서 실시되는데 메탄올 또는 에탄올과 같은 하이드리드 물질과량 존재하에서 실시된다.
구조식(I) 이때 R2는 CH-X인 아나바신은 재결정 또는 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 분리되고 정제될 수 있다. 본 발명은 아나바신과 이의 라세미 혼합물의 광학적 순수형을 포함한다.
자유염기형의 구조식(I)의 화합물은 산첨가염을 형성하고, 이들 산첨가염은 비독성이고, 치료요법적 용도를 위한 제약학적으로 수용가능하다. 이들 산첨가염은 표준방법에 의해 준비되는데 가령 적절한 산의 동량을 포함하는 용액과 적정용매(가령, 물, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 부탄올)에서 아나바세인 또는 아나바신(염기의 용액을 복합하여 준비할 수 있다. 염이 침전되며 여과에 의해 회수할 수 있다. 또는 용매의 증발 또는 냉동 건조된 경우 용액으로 회수할 수도 있다. 물로 가치있는 것은 설페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 파모에이트,, 퍼클로로에이트, 설폴리사이클레이트, 벤젠 설포네이트, 4-톨루엔설포네이트와 2-나프탈렌 설포네이트염이 된다. 이와 같은 산첨가염은 본 발명의 목적내에 있다.
"치료요법적으로 효과있는" 의미는 뇌콜린성 전이를 증가시키기에 충분한 양이 되는 본 발명의 성분물의 양을 말한다. 본 발명 물질의 투여를 위한 약량범위는 니코틴 수용체가 어느 정도 자극을 나타내는 소요의 효과를 만드는데 충분한 양을 의미한다. 약량은 바람직하지 않은 교차반응, 과민반응과 같은 부작용을 일으키지 않는 양이 된다. 일반적으로, 약량은 나이, 상태, 성별, 환자의 질병정도에 따라 다양할 수 있는데 본 기술에 숙지된 자에 의해 결정된다. 약량은 어떠한 금기사항의 경우에도 개별의사에 의해 조정할 수 있다. 약량은 1일 투여시에 1㎍/㎏ 내지 100㎍/㎏까지 다양하며, 적절하게는 10㎍/㎏에서 500㎍/㎏의 양이 되며, 가장 적절하게는 30㎍/㎏ 내지 100㎍/㎏이 된다. 또는 약량은 서방형으로 물질투여에 의해 인지기능 손실의 재발을 막기 위해 무한정 투여될 수도 있다.
본 발명의 성분물은 비경구 또는 상당시간동안 점진적 주입에 의해 투여될 수 있다. 동일물질이 정맥, 복막, 근육, 피해, 비강 또는 경피로 투여될 수 있다.
비경구 투여의 제조물은 멸균수용액 또는 비수용성액, 현탁액 그리고 유제가 포함된다. 비-수용성 용매로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성오일, 에틸올레이트와 같은 유기 에스테르가 된다. 수용성 담체로는 물, 알코올성/수용성 용액, 유제 또는 염과 완충액과 같은 현탁액이 포함된다. 비경구 담체에는 염화나트륨용액, 링거스 데스트로스, 덱스트로스와 염화나트륨, 락테이트 링거스 또는 고정된 오일이 포함된다. 정맥내 운반체로는 유체와 영양 보충제, 전해질 보충제등이 포함된다. 방부제와 다른 첨가제가 포함될 수 있는데 가령, 항균제, 항산화제, 킬레이팅제와 비활성기체등이 포함된다. 효과적인 투여에 적합한 제약학적 수용가능한 조성물을 형성하기 위해 이와 같은 조성물은 다른 담체효과량과 함께 본 발명의 화합물 효과량을 포함하고 있다.
추가의 제약학적 방법은 작동과정을 조절하는데 사용될 수 있다. 치료요법제에 흡수되거나 또는 복합되는 고분자의 사용에 의해 제어된 서방형 계형을 만들 수 있다. 이와 같은 조절된 수송은 적절한 거대분자(가령, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌비닐아세테이트, 메틸셀룰로오스, 카르복시 메틸셀룰로오스, 프로타민 설페이트)의 선택과 이의 농도 그리고 방출을 조절하기 위한 결합방법을 선택하여 실행될 수 있다. 제어된 방출 제형에 의한 활성과정 조절의 또다른 방법은 폴리에스테르, 폴리아미노산, 하이드로겔, 폴리(라틱산) 또는 에틸렌비닐에세테이트 공중합물과 같은 중합체 물질의 입자에 치료요법제를 결합시킬 수도 있다. 또는 중합체 입자에 치료요법제 결합 대신에 가령, 코에세르베이션 또는 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로 캡슐과 폴리(메틸메타아크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해 준비된 마이크로캡슐에 치료요법제를 결합시키거나 또는 리포좀, 알부민 마이크로스페어, 마이크로에멀젼, 나노입자 나노캡슐에 의한 클로이드성약물수송도 가능하다. 이와 같은 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences (17th Ed., A. Oslo, ed., Mack, Easton, PA, 1985)에 상술되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물로 구성된 약물 또는 제약학적 조성물을 준비하는 방법에 관계하는데 이 약물은 뇌콜린 전달을 자극시키는 요법에 이용될 수도 있다.
구조식(I)의 화합물의 뇌뉴우런 피질 콜린활성은 다음의 테스트에서 효과가 나타나는데; (a) 수동적 회피능력; (b) 능동적 회피능력; (c) 개구리 골근육 수축; (d) 쥐결장 이완능력; (e) 신경전달물질 배출; 그리고 (f) 니코틴 수용체 결합 검사.
상기 설명은 본 발명을 일반적으로 상술한 것이다. 좀 더 완벽한 이해는 다음의 구체예에 의해 가능하며, 이 구체예는 본 발명을 설명하기 위함이며 본 발명을 이에 한정시키고자 함은 아니다.
[실시예 1]
3-메틸아나바세인
3-메틸-2-피페리돈은 THF에서 리듐 디이소프로필아미드(LDA)에서 발생한 2-피페리돈의 아미드 에놀레이트 이온의 메틸화에 의해 준비될 수 있다.
3-메틸-2-피페리돈의 질소원자는 K Rulhmann, et al., Chem. Ber., 686:227 (1963)의 방법에 따라 트리메틸실릴디에틸아민과의 실릴호에 의해 보호된다.
따라서 피페리돈은 6배이상의 실릴화제로 6시간동안 재환류에서 가열되고, 초과된 시약과 디에틸아민은 피리딜 리듐과 사용 바로전에 감압하에서 기화에 의해 제거한다.
