KR101050910B1 - 신규의 피리디닐아미노알킬렌 및 피리디닐옥시알킬렌 싸이클로프로판아민, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

신규의 피리디닐아미노알킬렌 및 피리디닐옥시알킬렌 싸이클로프로판아민, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 화합물:
Figure 112008062213556-pct00047
여기서,
n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
X는 산소 원자 또는 NR6기를 나타내고,
Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,
Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고,
R1 및 R2는 수소 원자 또는 알킬기 또는 아릴알킬기를 나타내며,
R3 및 R4는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R5는 수소 원자, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 나이트로, 아실, 알콕시카보닐, 트리할로알킬, 트리할로알콕시기, 또는 아미노기를 나타내며,
R6은 수소 원자 또는 알킬기 또는 아릴알킬기를 나타내고,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
약제.

Description

신규의 피리디닐아미노알킬렌 및 피리디닐옥시알킬렌 싸이클로프로판아민, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 {NOVEL PYRIDINYLAMINOALKYLENE- AND PYRIDINYLOXYALKYLENE CYCLOPROPANAMINES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규의 피리디닐아미노알킬렌 및 피리디닐옥시알킬렌 싸이클로프로판아민, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 이들 화합물과 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체의 특이적인 상호작용으로 인해 약리적인 측면에서 특히 가치가 있어서, 뇌 노화와 관련된 신경병리, 기분 장애, 동통 및 담배 금단 증상을 치료하는 데 이용된다.
출생시 증가된 기대 수명으로 인한 인구 집단의 노화가 주로, 노화 관련된 신경병리 및 특히 알츠하이머 병의 발병을 증가시키고 있다. 뇌 노화 및 특히 노화-관련 신경 병리의 주요한 임상적 소견은 기억 및 인지기능이 감퇴되는 것이며, 이는 치매를 일으킬 수도 있다. 다양한 신경 전달물질 중에서 아세틸콜린이 기억기능에서 주요한 역할을 담당하고 있으며, 특정 신경퇴행성 질환에서는 콜린성 뉴런 통로가 대규모로 파괴되거나, 뇌 노화의 경우에 이의 부적절한 활성화가 존재함이 널리 입증되었다. 그러한 이유로, 다수의 치료 방법은 아세틸콜린스테라아제의 억제에 의한 신경 전달물질의 파괴를 방지하는 데 주력하고 있었거나, 파괴된 신경전달물질에 대한 대체물질을 제공하도록 시도되었다. 후자의 경우에, 후-시냅스 M1 수용체에 대해 특이적인 무스카린 타입의 콜린 효능제가 제안되었다.
최근에, 알츠하이머 병과 관련된 콜린 손상이 무스카린 수용체를 수반하는 뉴런보다 니코틴 수용체를 수반하는 뉴런에 더 많은 영향을 미친다는 사실이 밝혀졌다 (참조: Schroder et al., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). 또한, 다수의 연구로부터, 니코틴이 기억 촉진 특성 (참조: Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191)을 지니며, 이들 특성이 주의력 및 각성기능 (참조: Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205)만큼이나 기억기능 (참조: Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97)에 대해서도 발현됨이 입증되었다. 또한, 니코틴은 글루타메이트와 같은 흥분독성제에 대해서도 신경보호 효과를 나타낸다 (참조: Brain Res., 1994, 644, 181-187).
아마도 이러한 발견 모두는, 흡연자들에게서 보다 낮은 알츠하이머 병 및 파킨슨병 발병율이 나타난다는 역학 시험 결과와 일치될 수 있을 것이다. 또한, 다수의 연구로부터, 우울증, 불안증 또는 정신분열증과 같은기분 장애의 치료에서 니코틴의 가치가 밝혀졌다. 종국적으로, 니코틴은 진통 특성을 지니고 있는 것으로 밝혀졌다. 니코틴의 치료적 특성 및 다른 니코틴 제제에 대해기술된 치료적 특성 모두는 중추 수용체에 대한 활성에 기초하고 있으며, 이러한 중추 수용체는 말초 수용체 (근육 및 신경절)와는 구조적으로 그리고 약리적으로 다르다. 타입 α4β2의 중추 수용체는 중추 신경계에서 가장 많이 존재하고 있으며, 이는 니코틴의 치 료 효과의 대부분과 관련되어 있다 (참조: Life Sci., 1995, 56, 545-570).
다수 문헌, 예컨대 Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 및 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046 또는 몇몇의 특허 또는 특허 출원서, 예컨대 DE 36 08 727호, EP 124 208호 또는 WO 94/10158호에는 1,1- 또는 1,2-이치환된 시클로프로판 잔기를 함유하는 화합물이 기재 및 청구되어 있다. 상기한 참고자료 중 어느 것에도, 상기한 화합물이 니코틴 수용체, 및 보다 구체적으로는 타입 α4β2의 중추 니코틴 수용체에 대해 특이적인 약리 활성을 지니고 있음에 대해서는 기술되어 있거나 제안되어 있지 않으며, 바로 이러한 점이 본 출원인에 의해 기술된 화합물의 신규한 특성인 것이다. 특허 출원 EP 1 170 281호에는 니코틴 리간드인 1,1- 및 1,2-이치환된 시클로프로판 화합물이 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 신규하며, 중추 수용체 서브-타입 α4β2의 매우 강력하게 선택적인 니코틴 리간드를 나타낸다. 결과적으로 이들은 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨병, 피크 병, 코르사코프 병, 및 전두엽 및 피질밑 치매와 관련된 기억 손상의 치료; 및 기분 장애, 뚜렛 증후군, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 담배 금단 증상 및 동통의 치료에 사용된다.
보다 구체적으로, 본 발명은 아래 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008062213556-pct00001
여기서,
n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
X는 산소 원자 또는 NR6기를 나타내고,
Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 여기서, Y가 질소 원자를 나타낼 때, Rd는 부재이고,
Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 여기서, Z가 질소 원자를 나타낼 때, Rc는 부재이고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
R5는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 시아노, 나이트로, 선형 또는 분지형 (C2-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시기, 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내거나, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
R6은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)하이드록시알킬, 시아노, 나이트로, 카복시, 이소티오시아네이트, 선형 또는 분지형 (C2-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오기, 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 (C1-C6)알킬카보닐아미노기, 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 할로-(C1-C6)알킬카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는 테트라졸일기를 나타내고,
상기 아릴기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C2-C7)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시기, 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 비페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일 또는 인덴일기를 의미하며,
헤테로아릴기는 5 내지 12원의 사슬을 가지며 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 방향족 단일고리계 또는 이중고리계를 의미하고, 여기서, 이중고리계의 경우, 고리 중 하나는 다른 고리가 방향족이 되거나 부분적으로 수소화될 수 있을 때 방향족 특성을 가지며, 여기서, 각각의 이들 기들은 상기 아릴의 경우에서 정의된 치환체들로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
본 발명의 유리한 구체예에 따르면, 바람직한 화합물은 아래 화학식 (I/A)의 화합물이다:
Figure 112008062213556-pct00002
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 두 번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 아래 화학식 (I/B)의 화합물이다:
Figure 112008062213556-pct00003
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 세 번째 유리한 구체예에 따르면, 본 발명의 바람직한 화합물은 아래 화학식 (I/C)의 화합물이다:
Figure 112008062213556-pct00004
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은, n이 정수 1인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환체 R1 및 R2는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 바람직한 치환기 R1 및 R2는 수소 원자 및 메틸기이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R3 및 R4는 수소 원자 및 메틸기이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R5는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명에 따른 바람직한 치환기 R6은 수소 원자 또는 메틸기이다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 질소 원자를 나타내고 Z가 Rc에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자를 나타내는 것들이다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 질소 원자를 나타내고 Z가 탄소 원자를 나타내며, Ra가 수소 원자를 나타내고, Rb가 수소 원자를 나타내며, Rc가 수소 원자를 나타내고 Re가 수소 원자를 나타내는 것들이다.