3-피리딜 리듐은 H. Gilman, et al., J. Org. Chem., 16:1485 (1951) or of J. Bielawski, et al., J. Heterocycl. Chem., 15:97(1978) 방법에 따라 3-브로모 피리딘에서 준비한다. 건조 에테르에 용해된 3-브로모피리딘은 냉각된 아세톤, 건조 에테르용액 1:1에 적하시킨다. 모든 브로모피리딘이 첨가된 때(20-25분이내). 레몬 침전물을 포함하는 용액은 35-40분간 추가로 교반시키고, 0.6eq의 TMS 보호된 3-메틸피페리돈/에테르에 첨가된다. 4시간 교반후에, 냉각바스를 제거하고, 용액은 실온으로 둔다. 3시간 교반후에 2N HCl을 첨가하고, 15분후에 상을 분리하고 유기상은 버린다. 산수용충은 NaHCO3로 pH를 6-6.5로 조절하고 더 이상의 유기물질이 없을 경우 추출한다. 건조(Na2SO4) 후에 에테르는 제거하고, 본 산물(39%)가 황색오일로 수득된다.
13C-NMR(CDCl3/TMS):
δ 168.25(C2), 149.77(C2' or C6'), 147.48(C6' or C2'), 134.86(C3'), 133.89(C4'), 122.93(C5'), 50.15(C6), 29.63*C3), 27.17(C5), 19.03(C4), 18.50(CH3).
[실시예 2]
4-메틸아나바세인과 5-메틸아나바세인
본 화합물은 실시예 1의 과정에 따라 4-메틸과 5-메틸-2-피페리돈 혼합물로시작하여 준비할 수 없다. 혼합물은 3-메틸사이클로펜타논 옥심의 베크만 배역에 의해 준비된다.
4-메틸과 5-메틸-피페리돈의 3:2 비율이 된다.
상기 화합물(CDCl3/TMS) 혼합물의 13C-NMR은 다음과 같다:
δ163.09 and 162.89(C2), 150.12(C2' or C6'), 147.41(C6' or C2'), 134.86(C3'), 133.89(C4'), 122.88(C5'), 57.39 and 50.19(C6), 35.10, 29.80, 27.47, 26.98, 26.90, 25.61, 21.69 and 18.89(CH3).
[실시예 3]
4'-메틸아나바세인 디하이드로브로마이드
우선, 4-메틸 니코티네이트는 E. Wenkert, et al., Croatica Chem. Acta. 58:737 (1985) 방법에 따라 변형하여 준비할 수 있다. 산화 반응을 완료하기 위해서는 가열이 필수적이다. 따라서 4G 3-에틸-4-메틸리피딘(β-콜리딘)은 70-75℃ 100㎖ 물에서 19g DMnO4산화시킨다. 2시간 교반후에, 갈색 MnO2는 제거하고, 무색용액은 기화하여, 흰색고형물 카르복실산염을 제공한다. 그다음 염은 메탄올에 용해시키고, 냉각하게 농축염산(1.2eq)을 첨가한다. 24시간 재환류후에, 메탄올은 기화에 의해 제거하고, 수용성 NaHCO3는 ph가 약염기가 될 때까지 얼음냉각하에 첨가시킨다. 에틸아세테이트로 추출후에 유기상은 건조시키고, 45% 수득률의 엷은 황색액체의 메틸에스테르를 제공한다.
클라젠 축합반응은 질소유입구가 있는 플라스크를 사용하여 실시한다.
건조 DHF(40mL)은 질소하에 첨가하고, 4.5mL(7.0mmol, 1.5eq) 1.5M LDA/사이클로헥산(Aldrich)를 첨가시키기 전에 건조 얼음/아세톤 바스에서 -70℃로 냉각시킨다. 건조 THF 15-20㎖에서 2-피페리돈 0.69g (7.0mmol, 1.5eq)용액을 -70℃ 교반된 LDA 용액에 즉시 첨가하여 프로톤 제공된 아미드를 형성하고 그 다음 0.87㎖(6.9mmol, 1.5eq) 트리메틸실릴 클로라이드를 오븐 건조시킨 주사기를 통하여 즉시 첨가한다. 생성된 용액은 15분간 -70℃에서 교반시키고, 2시간동안 실온에서 교반시켜 TMS 보호된 피페리돈을 형성한다. 반응혼합물은 다시 -70℃에서 수분후에 우유빛 고형침전물로 변한다. 반응혼합물은 다시 -70℃로 냉각시키고, 또다른 0.69mL(7.0mmol, 1.5eq) 1.5M LDA를 교반하면서 첨가하여 보호된 아미드 에놀레이트를 형성시킨다. 20분뒤에 0.63g(4.2mmol, leq)3-메틸카르복시-4-메틸피리딘(메틸-4-메틸 니코티네이트)를 첨가하고, 냉각바스는 20분뒤에 제거한다. 실온에서 24시간 교반후에 침전물(0.8g)을 수득하고, 15㎖ cc. HBr에 용해시키고, 1일간 환류로 가열하고, 건조시키기 위해 기화시킨다. 잔류물은 가열하면서 메탄올과 아세톤 혼합물에 용해시키고 그 다음 에틸 아세테이트는 용액이 흐려질때까지 첨가한다. 2일간 냉장고에 두고, 0.62g (42% 수득률) 매우 소수성 고형물이 수득된다. m.p 189-194℃, 개방사슬 가수분해산물(디하이드로브로마이드), 아미노케톤(20/DMS)의 δ 1.78(m.H3, H4), 2.76(s, Me), 3.04(tr, J=6.3 Hz, H5), 3.31(broad, H2), 8.10(d, H5', J=6.1 Hz), 8.72(d, H6', J=6.1Hz), 9.11(s, H2'). Anal. Calc. for C11H14N2× 2HBr × 2H2O: C, 35.51; H, 5.42; N, 7.53. Found; C. 35.53; H, 5.02; N, 7.38.
[실시예 4]
2'-메틸아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 실시예 3에 따라 3-메틸카르복시-2-메틸피리딘에서 준비된다. 최종 가수분해와 데카복실화 단계는 농축된 염산에서 실시한다. 생성물(디하이드로클로라이드)는 m.p.가 169-175℃이다.
(dec.). Anal. Calc. for C11H16N2O·2HCl·H2O: C, 46.79; H, 7.15; N, 9.93. Found: C, 46.49; H, 6.99; N, 10.28.
1H-NMR of the open-chain hydrolysis products (DMSO/DSS); δ 1.68(m, H3, H4), 2.83(s, CH3), 3.15(tr, J=6.5Hz, H5), 3.33(heptett, J=6.3 Hz, H2), 7.93(dd, J=8.1 Hz and J=5.9 Hz, H5'), 8.24 (bs), 8.84(dtr, J=5.7 Hz, h6'), 8.87(d,J=8.0 Hz, H4'), 8.93(bs, NH).
[실시예5]
5'-메틸아나바세인
상기 화합물은 실시예 3의 과정에 따라 3-메틸카르복시-5-메틸피리딘을 사용하여 준비된다.
1H-NMR (CD Cl3/TMS): δ 1.74-1.84(m. H4, H5), 2.25(s, CH3), 2.26(m, H3), 3.75(t, H6, J=5.6 Hz), 7.85(d, J=1.4 Hz, H4'), 8.36(S. H6'), 8.65(d, J=1.9 Hz, H2'), MS(E1) m/z 174.1162(caic. 174.1196).
[실시예 6]
6'-메틸아나바세인
상기 화합물은 실시예 3의 과정에 따라 3-메틸카르복시-5-메틸피리딘을 사용하여 준비된다. 이산물은 170-175℃이다.
Anal. Calc. for C11H16N2O·2HBr·H2O: C, 35.51; H, 5.42; N, 7.53. Found: C, 35.29; H, 5.05; N, 7.12.
1H-NMR of the open-chain hydrolysis product (DMSO/DSS): δ 1.75(m, H3, H4), 2.82(s, CH3), 2.91(tr, J=6.1 Hz, H5), 3.34(tr, J=6.3 Hz, H2), 7.93(bs, NH), 8.02(dd, J=8.2 Hz and J=2.1 Hz, H5'), 8.83(dtr, J=8.3 Hz and J=2.1 Hz, H4'), 9.36(s, H2').
[실시예 7]
1-메틸-(S)-아나바신 디하이드로브로마이드
상기 화합물은 (S)-아나바신의 에쉬와이어-클라크 환원성 메틸화에 의해 준비된다. 0.253g(1.56mmol) (S)-아나바신, 500uL 37% 포름알데히드 그리고 0.75mL 90% 포름산을 7.5시간동안 스팀바스에서 가열한다. 혼합물은 pH가 염기성이 될 때까지 수용성 Na2CO3로 희석시키고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르상은 Mg2SO4로 건조시키고, 기화시켜 황색액체의 0.238g(87%) (S)-1-메틸-아나바신을 제공한다. 이와 같은 황색액체의 1H-NMR 스펙트럼은 이 생성물과 일치한다. (S)-1-메틸 아나바세인의 디하이드로브로마이드염은 이소프로필 알코올에서 자유염기를 용해시키고 농축된 HBr로 용액을 산성화 시키고, 용매를 기화시켜 고형물을 제공한다. 고형 디하이드로 브로마이드염은 메탄올과 이소프로프로필 알코올에서 재결정하여 작은 흰색 바늘형 결정 0.142g(27% 수득률)을 생산한다(mp 210-215℃).
Anal. Calc. for C11H16N2·2HBr·1/2H2O: C, 38.07; H, 5.52; N, 8.07. Found: C, 38.11; H, 5.47; N, 7.80.
[실시예 8]
3-[(4-니트로)벤질리딘)아나바세인]
아나바세인 디하이드로클로라이드는 p-니트로벤젠 알데히드 2 등가체와 0.6M 아세트산/0.2M 아세테이트 나트륨 수용성 혼합물에 용해시킨다. 용적은 아세트산 농도는 아나바세인의 2.5배가 되도록 한다. 약 60℃에서 24시간 가열시킨 후에 혼합물은 처음 용적의 물로 2회 희석하고, 처음 용적의 농축브린으로 희석하여 과량의 알데히드를 침전시킨다. 추가의 알데히드는 에틸아세테이트로 2-3회 추출한다. 고형 Na2CO3를 첨가시키고, 얄칼리 용액은 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 에틸 아세테이트를 건조 기화시켜 약간의 사이클로헥산으로 스크래치에 의해 고형화되는 오일(70%)을 제공한다. 재결정에 의해 옅은 황색 생성물을 제공한다. mp 125-128℃.
Anal. Calc. for C17H15N3O2: C, 69.61; H 5.15; N, 14.33. Found; C, 69.18; H, 5.10; N, 14.12.
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ 1.87(m, H5), 2.82(t, H4), 3.94(t, H6), 7.45, 8.24(arom.), 6.70(vinyl), 7.36(H5'), 8.67(H6'), 8.76(H2')
[실시예 9]
3-[(2,4-디클로로)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 2,4-디클로로벤즈알데히드와 디하이드로클로라이드 반응에 의해 실시예 8의 과정에 따라 준비할 수 있다. 생성산물(자유염기)는 에테르에 용해시키고, 에테르/HCl로 침전시켜 고형의 상기 화합물 m.p 238-242℃를 제공한다.
1H-NMR of the free base of the title compounds (CDCl3/TMS): δ 8.78(s, H2'), 8.647(d, 4.83 Hz. H6'), 7.865(d, 7.73 Hz, H4'), 7.425(s, H7), 7.353(dd, 7.8, 4.80 Hz, H5'), 6.692(s, H9), 3.925(t, 5.62 Hz, H6), 2.627(t, 5.71 Hz, H4), 1.841(quintet, 5H).
[실시예 10]
3-[(4-클로로)벤질리딘]아나바세인
상기 화합물은 실시예 8의 과정에 따라 4-클로로벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로 클로라이드의 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ 1.84(m, H5), 2.80(t, H4), 3.89(t, H6), 7.23, 7.34(aromatic), 6.60(vinyl), 7.3(H5'), 7.82(H4'), 8.67(H6'), 8.74(H2').
[실시예 11]
3-[(4-시아노)벤질리딘]아나바세인
상기 화합물은 실시예 8의 과정에 따라 4-시아노벤즈 알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ 1.85(m, H5), 2.80(t, H4), 3.93(t, H6), 7.38, 7.65(aromatic). 6.64(vinyl), 7.36(H5'), 7.83(H4'), 8.66(H6'), 8.75(H2').
[실시예 12]
3-[(2,4-디메톡시)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 과정2에 따라 2,4-디메톡시벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 이로써 황색고형물(89%) m.p 225-230℃의 상기 화합물을 제공한다.
1H-NMR (DMSO-d5): δ 8.94(d, 1.5Hz, H2'), 8.92(dd. 7.4 and 1.7 Hz, H6'), 8.22(dt, 8.6, 2.1, 1.92 H4'), 7.79(dd, 7.90, 5.10 Hz, H5'), 7.60(d, 8.8, H13), 7.31(s, H10), 6.70(dd, 8.8, 2.4 Hz, H12), 6.65(s, H7), 3.85(s, OMe), 3.80(t, 5.7 Hz, H6), 3.72(s, OMe), 2.92(t, 5.66 Hz, H4), 2.02(quintet, H5), Anal, Calcd. for C19H22N2O2Cl2: C, 59.85; H, 5.82; N, 7.35, Found: C, 59.54; H, 5.89; N, 7.41.
[실시예 13]
3-[(2,4-디메틸)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 과정 2에 따라 2,4-디메틸벤즈 알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 이로써 밝은 황색 고형물 m.p 235-238℃의 상기 화합물을 제공한다.
1H-NMR (D2O/DSS): δ 9.01(d, H6'), 8.99(d, 1.4Hz, H2'), 8.54(dt, 8.2, 1.4 Hz, H4'), 8.04(dd, 8.1, 5.4, Hz, H5'), 7.45(s, H7), 7.41(s, H10), 7.40(d, 7.3 Hz, H13), 7.20(d, 7.4 Hz, H12), 3.96(t, 5.7 Hz, H6), 2.96(t, 6.1 Hz, H4), 2.34(s, Me), 2.14(t, 5.7 Hz, H5), 2.10(s, Me). Anal. Calcd. for C19H22N2Cl2× H2O: c, 62.13 h, 6.59, N, 7.61 Found: C, 62.21; H. 6.78; N, 7.21.