더욱 유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 Rd에 의해 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자를 나타내고, Z가 질소 원자를 나타내는 것들이다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물은 Y가 탄소 원자를 나타내고 Z가 질소 원자를 나타내며, Ra가 수소 원자를 나타내고, Rb가 수소 원자를 나타내며, Rd가 수소 원자를 나타내고 Re가 수소 원자를 나타내는 것들이다.
기호 (1S,2S),(1R,2R)에 이은 화합물의 이름은 얻어진 생성물이 라세믹 혼합물이고 따라서, 두 구성이 모두 존재한다는 것을 의미한다. 예를 들면 아래와 같다:
(1S,2S),(1R,2R)-2-메틸-l-[(3-피리디닐옥시)메틸]싸이클로프로판아민은 라세믹 혼합물인 얻어진 생성물이 (1S,2S)-2-메틸-l-[(3-피리디닐옥시)-메틸]싸이클로프로판아민 및 (1R,2R)-2-메틸-1-[(3-피리디닐옥시)메틸]싸이클로프로판아민을 포함함을 의미한다.
기호 (R 또는 S)에 이은 화합물의 이름은 얻어진 생성물이 광학적으로 순수한 거울상이성질체라는 것을 의미한다. (-) 및/또는 (+)의 존재는 광학 회전의 부호를 나타낸다.
기호 (R,S)에 이은 화합물의 이름은 얻어진 생성물이 라세믹 혼합물이고 따라서, 두 구성이 모두 존재한다는 것을 의미한다.
기호 (1S,2S) 또는 (1R,2R)에 이은 화합물의 이름은 얻어진 생성물이 광학적으로 순수한 거울상이성질체라는 것을 의미한다. (-) 및/또는 (+)의 존재는 광학 회전의 부호를 나타낸다. 예를 들면 아래와 같다:
(1S,2S)- 또는 (1R,2R)-(-)-N,2-디메틸-l-[(3-피리디닐옥시)메틸]싸이클로프로판아민 디하이드로클로라이드는 광학적으로 순수한 거울상이성질체인 얻어진 생성물이 (1S,2S)-(-)-N,2-디메틸-1-[(3-피리디닐옥시)메틸]싸이클로프로판아민 디하이드로클로라이드 또는 (1R,2R)-(-)-N,2-디메틸-1-[(3-피리디닐옥시)메틸]싸이클로프로판아민 디하이드로클로라이드라는 것을 의미한다.
α 및 β 거울상이성질체는 당해 라세믹 혼합물의 광학적으로 순수한 거울상이성질체인 것으로 해석된다.
특히 유리한 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 아래와 같다:
[1-({[5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
[1-({[6-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
[1-({[5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
[1-({[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
[1-({[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
{1-[({6-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필} 메틸아민 디하이드로클로라이드,
[1-({[6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
N-[3-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)페닐]아세트아마이드 하이드로클로라이드,
에틸 4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤조에이트 디하이드로클로라이드,
4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드,
(1-{[(2-클로로-3,4'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}싸이클로프로필)메틸아민 디하이드로클로라이드,
{1-[({6-클로로-5-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필}메틸아민 디하이드로클로라이드,
[1-({[5,6-비스(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
5-(4-아미노페닐)-6-메틸-N-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}피리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드.
바람직한 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 전체를 형성한다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄퍼산 등이 언급될 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, tert-부틸아민 등이 언급될 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 제조 방법은,
아래 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하고,
화학식 (II)의 화합물을 염기성 조건에서 Pd(PPh3)4의 존재하에 아래 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 아래 화학식 (IV)의 화합물을 수득하며,
화학식 (IV)의 화합물을, R'2가 tert-부톡시카보닐기를 나타내는 경우, 염산의 존재 하에 두어, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 아래 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고,
화학식 (I/a)의 화합물을 염기성 조건에서 아래 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 아래 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하며,
화학식 (I/a) 내지 (I/b)의 화합물 전체는 본 발명의 화합물 전체를 구성하며, 이들을 적절한 경우 통상적인 정제 기법에 따라 정제하고, 통상적인 분리 기법에 따라 이들의 다양한 이성질체로 분리할 수 있으며, 적절한 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 한다:
Figure 112008062213556-pct00005
Figure 112008062213556-pct00006
Figure 112008062213556-pct00007
Figure 112008062213556-pct00008
Figure 112008062213556-pct00009
Figure 112008062213556-pct00010
여기서,
R'2은 수소 원자, 메틸기 또는 tert-부톡시카보닐기를 나타내고,
W는 -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 또는
Figure 112008062213556-pct00011
기를 나타내며,
R"2은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬이고, L2는 유기 화학에서 통상적인 이탈기를 나타내고,
R1, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X, Y, Z 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 화학식 (II)에서 X는 산소 원자를 나타내고, R3 및 R4는 각각 수소 원자를 나타내며, R'2는 tert-부톡시카보닐기를 나타내는 아래 화학식 (II/a)의 경우, 아래 화학식 (VI)의 화합물을 출발 물질로 사용하고,
화학식 (VI)의 화합물을 염기성 조건에서 디페닐 포스포릴아자이드와 반응시키고, tert-부탄올의 존재하에 두어, 아래 화학식 (VII)의 화합물을 수득하며,
화학식 (VII)의 화합물을 염기성 조건에서 아래 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜, 아래 화학식 (IX)의 화합물을 수득하며,
화학식 (VII) 및 (IX)의 화합물들이 화학식 (X)의 화합물들을 구성하고 있고, 화학식 (X)의 화합물을 환원제의 존재하에 두어 아래 화학식 (XI)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XI)의 화합물을 카본 테트라브로마이드 및 트리페닐포스핀의 존재하에 두어 아래 화학식 (XII)의 화합물을 수득하며,
화학식 (XII)의 화합물을 염기성 조건에서 아래 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 아래 화학식 (II/a)의 화합물을 수득한다:
Figure 112008062213556-pct00012
Figure 112008062213556-pct00013
Figure 112008062213556-pct00014
Figure 112008062213556-pct00015
Figure 112008062213556-pct00016
Figure 112008062213556-pct00017
Figure 112008062213556-pct00018
Figure 112008062213556-pct00019
Figure 112008062213556-pct00020
여기서,
Boc은 tert-부톡시카보닐기를 나타내며 R1, R5 및 n은 이전에 정의한 바와 같으며,