[실시예 14]
3-[(2,4,6-트리메틸)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라-이드
상기 화합물은 과정 2에 따라 2,4,6-트리메틸벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 이에 의해 탈색산물 m.p 228-232℃의 상기 화합물이 제공된다.
1H-NMR (DMSO-d6/DSS): δ 9.01(s, H2'), 8.98(d, 4.97Hz, H6'), 8.30(d, 7.62 Hz, H4'), 7.82(td, 7.71, 5.10 Hz, H5'), 7.28(s, H7), 6.96(s, H10, H12), 3.87(t, 5.8 Hz, H6), 2.36(t, 6.0 Hz, H4), 2.27(s, Me, 3H), 2.13(s, Me, 6H), 1.99(t, H5), Anal. Calcd. for C20H24N2Cl2.0.5 H2O: C, 64.47; H, 6.76; N, 7.52. Found: C, 64.00; H, 6.96; N, 7.45
[실시예 15]
3-[(2,4-디메톡시)벤질리딘]-2-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 과정 2에 따라 2-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘(과정1)와 2.4-디메톡시벤즈 알데히드의 반응에 의해 준비된다. 이에 의해 황색 흡습성 염을 제공한다.
1H-NMR (CD Cl3/TMS): δ 7.75(d), 7.46(d), 7.30(m), 7.20(d), 6.78(s), 6.52(d), 6.39(s), 3.78(s), 3.72(t), 3.66(s), 2.68(t), 1.72(q), MS(FAB) (M+H)+307.
[실시예 16]
3-[(2,4-디메톡시)벤질리딘]-1-메틸아나바세인 트리플로로아세테이트
상기 화합물은 과정 2에 따라 2,4-디메톡시벤즈 알데히드와 1-메틸아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 이로써 0.1% 트리플로로아세트산을 포함하는 아세토니트릴로 희석된 Vydac C4에서 HPLC 후에 상기 화합물을 제공한다.
1H-NMR (CD3OD): δ 8.88(d,J=4.0 Hz, H6'), 8.68(s, H2'), 8.01(d,J=7.6 Hz, H4'), 7.74(dd, J=7.7 Hz, 5.3 Hz, H5'), 7.58(d, J=9.0 Hz, H13), 7.21(s, H7), 6.68(d, J=8.7, H12), 6.56(s, H10), 4.03(t, J=5.9 Hz, H6), 3.87(s, OMe), 3.69(s, OMe), 3.34(s, NMe), 3.01(t, J=5.7 Hz, H4), 2.20(q, J=6.0, Hz, H5).
[실시예 17]
3-[(2,4-디메톡시)벤질리딘]-6'-메틸 아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 과정2에 따라 디메톡시벤즈알데히드와 6'-메틸아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 이로써 황색 흡습성 염(90%)의 상기 화합물을 제공한다.
1H-NMR (DMSO/TMS): δ 8.62(S, H2'), 7.90(d, J=0.3 Hz, H4'), 7.51(d, J=8.1 Hz, H5'), 7.46(d, J=8.7 Hz, H13), 7.12(s, H7), 6.64(d, J=8.90, H12), 6.60(s, H10), 3.82(s, OMe), 3.75(tr, J=5.3 Hz, H6), 3.70(s, OMe), 2.82(tr, J=5.1 Hz, H4), 1.90(qn, J=5.2 Hz, H5), MS(FAB) (M+H)+322.
[실시예 18-30]
과정2를 이용하여 4-메틸벤즈알데히드, 4-아미노벤즈알데히드, 4-하이드록시벤즈알데히드, 4-디에틸아미노벤즈알데히드, 4-하이드록실-3-메톡시-벤즈알데히드, 2-메톡시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드, 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드, 2,4-디하이드록시벤즈알데히드 그리고 4-하이드록실-2-메톡시벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 다음의 화합물이 수득된다.
3-[(4-메틸)벤질리딘]아나바세인 (18);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.75(H2'), 8.63(H6'), 7.82(H4'), 7.33(H5'), 7.19(aromatic), 6.62(vinyl), 3.87(H6), 2.84(H4), 2.35(CH3), 1.82(H5).
3-[(4-아미노)벤질리딘]아나바세인(19);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.73(H2'), 8.62(H6'), 7.81(H4'), 7.32(H5'), 7.15, 6.65 (aromatic), 6.53(vinyl), 3.84(H6), 2.84(H4), 1.83(H5).
3-[(4-하이드록시)벤질리딘]아나바세인 (20);
1H-NMR (CD3OD): δ 8.62(H2'), 8.50(H6'), 7.90(H4'), 7.53(H5'), 7.26, 6.79(aromatic), 6.54(vinyl), 3.78(H6), 2.88(H4), 1.87(H5).
3-[(4-디에틸아미노)벤질리딘]아나바세인 (21);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.73(H2'), 8.62(H6'), 7.82(H4'), 7.32(H5'), 7.23, 6.63(aromatic), 6.55(vinyl), 3.83(H6), 3.38(CH2), 2.88(H4), 1.85(H5), 1.18(CH3)
3[(4-디메틸아미노프로폭시)벤질리딘]아나바세인 (22);
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ 8.71(H2'), 8.62(H6'), 7.81(H4'), 7.3(H5'), 7.24, 6.87(aromatic), 6.56(vinyl), 4.03(OCH2), 3.86(H6), 2.82(H4), 2.50(NCH2), 2.23(Me), 1.98(CH2), 1.82(H5).
3-[(4-하이드록시-3-메톡시)벤질리딘]아나바세인 (23);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.74(H2'), 8.63(H6'), 7.83(H4'), 7.34(H5'), 6.89, 6.76(aromatic), 6.57(vinyl), 3.87(OCH3), 3.86(H6), 2.85(H4), 1.84(H5).
3-[(2-메톡시)벤질리딘]아나바세인 (24);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.79(H2'), 8.62(H6'), 7.86(H4'), 7.30(H5'), 6.97, 6.87(aromatic), 6.83(vinyl), 3.91(H6), 3.76(OCH3), 2.74(H4), 1.82(H5)
3-[(3-메톡시)벤질리딘)]아나바세인 (25);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.76(H2'), 8.64(H6'), 7.83(H4'), 7.33(H5'), 6.86, 7.28(aromatic), 6.63(vinyl), 3.89(H6), 3.80(OCH3), 2.84(H4), 1.83(H5).
3-[(4-메톡시)벤질리딘]아나바세인 (26);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.74(H2'), 8.63(H6'), 7.82(H4'), 7.33(H5'), 7.26, 6.89(aromatic), 6.59(vinyl), 3.86(H6), 3.82(OCH3), 2.84(H4), 1.83(H5).
3-[(2,4,6-트리메톡시)벤질리딘]아나바세인 (27);
1H-NMR (CDCl3): δ 8.81(H2'), 8.60(H6'), 7.89(H4'), 7.30(H5'), 6.13(aromatic), 6.47(vinyl), 3.70(OCH3), 3.80(OCH3), 3.80(H6), 2.80(H4), 1.80(H5).