R'1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬이고, L2는 유기 화학에서 통상적인 이탈기를 나타낸다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 화학식 (II)에서 X는 산소 원자를 나타내고, n은 정수 1이며, R'2는 메틸기를 나타내고, R3 또는 R4 중 하나는 메틸기를 나타내며, R3 또는 R4 중 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 아래 화학식 (II/b)의 경우, 염기성 조건에서 1,2-디브로모프로판 및 에틸 이소시아네이트를 출발 물질로 사용하여 아래 화학식 (XIV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XIV)의 화합물을 환원제의 존재하에 두어 아래 화학식 (XV)의 화합물을 수득하며,
화학식 (XV)의 화합물을 염기성 조건에서 아래 화학식 (XVI)의 화합물과 반응시켜, 아래 화학식 (XVII)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XVII)의 화합물을, 화학식 (VII)의 화합물과 같은 조건하에서, 이전에 정의한 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 아래 화학식 (XVIII)의 화합물을 수득하며,
화학식 (XVII) 및 (XVIII)의 화합물들은 이전에 정의한 바와 같이 아래 화학식 (II/b)의 화합물을 구성한다:
Figure 112008062213556-pct00021
Figure 112008062213556-pct00022
Figure 112008062213556-pct00023
Figure 112008062213556-pct00024
Figure 112008062213556-pct00025
Figure 112008062213556-pct00026
여기서,
R1, R'1, R5 및 n은 이전에 정의한 바와 같다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 화학식 (II)에서 X는 NR6기를 나타내고, R'2는 tert-부톡시카보닐기를 나타내는 아래 화학식 (II/c)의 경우,
이전에 정의한 바와 같은 화학식 (XI)의 화합물을 출발 물질로 사용하여 옥살일 클로라이드 및 DMSO의 존재하에 두어 아래 화학식 (XIX)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XIX)의 화합물을 아세트산, 그리고 소듐 시아노보로하이드라이드의 존재하에 화학식 (XX)의 화합물과 반응시켜 아래 화학식 (XXI)의 화합물을 수득하며,
화학식 (XXI)의 화합물은,
- 포름산 및 아세트산 무수물의 존재하에 두어, 아래 화학식 (XXII)의 화합물을 수득하고, 화학식 (XXII)의 화합물을 보란 디메틸 설파이드 컴플렉스의 존재하에 두어 아래 화학식 (XXIII)의 화합물을 수득하거나,
- 염기성 조건에서 아래 화학식 (XXIV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 수득하고,
화학식 (XXI), (XXIII) 및 (XXV)의 화합물들은 이전에 정의한 바와 같이 아래 화학식 (II/c)의 화합물을 구성한다:
Figure 112008062213556-pct00027
Figure 112008062213556-pct00028
Figure 112008062213556-pct00029
Figure 112008062213556-pct00030
Figure 112008062213556-pct00031
Figure 112008062213556-pct00032
Figure 112008062213556-pct00033
Figure 112008062213556-pct00034
여기서,
R1, R3, R4, R5, R6, Boc 및 n은 이전에 정의한 바와 같고,
R'6는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬이고, L6는 유기 화학에서 통상적인 이탈기를 나타낸다.
니코틴 리간드로서의 본 발명의 화합물의 약리적 특성, 및 수용체 서브-타입 α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 선택성에 의해, 이들 화합물은 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 피크 병, 코르사코프 병, 및 전두엽 및 피질밑 치매와 관련된 기억 손상의 치료, 및 기분 장애, 뚜렛 증후군, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 담배 금단 증상 및 동통의 치료에 사용된다.
본 발명은 또한, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 이의 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 약제 조성물에는 특히 수성 및 비수성 멸균 용액, 분산액, 현탁액 및 에멀젼, 및 주사가능한 용액 또는 분산액을 재구성하기 위한 멸균 분말이 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 형태의 본 발명에 따른 약제 조성물에는 특히 정제 또는 당의정, 설하정, 사셰 (sachets), 젤라틴 캡슐 및 과립 및, 경구, 경비, 협측 또는 안구 투여를 위한 액체 형태의 본 발명에 따른 약제 조성물에는 특히 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적, 시럽 및 에어로졸이 포함된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 약제 조성물로는 좌약이 바람직하며, 경피 투여를 위한 약제 조성물에는 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 젤 및 패치가 포함된다.
상기 언급된 약제 조성물은 본 발명을 예시한 것에 불과하며, 본 발명을 어떤 방식으로든지 제한하는 것은 아니다.
약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체 중에서는, 희석제, 용매, 보존제, 습윤화제, 유화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해제, 지연제, 윤활제, 흡착제, 현탁화제, 착색제, 향미제 등이 언급될 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 사용된 투여 경로 및 약제 조성물, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련된 치료법의 투여에 따라 달라진다. 용량은 1회 이상의 투여로 일당 1 mg 내지 500 mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명을 어떤 방식으로든지 제한하려는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나, 공지된 작업 절차에 따라 제조된 것이다. 다양한 제법에 의해 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체가 수득된다.
실시예에 기술된 화합물의 구조 및 제법은 일반적인 분광광도 기법 (적외선, 핵자기 공명, 질량 분광계 등)에 따라 결정되었다.
융점은 코플러 핫-플레이트 또는 현미경 하의 고온 플레이트를 이용하여 측정되었다.
제조 1:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 { 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
단계 1: 메틸 1-[( tert - 부톡시카보닐 )아미노] 싸이클로프로판카복실레이트
550 ml의 톨루엔 내의 80 g의 1-(메톡시카보닐)싸이클로프로판카복실산 및 78 ml의 트리에틸아민의 용액에, 152 g의 디페닐포스포릴 아자이드를 첨가하고, 80℃로 가열하였다. 가스의 발생이 정지될 때, 온도를 50℃가 되게 하고 61 g의 tert-부탄올을 첨가하였다. 80℃에서 7시간 동안 반응 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 에테르에 용해시키고, 포화된 Na2CO3 용액으로 세척한 다음 1N 염산 용액으로 세척하고, 이후 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 건조시키고 유기상을 증발에 의해 제거한 후, 잔여물을 300 ml의 싸이클로헥산에 용해시킨 다음 농축하여 건조시켰다. 얻은 잔여물을 펜탄에서 빻고, 여과한 다음, 건조하여 예측된 생성물을 분리하였다.
단계 2: 메틸 1-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로판카복실레이트
24.7 g의 60% 소듐 하이드라이드를 1.7 l의 무수디메틸포름아미드 내의 99.7 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 분할하여 첨가하였다. 5℃에서 15분 다음에 실온에서 3시간 후, 38.2 ml의 메틸 아이오다이드를 방울로 적가하였다. 20시간 동안 반응 후, 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 에테르에 용해시킨 다음 전형적인 방법으로 처리하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄)하여 예측된 생성물을 분리하였다.
단계 3: tert -부틸 1-( 하이드록시메틸 ) 싸이클로프로필 ( 메틸 ) 카바메이트
테트라하이드로푸란 내의 2M 리튬 보로하이드라이드의 100 ml 용액을 100 ml의 테트라하이드로푸란 내의 23 g의 단계 2에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 8시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 가하고, 에테르로 희석하고, 위쪽 용액을 따르고, 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 95/5)하여 예측된 생성물을 분리하였다.