3-[(2-하이드록시-4-메톡시)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드(28);
1H-NMR(DMSO); δ8.80(bd, J=4.9 Hz, H6'), 8.82(s, H2'), 8.10(dd, J=7.5 Hz and J=1.5 Hz, H4'), 7.71(dd, J=7.5 Hz and J=4.5 Hz, H5'), 7.59(d, J=9.0 Mz, H13), 7.41(s, H7), 6.58(d, J=8.6 Hz, H12), 6.52(s, H10), 3.77(s, OMe), 3.61(tr, J=5.5 Hz, H6), 2.94(tr, J=5.2 Hz, M4), 2.03(qn, J=5.1 Hz, H5).
3-[2,4-디하이드록실)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드(29);
1H-NMR(DMSO): δ 8.86(dd, J=5.10, Hz, H6'), 8.79(bs, H2'), 8.05(d, J=7.89 Hz, H4'), 7.66(dd, J=7.74 Hz and 4.89 Hz, H5'), 7.51 (d, J=9.0 Hz, H13), 7.42(s, H7), 6.39(broad, H12 and NTH), 6.32(s, H10), 3.78(tr, J=5.40 Hz, H6), 2.92(tr, J=5.76 Hz, H4), 2.02(qn, J=5.10 Hz, H5).
3-[(4-하이드록시-2-메톡시)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드(30);
1H-NMR(DMSO-d5): δ 8.89(d, J=4.9 Hz, H2'), 8.83(d, J=1.8 Hz, H6'), 8.11(d, J=9.8 Hz, H4'), 7.71(dd, J=5.5 Hz and 4.8 Hz, H5'), 7.54(d, J=8.8 Hz, H13), 7.36(s, H7), 6.57(d, J=10.8 Hz, H12), 6.49(d, J=2.3 Hz, H10), 3.78(tr, J=5.4 Hz, H6), 3.65(s, OMe), 2.93(tr, J=5.3 Hz, H4), 2.03(tr, J=5.4 Hz, M5), 10.39(br, N1HT), 12.40(br, N2MT)
[실시예 31]
2.4-디하이드록시벤즈알데히드의 알킬화와 아나바세인의 축합반응의 일반적인 과정
건조알코올(e.g, 메탄올, 에탄올)에 용해된 1eq 2,4-디하이드록시 벤즈알데히드에 2.1eq KOH를 첨가한다. 짙은 적색용액은 20분간 75∼80℃에서 비활성 기체에서 교반시키고 (시발 알데히드는 수분에도 민감하다). 그다음 2.4eq 알킬할로게니드를 첨가시킨다. 용액은 1일간 이 온도에서 교반시키고 그다음 건조시키기 위해 기화시킨다. 고형잔유물은 물/에틸 아세테이트로 추출하고 유기층은 버리고 수용성층은 산성으로 만들고 에틸 아세테이트로 수회 추출하여 복합된 유기층을 건조시키고, 기화시켜 짙은 적색의 오일물질을 만들고 이는 MS와 NMR 스펙트로스코피로 분석한다. 반응혼합물은 추가의 정제과정없이 아나바세인으로 축합반응에 사용한다. 축합반응후에 화합물은 VydacC4에서 준비된 HPLC 방법에 의해 정제하고 0.1% 트리플로로아세트산을 포함하는 아세토니트릴로 적절하게 용출시킨다.
[실시예 32]
3-[(2,4-디프로폭시)벤질리딘]아나바세인
상기 화합물은 실시예31의 과정에 따라 2,4-디프로폭시 벤즈알데히드와 아나바신 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR(CDCl3):δ8.73(s, H2'), 8.60(d, J=4.80 Hz, H6'), 7.80(dd, J=7.4 Hz and 4.9 Hz, H4'), 7.29(m, H5 and H13), 6.85(s, H7), 6.44(d, J=9.0 Hz, H12), 6.38(s, H10), 3.92(q, J=6.4 Hz, CH2of Pr), 3.87(tr, J=5.4 Hz, H6), 3.83(tr, J=6.2 Hz, CH2of Pr), 2.78(tr, J=4.9 Hz, H4), 1.88(m, H5 and CH2of Pr), 1.68(qn, J=7.0 Hz, CH2of Pr), 1.04(tr, J=7.3 Hz, CH3of Pr), 0.85(tr, J=7.3 Hz, CH3of Pr), MS(FAB) (M+H)+365.
[실시예 33]
3-[(2,4-디이소프로폭시)벤질리딘]아나바세인 트리플로로아세테이트
상기 화합물은 실시예31의 과정에 따라 2,4-디이소프록시 벤즈알데히드와 아나바신 디하이드로클로라이드 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR(CD3OD):δ8.90(d, J=4.8 Hz, H6'), 8.81(s, H2'), 8.00(d, J=7.8 Hz, H4'), 7.71(dd, J=7.8 Hz and 4.8 Hz, H5'), 7.68(d, J=8.7 Hz, H13), 7.43(s, H7), 6.66(d, J=9.0 Hz, H12), 6.62(s, H10), 4.78(q, J=6.0 Hz, CH of iPr), 4.63(q, J=6.0 Hz, CM of iPr), 3.78(tr, J=5.5 Hz, CH6), 2.96(tr, J=5.4 H4), 2.05(qn, J=5.1 Hz, H5), 1.28(d, J=6.0 Hz, CH3 of iPr), 1.03(d, J=6.2 Hz, CH3 of iPr). M3(FAB) (M+H)+365.
[실시예 34]
3-[(2,4-하이드로시-4-이소프로폭시)벤질리딘]아나바세인 트리플로로아세테이트
상기 화합물은 실시예31의 과정에 따라 2-하이드록시-4-이소프로폭시벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR(CD3OD):δ8.88(d, J=4.8 Hz, H6'), 8.79(s, H2'), 8.06(dd, J=7.8 Hz and 1.9 Hz, H4'), 7.71(m, H13 and H5'), 7.66(s, H7), 6.53(d, J=8.7 Hz, H12), 6.53(s, H10), 4.5278(q, J=6.0 Hz, CH of iPr), 3.84(tr, J=5.5 Hz, H6), 3.07(tr, J=5.4 H4), 2.16(qn, J=5.8 Hz, H5), 1.13(d, J=6.0 Hz, CH2of iPr). MS(FAB) (M+H)+323
[실시예 35]
3-[(2,4-디펜톡시)벤질리딘]아나바세인 트리플로로아세테이트
상기 화합물은 실시예31의 과정에 따라 2,4-디펜톡시 벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR(CD3OD):δ8.87(d, J=4.6 Hz, H6'), 8.79(s, H2'), 8.08(dd, J=7.2 Hz, and 1.5 Hz, H4'), 7.74-7.68(m, H5', H13, H7), 6.69(d, J=9.0 Hz, H12), 6.54(s, H7), 4.06(tr, J=6.0 Hz, CH2of pentyl), 3.91(Tr, J=6.2Hz, CH2of pentyl), 3.86(tr, J=4.8 Hz, H6), 3.08(tr, J=4.7 Hz, H4), 2.18(tr, J=4.8 Hz, H5), 1.79-1.10(overiapping multiplet, rest of the CH2of pentyl), 0.94(tr, J=6.9 Hz, CH3 of pentyl), 0.87(tr, J=7.2 Hz, CH3of pentyl). MS(FAB) (M+H)+421.