단계 4: tert -부틸 1-( 브로모메틸 ) 싸이클로프로필 ( 메틸 ) 카바메이트
20℃에서, 7.9 g의 트리페닐포스핀 및 9.9 g의 테트라브로모메탄을 100 ml의 에테르 내의 4 g의 단계 3에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축하여 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄)하여 예측된 생성물을 분리하였다.
녹는점 : 62-64℃
단계 5: tert -부틸(1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 ] 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
12.3 g의 파우더 형태인 포타슘 하이드록사이드를 375 ml의 DMF 내의 13.1 g의 5-브로모-피리딘-3-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분간 교반한 다 음, 115 ml의 DMF 내의 24.3 g의 단계 4에서 얻은 화합물의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 전체를 85℃에서 8시간 동안 가열한 다음 DMF를 증발시켰다. 잔여물을 수용성 10% 리튬 클로라이드 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 반복하여 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 98/2)하여 23.9 g의 예측된 생성물을 분리하였다.
제조 2:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
9.5 g의 세슘 카보네이트를 200 ml의 2-부탄온 내의 7.3 g의 제조 1의 단계 4에서 얻은 화합물 및 7.5 g의 5-브로모-6-클로로피리딘-3-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류되도록 가열한 다음 부탄온을 증발시켰다. 잔여물을 포화된 수용성 소듐 카보네이트 용액에 용해시키고 에테르로 반복하여 추출하였다. 모은 에테르성 상을 소듐 카보네이트 및 소듐 클로라이드의 포화된 수용성 용액으로 세척하고 다음에 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 10.6 g의 예측된 생성물을 얻었다.
제조 3:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
13 g의 세슘 카보네이트를 300 ml의 2-부탄온 내의 10.5 g의 제조 1의 단계 4에서 얻은 화합물 및 7.5 g의 5-브로모-6-메틸피리딘-3-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류되도록 가열하였다. 실온으로 돌아온 다음, 미네랄을 여과하고 부탄온을 증발시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 : 95/5)하여 14.8 g의 예측된 생성물을 얻었다.
제조 4:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
12.9 g의 세슘 카보네이트를 300 ml의 2-부탄온 내의 10.5 g의 제조 1의 단계 4에서 얻은 화합물 및 5.8 g의 5-브로모-6-플루오로피리딘-3-올의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류되도록 가열한 다음 여과하고 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조시키고 유기상을 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 : 98/2)하여 10.7 g의 예측된 생성물을 얻었다.
제조 5:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )카바메이트
단계 1: tert -부틸 1-( 하이드록시메틸 ) 싸이클로프로필카바메이트
테트라하이드로푸란 내의 2M 리튬 보로하이드라이드의 100 ml 용액을 100 ml의 테트라하이드로푸란 내의 23 g의 제조 1의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 8시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물을 가하고, 에테르로 희석하고, 위쪽 용액을 따르고, 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 95/5)하여 예측된 생성물을 분리하였다.
녹는점 : 80-82℃
단계 2: tert -부틸 [1-( 브로모메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
실온에서 150 ml의 에테르 내의 92.5 g의 카본 테트라브로마이드 용액을 750 ml의 에테르 내의 34.5 g의 단계 1에서 얻은 화합물 및 73.5 g의 트리페닐포스핀의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/싸이클로헥산 : 50/50)하여 15 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 3: tert -부틸 (1{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 카바메이트
단계 2의 화합물과 5-브로모-6-메틸피리딘-3-올 대신 5-브로모-6-클로로피리딘-3-올을 사용하여, 제조 3의 방법에 따라 얻었다.
제조 6:
(1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5- 브로모 -3- 피리디닐 ) 옥시 ] 메틸 }-N,2- 디메틸싸이클로프로판아민
단계 1: 에틸 (1S,2R),(1S,2R)-1- 이소시아노 -2- 메틸싸이클로프로판카복실레이트
2.5 g의 에틸 이소시아네이트, 2.3 cm3의 1,2-디브로모프로판, 25 cm3의 디메틸 설폭사이드 및 60 cm3의 에테르의 용액을 1시간에 걸쳐 20 cm3의 에테르 내의 1.93 g의 60% 소듐 하이드라이드의 현탁액에 방울로 적가하였다. 2시간 동안 가열하여 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각하고 50 cm3의 얼음물 및 50 cm3의 에테르의 혼합물에 부었다. 수용층을 따라내고 에테르 (3 x 40 cm3)로 다시 추출하였다. 모은 유기상을 수용성 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3)하여 4.88 g의 예측된 생성물을 얻었다.
부분입체이성질체 비: 90/10.
단계 2: 에틸 (1S,2R),(1S,2R)-1- 메틸 -1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ]메탄올
85 cm3의 에테르 내의 4.88 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액을 250 cm3의 에테르 내의 3.73 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 방울로 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 가열하여 환류시킨 다음 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물로 포화된 소듐 설페이트의 첨가 이전에 반응 혼합물을 얼음 배스(bath)에서 냉각하였다. 2시간 동안 교반 후, 미네랄을 여과하고, 에테르성 상을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 증발시켜 2.75 g의 예측된 생성물을 얻었다.
부분입체이성질체 비: 90/10.
단계 3: (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5- 브로모 -3- 피리디닐 ) 옥시 ] 메틸 -N,2- 디메틸싸이클로 프로판아민
1.7 g의 오일 내 60% 소듐 하이드라이드를 160 cm3의 디메틸포름아미드 내의 4.6 g의 단계 2에서 얻은 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 10.2 g의 3,5-디브로모피리딘을 방울로 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음 디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔여물을 300 cm3의 에테르에 용해시켰다. 유기상을 수용성 리튬 클로라이드 용액으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 96/4)하여 4.86 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 (ESI) : m/z = 271.1 Th ([M+H]+)
제조 7:
tert -부틸 1-( 포밀 ) 싸이클로프로필 ( 메틸 ) 카바메이트
-60℃에서, 33.5 g의 디메틸 설폭사이드를 430 ml의 디클로로메탄 내에 25.8 g의 옥살일 클로라이드를 포함하는 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. -60℃에서 20분간 교반한 후, 100 ml의 디클로로메탄 내에 34.3 g의 제조 1의 단계 3의 화합물을 포함하는 혼합물을 -60℃에서 한 시간에 걸쳐 첨가하였다. -60℃에서 30분간 교반한 후, 81 ml의 트리에틸아민을 -60℃에서 20분에 걸쳐 첨가한 다음 온도를 20℃로 되돌렸다. 60 ml의 물을 첨가하고 수용층을 따르고 디클로로메탄으로 반복하여 추출하였다. 모은 디클로로메탄 상을 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물 을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3) 하여 31.2 g의 예측된 생성물을 얻었다.