[실시예 36]
3-[(2,4-하이드록시-4-펜톡시)벤질리딘]아나바신 트리플로로아세테이트
상기 화합물은 실시예31의 과정에 따라 2-하이드록시-4-펜톡시벤즈알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다.
1H-NMR(CD3OD):δ 8.86(dd, J=4.8 Hz and 1.5 Hz, H6'), 8.79(d, J=1.5 Hz, H2'), 8.05(dd, J=7.8 Hz and 1.8 Hz, H4'), 7.66(dd, J=7.4 Hz and 5.1 Hz, H5'), 7.62(d, J=9.0 Hz, H13), 7.46 (s, H7), 6.55(d, J=9.0 Hz, H12), 6.42(s, H10), 3.88)(tr, J=6.0 Hz, CH2of pentyl), 3.77(tr, J=4.8 Hz, H6), 2.95(tr, J=4.7 Hz, H4), 2.04(tr, J=4.80 Hz, H5), 1.44(qn, J=6.9 Hz, CH2 of pentyl), 1.5(qn, J=6.0 Hz, CH2of pentyl), 0.99(qn, J=6.9 Hz, CH3next to CH3of pentyl), 0.81 (tr, J=7.2 Hz, CH3 of pentyl). MS(FAB) (M+H)+351.
[실시예 37]
3-[(4-디메틸아미노)신아밀리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드
상기 화합물은 과정 2에 따라 p-디메틸아미노신암알데히드와 아나바세인 디하이드로클로라이드의 반응에 의해 준비된다. 단 두시약의 혼합물은 환류하에 24시간 가열시킨다. 이로써 흑색 반-고형의 상기 화합물 m.p 115-120℃를 얻는다.
1H-NMR(DMSO-d6);δ 9.02(dd, 5.4 and 1.5 Hz, H6'), 8.99(d, 1.7Hz H2'), 8.39(dt, 8.1, 1.7Hz, H4'), 7.97(dd, 8.0, 5.1 Hz, H5'), 7.75(d, 9.0 Hz, 2H), 7.28(dd, 15.0, 10.0 Hz, H8), 7.24(d, 15.0 Hz, H9), 7.00(d, 10.3 Hz, H7), 6.86(d, 8.8 Hz, 2H), 3.74(t, 5.55 Hz, H6), 3.03(s, N-Me2), 2.86(t, 5.8 Hz, H4), 2.03(t, 5.8 Hz, H5), Anal, Calcd. for C21H23N3.3HCl.3.5H2O: C, 51.49; H, 6.79. Found : C, 51.81; H, 6.65.
[실시예 38-41]
2의 과정에 따라 2- 퓨르알데히드, -퓨르알데히드, 3-퓨란아크로 레인과 4-디메틸아미노-1-나프틸알데히드와 아나바세인 디하이드클로라이드의 반응에 의해 다음의 화합물이 수득된다.
3-(2-퓨리딘)아나바세인 (38);
1H-NMR(DMSO-d5);δ 8.63(d, J=4.56 Hz, H6'), 8.80(d, J=2.01 Hz, H2'), 7.85(d, J=9.7 Hz, H4'), 7.46(dd, J=4.9 Hz and 5.1 Hz, H5') 6.34(d, J=7.5 Hz, H9), 7.81(s, H7), 6.57(d, J=3.42 Hz, H11), 6.63(dd, J=3.54 and J=5.25 Hz, H10), 6.34(d, J=5.4 Hz, H9), 3.70(tr, J=10.92 Hz, H6), 2,93(m, J=14,61 Hz, H45), 2.01(tr, J=13.02 Hz, H5).
3-(3-퓨리딘)아나바세인(39);
1H-NMR(DMSO-d5);δ 8.63(d, J=1.58 Hz, H6'), 8.60(d, J=3.18 Hz, H2'), 7.96(s, H12), 7.82(d, J=11.73 Hz, H4'), 7.73(s, H7), 7.44(dd, J=5.64 Hz, and 5.57 Hz, H5'), 6.70(d, J=1.71 Hz, H10), 6.41(d, H4), 1.74(tr, J=17.76 Hz, H5).
3-(2-퓨릴-3-프로페닐리딘)아나바세인 (40);
1H-NMR(DMSO-d5);δ 8.61(d, J=4.7 Hz, H6'), 8.57(d, J=2.2 Hz, H2'), 7.78(d, J=9.7 Hz, H4'), 7.44(dd, J=4.8 Hz, and 4.9 Hz, H5'), 7.71(s, H7), 6.95(dd, J=11.4 Hz and 11.2 Hz, H8), 6.65(d, J=15.6 Hz, H13), 6.55(m, J=12.6 Hz, H12), 6.25(d, J=11.2 Hz, H11), 3.75(tr, J=10.8 Hz, H6), 2.69(m, J=12.5 Hz, H6), 1.74(tr, J=12.3 Hz, H9).
3-(4-디메틸아미노-1-나프틸리딘)아나바세인 (41);
1H-NMR(DMSO-d5);δ 8.77(d, J=1.95 Hz, H2'), 8.63(d, J=4.68 Hz, H6'), 8.18(d, J=7.5 Hz, H9), 7.98(d, J=7.86 Hz, H10), 7.65(d, J=4.29 Hz, H4'), 7.51(dd, J=8.68 Hz, H5'), 7.48(d, J=25.35 Hz, H14, H15, H16), 7.12(d, J=7.8 Hz, H13), 6.99(s, H7), 6.41(d, J=5.4 Hz, H9), 3.83(tr, J=11.13 Hz, H6), 2.84(s, NMe2), 2.62(m, J=10.32 Hz, H4), 1.71(tr, J=12.33 Hz, H5).
[실시예 42]
3-[(4-디메틸아미노)벨질리딘]-2-(3-피리딜)-피페리딘
상기 화합물을 브로하이드리드를 이용하여 다음의 방법에 따라 3-벤질리딘아나바세인에서 만든다. (E. Leete in J. Org. Chem., 44. 165 (1979).
1H-NMR(CDCl3/TMS): δ8.70(d, H2'), 8.53(dd, H6'), 7.83(dt, H4'), 7.30(dd, H5'), 7.08, 6.69(d, aromatic), 5.91(s, vinyl), 4.50(s, H2), 2.94(s, Me), multiplets at 3.05, 2.65, 1.8, 1.7 for H4, H5 and H6
[실시예 43]
3[(2,4-디메톡시)벤질리딘)-2-(3-피리딜)-피페리딘]
상기 화합물은 3-벤질리딘아나바세인에서 시작하여 E. Leets in J. Org. Chem., 44:165 (1979)의 방법에 따라 준비되고, 상기 화합물을 얻는다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.71(s, H2'), 8.50(d, H6', J=3.83 Hz), 7.85(d, H4', J=7.8Hz), 7.25(dt, H5', J=7.8 Hz and J=3.8Hz), 7.05 (d, Ar, J=7.9 Hz), 6.45(d, Ar, J=8.0 Hz), 6.42(s, vinyl), 5.97(s. Ar), 4.52(s, H2), 3.78(s, OMe), 3.73(s, OMe), 2.99-2.89(m, H6), 2.45-2.43(m, H4), 1.67(tr, H5, J=5.6 Hz).
[실시예 44]
니코틴 수용체 결합
니코틴 수용체 결합은 Abood, et al., Biochem Pharmacol., 35:4199, 1986, Boksa et al., Eur. J. Pharmacol., 139:323, 1987의 방법에 따라 측정한다. 기본적으로 얼음 냉각된 염(pH 7.4)에 현탁시킨 세척된 쥐 노피질막을 [3H]-N-메틸카르바밀콜린(3H-MCC)에 60분간 배양하고, 진공여과를 이용하여 염용액으로 2회 신속히 세척한 비결합된 방사능 리간드와 세척한다. 신틸레이션 카운트를 위해 막을 수득하는데 사용하여 유리필터는 필터에 의해 리간드 결합을 막기 위해 폴리에틸렌 아민으로 미리 균등화시킨다.
1.2uM 아트로핀 설페이트는 뮤스카린 결합부위를 차단시키는데 사용된다. 비특이적 결합은 100uM 카르바밀콘린 존재하에 측정한다. 따라서 테스트 화합물의 KD 값은 [3H-아세틸] 콜린 또는 3H-MCC 결합에 대해 경쟁할 수 있는 이들의 능력에 의해 결정한다. Ki 값은 5nM의 3H-MCC에 대해 KD 값을 추정하기 위해 첸-프로소프 방정식에 의해 계산된다. 본 발명의 대표적인 화합물은 [3H]MCC를 대체하는 능력에 대해 테스트한다. 결과는 표1에 나타내었다. 표에 나타낸 Ki 값은 두 개의 별도실험에서 수득한 것이다.
[표 1]
이 결과에서 테스트된 화합물은 쥐뇌 시냅토좀의 고친화성 뇌티코틴 수용체에 결합하는 것으로 나타났다.
[실시예 45]
쥐결장 장근총 근육 생검
쥐결장의 단부를 그리고 장근육과 이온 장근총 신경분포를 남기고 원형근육이 없도록 절개한다. 이와 같은 준비물은 연속적으로 산소화반응된 쥐결장염(Romano, 1981)을 포함하는 10㎖ 조직박스에 얹는다. 근육은 0.5g인 장을 가지는 길이가 되도록 현탁한다. 320uM 옥소트림모린(뮤스카린 길항)에 반응하는 수축은 클라스 스트레인 가우지-폴리그라프 시스템을 이용하여 기록한다. 옥소트리모린 수축을 이완시키는 테스트 화합물의 능력은 수축피크가 일단 도달하면 배스에 이를 첨가하여 추정한다. 화합물의 등력은 몇 가지 농도에서 측정하여 평가하고, 중간정도 효과농도(EC50)을 평가한다. 결과는 표 2에 나타낸다. 표에서 EC 50 값은 2가지 별도 실험에서 최소의 오차로 얻어진 평균값이다.
[표 2]
[실시예 46]
개구리 골근육수축
직근 복부 근육은 산소기포가 생기는 개구리염을 포함하는 10㎖ 조직바스에 얹는다. 약 1g 휴지인장을 이용한다. 테스트 화합물에 반응하는 피크구축인장은 5분 간격으로 측정하였다. 수축반응은 실험의 시작과 끝에서 높은 포타슘염에 의해 나타낸 최대축%로써 계산된다. 효과적인 농도(EC50)는 높은 포탁슘염노출로 측정하였을 때 최대 구축력의 50%에 대해 근의 수축시키는 데 필요한 농도로 측정되었다. 많은 경우에 높은 포타슘 염-유도된 구축력의 50%에 상응하는 구축력을 생산하지 않고 최소 EC50은 0-20% 구축력을 생산하는 농도의 4배로 측정한다. 이 측정은 두 개의 별도실험에서 얻은 값은 평균값이 된다.
[실시예 47]
수동적 회피 행동
수컷 스프라우그 도우리 알비도 쥐(350-370g)에 복막내로 1㎎/㎏ 테스트 화합물(염용액)을 주사한다. 5분뒤에 동물은 수동적 회피 셔틀박스의 밝은 방에 두고, 5분뒤에 이 밝은 방과 어두운 방사이의 문을 열고 동물이 어두운 방으로 들어가는데 요구되는 시간을 측정하였다. 특정동물이 어두운 방으로 들어가는데 5분 이상 요구하는 경우, 이는 훈련이라 간주하지 않고, 더 이상 사용하지도 않는다. 동물이 어두운 방으로 들어가자마자 약한 쇼크(0.5 m Amp)를 받고 홈-게이지로 보낸다. 96시간뒤에 동물에 동일 테스트 화합물을 주사하고 5분뒤에 밝은 방에 둔다. 5분 뒤에 사이문을 열고, 제2어두운 방으로 들어가는데 요구되는 시간을 측정한다. 후자시간을 "잠복기"라 칭한다. 잠복기가 긴 경우 수동적 회피행동이 개선되었음을 의미한다. 본 발명의 일부 대표적인 화합물을 테스트하는 경우 약물-테스트된 집단은 단지 염용액만을 수용한 동물과 비교하였을 때 기억력에서 상당히 개선되었다.
결과는 표 4에 나타내었다.
[표 4]
[실시예 48]
양측 병소 연구
실시예 31에 상술된 실험과정에 따라 양쪽 병소된 핵기저 쥐집단에서 수동적 회피검사를 실시하였다. 마취된 쥐의 핵기저부위에 이부텐신(5㎍/1㎕) 또는 인산완충액염을 수용하고 죽일때까지 다른 처치는 하지 않는다. 동물은 테스트 시작하기전에 3개월간 병소를 수용한다. 동물은 테스트 10분전에 테스트 화합물 0.5㎎ 또는 2.0㎎/㎏을 복막내 주사받는다. 결과는 표 5와 도면 1-2에 나타내었다.
도면 1의 결과에서 테스트화합물(실시예 29, 28, 5) 0.3㎎, 1㎎, 3㎎/㎏을 테스트와 훈련하기전 5분에 동물에 주사한다. 세 마리 동물 1집단은 각 회마다 사용하고 28마리 동물을 콘트롤로 사용하였다(p<0.05).
도면 2의 결과에서 테스트 화합물 2.3㎎/㎏(실시예 32, 35, 15)를 동물에 주사하였다. 4마리 동물 중 3마리를 각 사용하였고 16마리를 콘트롤로 사용하였다(p<0.05).