제조 8:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일)아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
6 ml의 아세트산을 60 ml의 메탄올 내에 6 g의 제조 7의 화합물 및 5.2 g (0.03 mol)의 3-아미노-5-브로모피리딘을 포함하는 용액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반을 수행하였다. 5℃로 냉각을 수행하고 2.44 g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 부분으로 첨가하였다. 실온에서 4일간 교반을 수행하였다. 6.3 ml의 물을 첨가하고 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 30 ml의 물에 포화된 포타슘 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 여과액을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 : 90/10) 하여 7.6 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 96℃
제조 9:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일)( 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
단계 1: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일)( 포밀 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 )카바메이트
0℃에서 5.38 ml의 무수아세트산 내의 2.69 ml의 포름산을 20분에 걸쳐 7.64 g의 제조 8의 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각하고 5.38 ml의 테트라하이드로푸란을 첨가하였다. -20℃로 냉각을 수행하였다. 11 ml의 테트라하이드로푸란 내에 용해한 7.64 g의 제조 8의 화합물을 첨가하였다. -20℃에서 1시간 동안 교반을 수행하고 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 유지하였다. 농축하여 건조시키고 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 전체를 수용성 10% 소듐 카보네이트 용액으로 두 번 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 90/10) 하여 8.09 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모피리딘 -3-일)( 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸카바메이트
0℃에서, 5 ml의 보란 디메틸 설파이드 컴플렉스 (BMS)를 80 ml의 테트라하이드로푸란 내의 7.7 g (0.02 mol)의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 부었다. 온도를 20℃로 올리고 다음에 환류에서 가열을 3시간 동안 수행하였다. 0℃로 냉각을 수행한 다음, 10 ml의 메탄올을 방울로 적가하였다. 농축하여 건조시키고 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고, 수용성 10% 소듐 카보네이트 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄) 하여 5.68 g의 예측된 생성물을 얻었다.
제조 10:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 3-아미노-5-브로모피리딘 대신 3-아미노-5-브로모-6-클로로피리딘 으로, 제조 8의 방법에 따라 얻었다.
제조 11:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)( 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
단계 1: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)( 포밀 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 제조 8의 화합물 대신 제조 10의 화합물로, 제조 9의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 클로로피리딘 -3-일)( 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 제조 9의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
제조 12:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일)아미노] 메틸 ) 싸이클로프로필 )메틸카바메이트
화합물은 3-아미노-5-브로모피리딘 대신 3-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘으로, 제조 8의 방법에 따라 얻었다.
제조 13:
tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
단계 1: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일)( 포밀 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 제조 8의 화합물 대신 제조 12의 화합물로, 제조 9의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: tert -부틸 (1-{[(5- 브로모 -6- 메틸피리딘 -3-일) 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여 제조 9의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
실시예 1:
[1-({[5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
질소하에서 1 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 120 ml의 톨루엔 내의 6.3 g의 제조 1의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 110 ml의 에탄올 내의 4.09 g의 (3-메톡시페닐)보론산(boronic acid)의 용액 및 60 ml의 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음 여과하고 따라내었다. 유기상을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 10% 소듐 클로라이드 용액으로 세척하고 다음에 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로 로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3) 하여 5.06 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
50 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 25 ml의 다이옥산 내의 5 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 에테르로 희석한 다음 여과하여 4.6 g의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 210-212℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 285.1582 Th ([M+H]+)
실시예 2:
메틸[1-({[5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸[1-({[5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-메틸페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸[1-({[5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로클로라이드
10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 5 ml의 다이옥산 내의 0.78 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에탄올에 용해시키고 에탄올을 증발시켰다. 결정화된 생성물을 에테르의 존재하에 교반시킨 다음 여과하고 건조시켜 0.7 g (98%)의 원하는 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 218-223℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 269.1643 Th ([M+H]+)
실시예 3:
[1-({[5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로
프로필] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-메톡시페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 215-220℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 285.1585 Th ([M+H]+)
실시예 4:
메틸(1-{[(5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸[1-{[(5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 페닐보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸(1-{[(5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 205-210℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 255.1481 Th ([M+H]+)
실시예 5:
[1-({[5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-플루오로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 218-223℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 273.1402 Th ([M+H]+)
실시예 6:
[1-({[5-(4- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-나이트로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 212-217℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 300.1340 Th ([M+H]+)
실시예 7:
[1-({[5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-클로로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 208-213℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 289.1108 Th ([M+H]+)
실시예 8 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[6- 클로로 -5-(3- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( EST ) m/z = 319.1219 Th ([M+H]+)
실시예 9 :
[1-{[(6- 클로로 -5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 (1-{[(6- 클로로 -5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 페닐보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-{[(6- 클로로 -5- 페닐피리딘 -3-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 130-135℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 289.1094 Th ([M+H]+)
실시예 10:
[1-({[6- 클로로 -5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-메틸페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[6- 클로로 -5-(4- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 150-155℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 303.1249 Th ([M+H]+)
실시예 11:
[1-({[5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신 (4-메톡시페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 180-185℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 319.1199 Th ([M+H]+)
실시예 12 :
[1-({[6- 클로로 -5-(4- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 나이트로 페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 1.1 g의 제조 2의 화합물 및 0.7 g의 (4-나이트로페닐)보론산을 반응시켜, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3) 하여 0.63 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: [1-({[6- 클로로 -5-(4- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로 필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 145-150℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 334.0945 Th ([M+H]+)
실시예 13 :
[1-({[5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (4-나이트로페닐)보론산 대신 (4-클로로페닐)보론산으로, 실시예 12의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 160-165℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323.0699 Th ([M+H]+)
실시예 14 :
[4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 페닐 ]메탄올 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 {1-({6- 클로로 -5-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-하이드록시메틸페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 페닐 ]메탄올 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 142-146℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 319 Th ([M+H]+)
실시예 15 :
[1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-클로로페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 194-199℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 303.1 Th ([M+H]+)
실시예 16 :
(1-({[5-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 클로로페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 223-227℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 303.1 Th ([M+H]+)
실시예 17 :
3-(2- 메틸 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 시아노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(2- 메틸 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 238-242℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 294.2 Th ([M+H]+)
실시예 18 :
4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하 이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 1-({[6- 클로로 -5-(4- 시아노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 )싸이클로프로필] 메틸카바메이트
화합물은 (4-나이트로페닐)보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산으로, 실시예 12의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
8 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 100 ml의 아세토니트릴 내의 0.6 g의 단계 1에서 얻은 화합물 용액에 첨가하였다. 16시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 침전물을 여과하였다. 침전물을 에탄올에 용해시키고, 용액을 농축시킨 다음 얻은 잔여물을 다시 에탄올에 용해시켰다. 에테르로 희석하고 여과한 후, 0.53 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 215-220℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 314 Th ([M+H]+)
실시예 19 :
4-(2- 메틸 -5-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 시아노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필메틸]카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 메틸 -5-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 18의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 220-224℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 294.1622 Th ([M+H]+)
실시예 20 :
4-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 시아노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