[표 5]
[실시예 49]
능동적 회피연구
능동적 회피행동은 양측 병소 기저핵쥐(스프로그 도우리 알비노, 수컷, 300-450g)의 집단에서 측정하였다. 테스트 시작전에 3개월간 병소를 받는다. 동물은 염용액에서 테스트 화합물 0.05㎎/㎏, 0.2㎎/㎏, 0.5㎎/㎏, 1㎎/㎏(GTS:3-[(2,4-디메톡시)벤질리딘]아나바세인 디하이드로클로라이드; 실시예12)와 2㎎/㎏ THA(1,2,3,4-테트라하이드로-9-아미노아크리딘)을 복막내 주사하였다. 10분뒤에 동물은 2-방식 능동적 셔틀의 하나의 방에 위치한다.
그다음 5,7초후에 복합신호(소리와 빛)을 수용한다. 이들은 다른 방으로 건너가지 않을 경우에 약한 쇼크를 받게 된다. 쇼크전에 방을 건너가는 경우에 쇼크를 받지 않고 이는 강력한 배움의 신호로써 "회피"적 행동이 기록된다.
동물은 15회/매일 수용받는다. 2일간 복합하고, 평균하여 SEM을 계산한다.
테스트 결과는 도면 3-4에 나타낸다.
결과에서 테스트 화합물은 염과 THA 2.0㎎/㎏의 양과 비교할 때 0.2와 0.5㎎/㎏의 양에서 병소가 있는 동물의 행동이 개선되었음을 나타낸다.
제조물 1
2-페닐-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘
상기 화합물은 Hu, et, al(J. Labelled Compounds, 10:79, 1974) 과정에 따라 메틸벤조에이트를 이용하여 준비한다.
1H-NMR(CD Cl3/TMS):δ 1.75 and 1.62(m, H4 and H5), 2.56(m, H3), 3.75(t, J=5.4 Hz, H6), 7.60(m, pheny protons), 7.68(d, pheny, ortho), MX(FAB)(M+H)+160. The title compound is reported in H. Mohrie, et al., (Z. Naturforsch, 41b:1323, 1986).
제조물 2
3-(벤질리딘)아나바세인 디하이드로클로라이드
7㎖ 에탄올에서 아나바세인 디하이드로클로라이드 0.30g (1.19mmol) 용액에 농축 HCl 촉매량(5방울) 존재하에 벤질알데히드 1㎖(9.0mmol)을 첨가한다. 혼합물은 3일간 60℃에서 유지시킨다. 그 다음 40㎖ 에틸아세테이트를 첨가시키고 흰색 침전물을 여과시키고, 메탄올-에테르에서 재결정하여 상기 화합물 0.33g(87% 수득률) (m.p 196-200℃)를 얻는다.
1H-NMR in (D2O/TSP): 9.008-9.004 m (2H, H21, H61), 8.294(dd 1H, H41, J1=6.67 Hz, J2=1.44 Hz), 8.045(dd 1H, H51, J1=8.10 Hz, J2=5.52 Hz), 7.599-7.514 m(5H, Φ), 7.374 s(1H, Φ -CH=), 3.964(tr 2H, H6 H5, J=6.08 Hz), The title compound is reported in M. Kawanishi, et al., (Chem. Abstr., 59:11447h, 1963).
본 발명은 충분히 상술하였으나 본 발명의 영역에 벗어나지 않고 다양한 변화와 수정이 있을 수 있다.

Claims (16)

  1. 다음 화학식의 화합물:
    [화학식 1]
    또는, 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 이때 R1은 수소 또는 C1-4알킬이 되고; R2는 수소, C1-4알킬 또는 =CH-X가 되고 이때, X는 각 알킬에서, 선택적으로 1 내지 4개 탄소원자를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 나프틸; 각 알킬에서 선택적으로 1 내지 4개 탄소원자를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 스틸일; 또는 화학식 2의 화합물이 되고;
    [화학식 2]
    이때, R3, R4, R5는 수소, C1-C4알킬, 각 알킬에서 선택적으로 1 내지 4개 탄소를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시, 아미노, 시아노, 각 알킬에서 1 내지 4개 탄소를 가진 N,N-디알킬아미노, 할로, 히드록시, 니트로중에서 각기 독립적으로 선택되고;
    단, 조건은 R1과 R2는 동시에 수소가 되지 않으며; R1이 수소인 경우에는 R2는 1-메틸, 벤질리덴, (4-디메틸아미노)벤질리덴은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X는 스틸일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 스틸일기는 4-디메틸아미노에 의해 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 다음의 화학식인 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 2]
  5. 제4항에 있어서, 페닐고리의 4-위치에 부착된 R3은 아미노, 카르복실, 클로로, 시아노, 디에틸아미노, 메틸, 메톡시, 니트로에서 선택되고; R4와 R5는 둘 모두 수소가 되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R1은 수소이고; R3및 R4는 둘 모두 메톡시이고; R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R3은 2-메톡시이고; R4는 4-메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1은 수소이고; R3, R4, R5모두 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제4항에 있어서, R3은 4-메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 3-(2,4-디메톡시)벤질리덴 아나바세인 및 제약학적으로 수용가능한 이의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 기억력을 개선시키기 위한 제약학적 조성물에 있어서, 활성성분으로는 제1항, 제7항-15항중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량 및 제약학적으로 수용가능한 담체로 이루어지는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 활성 성분 화합물은 3-(2,4-디메톡시)벤질리덴 아나바세인인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 기억상실에 걸린 동물의 기억을 향상하기 위한 제약학적 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 기억상실에 걸린 동물은 사람이고, 기억상실은 알츠하이머병이거나 또는 파키슨병에 의해 야기되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  15. 제1항, 제2-10항에 따른 화합물 또는 제11항에 따른 조성물은 항-신경퇴화제로 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 신경계의 퇴행성 질환을 치료하는데 유용한 약물을 제조하는데 이용될 수 있는 적합한 화합물에 있어서, 화합물은 다음과 같은 구조식으로 구성되는 것을 특징으로 하는 화합물
    [화학식 1]
    또는, 제약학적으로 수용가능한 이의 염; 이때 R1은 수소 또는 C1-4알킬이 되고; R2는 수소, C1-4알킬 또는 =CH-X가 되고 이때, X는 각 알킬에서, 선택적으로 1 내지 4개 탄소원자를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 나프틸; 각 알킬에서 선택적으로 1 내지 4개 탄소원자를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 스틸일; 또는 화학식 2의 화합물이 되고;
    [화학식 2]
    이때, R3, R4, R5는 수소, C1-C4알킬, 각 알킬에서 선택적으로 1 내지 4개 탄소를 가진 N,N-디알킬아미노로 치환된 C1-C6알콕시, 아미노, 시아노, 각 알킬에서 1 내지 4개 탄소를 가진 N,N-디알킬아미노, 할로, 히드록시, 니트로중에서 각기 독립적으로 선택되고; 단, 조건은 R1과 R2는 동시에 수소가 되지 않으며; R1이 수소인 경우에는 R2는 1-메틸, 벤질리덴, (4-디메틸아미노)벤질 리덴은 아니다.
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