7.5 ml의 트리플루오로아세트산을 7.5 ml의 디클로로메탄 내의 0.85 g의 단 계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 디클로로메탄 및 포화된 수용성 소듐 카보네이트 용액의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 따르고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (톨루엔/에탄올 : 93/7) 원하는 화합물의 염기를 분리하였다. 염기를 에테르에 용해시킨 후, 에테르에 염산 용액을 첨가하고, 여과하고 건조시켜, 0.52 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 150-160℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 280.1439 Th ([M+H]+)
실시예 21 :
3-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 시아노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 20의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 110-120℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 280.1435 Th ([M+H]+)
실시예 22 :
[1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-클로로페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 클로로페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
2.5 ml의 트리플루오로아세트산을 5 ml의 디클로로메탄 내의 0.4 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 디클로로메탄 및 포화된 수용성 소듐 카보네이트 용액의 혼합물에 용해시켰다. 유기상을 따르고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하였다. 얻은 염기를 에탄올에 용해시키고 에테르에 염산 용액의 첨가에 의해 하이드로클로라이드를 침전시킨 다음 에테르로 희석시킨다. 여과하고 건조시켜, 0.52 g의 예측된 생성물을 얻었다. 여과 및 건조 후에, 0.24 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 55-60℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 307.1043 Th ([M+H]+)
실시예 23 :
[l-({[5-(3- 클로로페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 [1-({[5-(3-클로로페닐)-6-플루오로피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [l-({[5-(3- 클로로페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 22의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 126-130℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 307.1018 Th ([M+H]+)
실시예 24 :
4-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 플루오로 -5-(4- 시아노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 22의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 90-105℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 298.1370 Th ([M+H]+)
실시예 25 :
3-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 플루오로 -5-(3- 시아노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 22의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 211-215℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 298.1363 Th ([M+H]+)
실시예 26 :
[1-({(6- 클로로 -5-(4- 플루오로페닐 )피리딘-3-일]옥시} 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
아르곤 하에서 0.16 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)을 30 ml의 톨루엔 내의 1.63 g의 제조 2의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 15 ml의 에탄올 및 15 ml의 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액 내의 0.59 g의 (4-플루오로페닐)보론산의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 30분 동안 가열한 다음 여과하고 따라내었다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 1.95 g의 정제되지 않은 커플링 생성물을 얻었다. 정제되지 않은 생성물을 15 ml의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 3.5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 탈보호화를 완결시키고 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 RP 18 컬럼, 12-25 μ (물/트리플루오로아세트산 : 1000/2.5에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 : 750/250/2.5) 상에 서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 부분을 분석하고 모은 다음 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔여 수용성 용액을 중성화하고 고체 탄산수소나트륨으로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 유기상을 농축하고, 얻은 염기를 에탄올에 용해시키고 1.5 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 에테르로 세척하고 건조한 후, 농축하여 결정화하여 0.86 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 194-196℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 307.0998 Th ([M+H]+)
실시예 27 :
[1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 클로로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-아미노페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 304.1146 Th ([M+H]+)
실시예 28 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-나이트로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 229-232℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 334.0923 Th ([M+H]+)
실시예 29 :
{1-[({6- 클로로 -5-[4-( 메틸티오 ) 페닐 l피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 } 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (4-메틸티오페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 144-148℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 335.0952 Th ([M+H]+)
실시예 30 :
[1-{{[6- 클로로 -5-(4- 에틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (4-에틸페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 112-114℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 317.1382 Th ([M+H]+)
실시예 31 :
[1-({[6- 클로로 -5-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (2-메틸페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 130-132℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 303.1326 Th ([M+H]+)
실시예 32 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-플루오로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 172-175℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 307.0976 Th ([M+H]+)
실시예 33 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-메틸페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 152-154℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 303.1239 Th ([M+H]+)
실시예 34 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 182-184℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323.0724 Th ([M+H]+)
실시예 35 :
3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 228-232℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 314.1034 Th ([M+H]+)
실시예 36 :
1-({[6- 클로로 -5-(2,3,4- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (2,3,4-트리메톡시페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 168-170℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 379.1433 Th ([M+H]+)
실시예 37 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3,4,5-트리메톡시페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 138-140℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 379.1436 Th ([M+H]+)
실시예 38 :
(1-[({5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-6- 클로로피리딘 -3-일} 옥시 ) 메틸 } 싸이클로프로필 }메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)]보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 182-188℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 425.0875 Th ([M+H]+)
실시예 39 :
[1-({[6- 클로로 -5-(2,5- 디플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (2,5-디플루오로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 140-142℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 325.0887 Th ([M+H]+)
실시예 40 :
[1-({[6- 클로로 -5-(2,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (2,5-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 140-142℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 357.0330 Th ([M+H]+)
실시예 41 :
[1-({[6- 클로로 -5-(3,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (3,5-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 (cap) : 186-188℃
질량 분석기 (ESI) m/z = 357.0308 Th ([M+H]+)
실시예 42 :
[1-({[6- 클로로 -5-(2,6- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸 아민 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 (2,6-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 182-186℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 357.0322 Th ([M+H]+)
실시예 43 :
N-[3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 페닐 ] 아세 트아마이드 하이드로클로라이드
화합물은 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 ({3-[(메틸아미노)카보닐]페닐})보론산으로, 실시예 26의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 220-222℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 346.1324 Th ([M+H]+)
실시예 44 :
[1-({[5-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-메틸페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
25 ml의 에탄올 내의 1.5N 염산 용액을 0.9 g의 단계 1에서 얻은 화합물에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 다음 탈보호화를 완결하기 위해 10 ml의 에탄올 내의 6N 염산 용액을 첨가하였다. 20시간 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 100 ml가 되게 하고 침전물을 여과하고 건조시켜서 0.64 g의 예측된 화합물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 215-218℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 269.1655 Th ([M+H]+)
실시예 45 :
[1-({[5-(3- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-나이트로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 나이트로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 220-225℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 300.1347 Th ([M+H]+)
실시예 46 :
[1-({[5-(3- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-클로로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 230-235℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 2S9.1074 Th ([M+H]+)
실시예 47 :
[1-({[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-플루오로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 210-214℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 273.1387 Th ([M+H]+)
실시예 48 :
메틸{1-[({5-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-4-( 메틸티오 ) 페닐 ]피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 [4-(메틸티오)페닐]보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸{1-[({5-[4-( 메틸티오 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 232-235℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 301.1367 Th ([M+H]+)
실시예 49 :
[1-({[5-(4- 에틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 에틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-에틸페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 에틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 197-200℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 283.1796 Th ([M+H]+)
실시예 50 :
메틸[1-({[5-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로 클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸[1-({[5-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (2-메틸페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸[1-({[5-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 192-196℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 269.1660 Th ([M+H]+)
실시예 51 :
[1-({[5-(2,5- 디플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(2,5- 디플루오로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (2,5-디플루오로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸 아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 188-192℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 291 Th ([M+H]+)
실시예 52 :
[1-({[5-(3,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3,5-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 215-220℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323 Th ([M+H]+)
실시예 53 :
메틸[1-({[5-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸[1-({[5-(3,4,5- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3,4,5-트리메톡시페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸[1-({[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 116-120℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 345.1801 Th ([M+H]+)
실시예 54 :
[1-({[5-(2,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(2,5- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (2,5-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(2,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 195-200℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323 Th ([M+H]+)
실시예 55 :
[1-({[5-(2,6- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(2,6- 디클로로페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (2,6-디클로로페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-3-일]옥시)메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323.0699 Th ([M+H]+)
실시예 56 :
{1-[({5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 {1-[({5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: {1-[({5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 132-136℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 391.1249 Th ([M+H]+)
실시예 57 :
메틸[1-({[5-(2,3,4- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸[1-({[5-(2,3,4- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (2,3,4-트리메톡시페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸[1-({[5-(2,3,4-트리메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 345.1783 Th ([M+H]+)
실시예 58 :
N-[3-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 페닐 ] 아세트아미드 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 {1-({5-[3- 아세틸아미노 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 [3-(아세틸아미노)페닐]보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: N-[3-(5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)페닐]아세트아미드 디하이드로클로라이드
단계 1에서 얻은 1.05 g의 생성물을 5 ml의 에탄올에 용해시키고 15 ml의 에탄올 내 5N 염산 용액을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3/4으로 농축하고 에테르로 희석하였다. 침전물을 포화된 소듐 카보네이트 용액에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 증발시켰다. 얻은 혼합물을 40 g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.13 g의 예측된 생성물의 염기를 분리하였다. 염기를 에탄올에 용해시키고, 에테르에 염산 용액을 첨가한 후 여과하고, 고체를 회수하고 동결건조하여 0.14 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 312.1704 Th ([M+H]+)
실시예 59 :
[1-({[5-(3- 아미노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 아미노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-아미노페닐)보론산으로, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 아미노페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 44의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 185-190℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 270.1604 Th ([M+H]+)
실시예 60 :
[1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 ) 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아 민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-아미노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3-아미노페닐)-6-플루오로피리딘-3-일]옥시)메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
75 ml의 다이옥산 다음에 10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 1.03 g의 단계 1에서 얻은 생성물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 균질화가 완결되도록 50 ml의 에탄올을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 소듐 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 유기상을 농축시키고 얻은 잔여물을 실리카겔 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3) 상에서 크로마토그래피하여 0.53 g의 예측된 생성물의 염기를 얻었다. 에테르에 염산 용액을 첨가한 후 여과하여 0.5 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 158-161℃
질량 분석기 ( EST ) m/z = 288.1488 Th ([M+H]+)
실시예 61 :
[1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트 리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-아미노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(3- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트리하이드로클로라이드
40 ml의 다이옥산 다음에 10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 1.05 g의 단계 1에서 얻은 생성물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 균질화가 완결되도록 40 ml의 에탄올을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 최소한의 에탄올에 용해시켰다. 에테르로 희석한 후 여과하여 0.53 g의 예측된 생성물의 염기를 얻었다. 에테르에 염산 용액을 첨가한 후 여과하여 0.71 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 222-228℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 284.1783 Th ([M+H]+)
실시예 62 :
에틸 4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조에이트 디하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 4-[5({1-[ tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 }메톡시)-2-클 로로피리 딘-3-일] 벤조에이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-에톡시카보닐페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 에틸 4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조에이트 디하이드로클로라이드
5 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 5 ml의 다이옥산 및 5 ml의 에탄올 내의 0.5 g의 단계 1에서 얻은 생성물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 탈보호화를 완결시키고 반응 혼합물을 농축하였다. 얻은 잔여물을 RP 18 컬럼, 12-25 μ (물/트리플루오로아세트산 : 1000/2.5에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 : 450/550/2.5) 상에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 부분을 모은 다음 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔여 수용성 용액을 중성화하고 고체 탄산수소나트륨으로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 유기상을 농축하고, 얻은 염기를 에탄올에 용해시키고 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 에테르로 세척하고 건조한 후, 농축하여 결정화하여 0.25 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 146-148℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 361.1357 Th ([M+H]+)
실시예 63 :
에틸 3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 )피리딘-3-일) 벤조에이 트 디하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 3-[5({1-[ tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 }메톡시)-2-클 로로피리 딘-3-일] 벤조에이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-에톡시카보닐페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 에틸 3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 )피리딘-3-일)벤조에이트 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 62의 단계 2의 방법에 따라 얻었다. 최종 생성물을 물에 용해시킨 다음 동결건조하였다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 361.1328 Th ([M+H]+)
실시예 64 :
[1-({[6- 클로로 -5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-메톡시카보닐페닐)보론산으로, 제 조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 131 ℃
단계 2: [1-({[6-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]아민 디하이드로클로라이드
2 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 40 ml의 메탄올 내의 1.64 g의 단계 1에서 얻은 생성물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에테르에서 빻은 다음 여과하였다. 고체를 20 ml의 메탄올 내의 1.5N 염산 용액에 용해시켰다. 용해가 일어날 때까지 열을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 되돌아오게 하여 결정화하였다. 여과하고 건조시켜 0.95 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 207-211℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 305.1046 Th ([M+H]+)
실시예 65 :
[1-({[6- 클로로 -5-(4- 메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]디메틸아민 하이드로클로라이드
12.5 ml의 포름산 내의 1.28 g의 실시예 11의 단계 1의 화합물의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 12.5 ml의 수용액 내 40% 포름알데히드 용액을 첨가한 다음 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2.5 ml의 포름산 및 추가적으로 2.5 ml의 포름알데히드 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 연속하여 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 15 ml의 포화된 수용성 포타슘 카보네이트 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출을 수행하였다. 디클로로메탄 상을 소듐 설페이트로 건조시키고 증발시켰다. 얻은 잔여물을 실리카겔 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3) 상에서 크로마토그래피하여 0.63 g의 염기를 분리하였다. 분리된 염기의 5 ml의 에탄올 내의 용액에 1.1 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ml의 에테르로 희석하고 30분간 교반하였다. 여과 및 건조시켜, 0.57 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 208-210℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 333.1377 Th ([M+H]+)
실시예 66 :
[l-({[6- 클로로 -5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 1-({[6- 클로로 -5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
1.65 g의 트리페닐포스핀을 10 ml의 카본 테트라클로라이드 내의 2 g의 실시예 14의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 출발물질이 얇은 막 크로마토그래피에서 더 이상 존재하지 않을 때까지 혼합물을 환류에서 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고 얻은 잔여물을 실리카겔 (디 클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3) 상에서 크로마토그래피하여 1.8 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: [l-({[6- 클로로 -5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 136-140℃
실시예 67:
4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
1.2 g의 포타슘 카보네이트를 30 ml의 디메틸 설폭사이드 내의 2.2 g의 실시예 18의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물로 0 내지 5℃로 냉각한 다음 3.6 ml의 수용성 30% 과산화수소 용액을 방울로 첨가하였다. 45분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 여과하였다. 모은 고체를 물로 세척하고 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액은 소듐 설페이트로 건조하고 농축시켰다. 2.1 g의 정제되지 않은 중간체, tert-부틸 [1-({5-(아미노카보닐)-6-클로로피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸카바메이트를 10 ml의 에탄올에 용해시킨 다음 15 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석한 다음 여과하였다. 모은 고체를 RP 18 컬럼, 12-25 μ (물/트리플루오로아세트산 : 1000/2.5에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 : 675/325/2.5) 상에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 부분을 모은 다음 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔여 수용성 용액을 중성화하고 고체 탄산수소나트륨으로 포화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 유기상을 농축하고, 얻은 염기를 25 ml의 에탄올에 용해시키고 1 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 에테르에서 농축하고 결정화한 후, 결정을 여과하고 건조시켜 1.1 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 130℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 332.1184 Th ([M+H]+)
실시예 68:
3-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )피리딘-3-일]벤조산
25 ml의 수용성 0.4M 소듐 카보네이트 용액 및 0.58 g의 (3-카복시페닐)보론산을 25 ml의 아세토니트릴 내의 1 g의 제조 1의 화합물의 용액에 첨가하였다. 아르곤하에서 45분 동안 교반한 후, 0.15 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가한 다음 혼합물을 80℃에서 5시간 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 뜨겁게 여과하고, 냉각된 여과액의 pH를 pH 미터를 사용하여 수용성 1N 염산 용액의 첨 가에 의해 5.5로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3)하여 예측된 생성물을 분리하였다.
단계 2: 3-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
5 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 10 ml의 0.9 g의 다이옥산 내의 단계 1에 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 에테르로 희석한 다음 여과하였다. 모은 고체를 25 ml의 물에 용해시키고, 동결건조하여 0.595 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 299.1374 Th ([M+H]+)
실시예 69:
4-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-4-일)벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )피리딘-3-일]벤조산
화합물은 (3-카복시페닐)보론산 대신에 (4-카복시페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-4-일)벤조산 디하이 드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 299.1372 Th ([M+H]+)
실시예 70 :
3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 J 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 클로로피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 333.1004 Th ([M+H]+)
실시예 71 :
4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 클로로피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 (3-카복시페닐)보론산 대신에 (4-카복시페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 333.1003 Th ([M+H]+)
실시예 72 :
3-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1 : 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 플루오로피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 317.1315 Th ([M+H]+)
실시예 73 :
4-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 l 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 플루오로피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 (3-카복시페닐)보론산 대신에 (4-카복시페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 플루오로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 l 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 211-215℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 317.1324 Th ([M+H]+)
실시예 74 :
3-(2- 메틸 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드 로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-(2- 메틸 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 210-215℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 313.1515 Th ([M+H]+)
실시예 75 :
4-(2- 메틸 -5-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드 로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메톡시 )-2- 메틸피리딘 -3-일]벤조산
화합물은 (3-카복시페닐)보론산 대신에 (4-카복시페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 메틸 -5-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 228-235℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 313.1580 Th ([M+H]+)
실시예 76 :
(1-{[(2- 클로로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드
로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 클로로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)-메틸카바메이트
질소하에 0.87 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 45 ml의 톨루엔 내의 2.91 g의 제조 2의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음 6 ml의 톨루엔 내의 3 g의 3-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘의 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 0.87 g의 Pd(PPh3)4의 제2부분을 첨가하고 24시간 동안 연속하여 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 120 ml의 톨루엔으로 희석한 다음 수용성 50% 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 : 97/3에서 디클로로메탄/부탄온 : 80/20)하여 1.76 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: (1-{[(2- 클로로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
24.6 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 24.6 ml의 메탄올 내의 2.46 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 수용성 50% 포타슘 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3) 상에서 크로마토그래피하여 1.05 g의 염기를 분리하였다. 염기를 120 ml의 에탄올에 용해시키고 에탄올 내의 염산 용액을 산 pH가 얻어질 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 에테르 내에서 빻고, 결정화 후, 여과하고 건조시켜 1.15 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 210-215℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 290.1037 Th ([M+H]+)
실시예 77 :
(1-{[(2- 클로로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 클로로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)-메틸카바메이트
화합물은 3-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘 대신에 4-(1,1,1-트리부틸스탠일) 피리딘으로, 실시예 76의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: (1-{[(2- 클로로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 76의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 125-130℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 290.1035 Th ([M+H]+)
실시예 78 :
(1-[(2- 플루오로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 ) 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드 로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 플루오로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)메틸카바메이트
질소하에 0.76 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 40 ml의 톨루엔 내의 2.5 g의 제조 4의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음 5 ml의 톨루엔 내의 2.6 g의 3-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘의 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열하였다. 0.87 g의 Pd(PPh3)4의 제2부분을 첨가하고 24시간 동안 연속하여 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석한 다음 수용성 50% 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/부탄온 : 97/3에서 디클로로메탄/부탄온 : 90/10)하여 1.66 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: (1-[(2- 플루오로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 ) 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
16 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 100 ml의 에탄올 내의 1.6 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 최소한의 에탄올에 용해시키고 에테르를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 고체 잔여물에 에테르를 다시 첨가하고, 결정화 후, 여과하고 건조시켜 0.7 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 274.1365 Th ([M+H]+)
실시예 79 :
(1-{[(2- 플루오로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 플루오로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)메틸카바메이트
화합물은 3-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘 대신에 4-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘으로, 실시예 78의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: (1-[(2- 플루오로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 ) 싸이클로프로필 )메틸아민 디하이드로클로라이드
24 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 120 ml의 에탄올 내의 2.4 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 최소한의 에탄올에 용해시키고 에테르를 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 수용성 50% 포타슘 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3) 상에서 크로마토그래피하였다. 염기를 최소한의 에탄올에 용해시키고 에탄올 내의 염산 용액을 산 pH가 얻어질 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음 에테르 내에서 빻고, 결정화 후, 여과하고 건조시켜 1 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 274.1344 Th ([M+H]+)
실시예 80 :
메틸(1-{[(2- 메틸 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 플루오로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)카바메이트
화합물은 제조 4의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 78의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸(1-{[(2- 메틸 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 78의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 270.1619 Th ([M+H]+)
실시예 81 :
메틸(1-{[(2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 플루오로 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필)카바메이트
화합물은 (3-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘 대신에 4-(1,1,1-트리부틸스탠일)피리딘으로, 제조 4의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 68의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸(1-{[(2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 } 싸이클로프로필 )아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 78의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 130-138℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 270.1609 Th ([M+H]+)
실시예 82 :
[1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 클로로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 클로로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
질소하에 0.67 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 30 ml의 테트라하이드로푸란 내의 1 g의 제조 2의 화합물 및 1 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음 10 ml의 물 내의 1.65 g의 소듐 카보네이트의 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔여물을 소듐 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 : 98/2에서 90/10)하여 0.87 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 클로로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 240-243℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 304 Th ([M+H]+)
실시예 83 :
[1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아 민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 플루오로피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 제조 2의 화합물 대신에 제조 4의 화합물을 사용하여, 실시예 82의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4-아미노페닐)-6-플루오로피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 22의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) 225-230℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 288.1521 Th ([M+H]+)
실시예 84 :
4-{5-[(1- 아미노싸이클로프로필 ) 메톡시 ]-2- 클로로피리딘 -3-일}페놀 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 하이드록시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 카바메이트
화합물은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀로, 제조 2의 화합물 대신에 제조 5의 화합물을 사용하여, 실시예 82의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-{5-[(1- 아미노싸이클로프로필 ) 메톡시 ]-2- 클로로피리딘 -3-일}페놀 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 분해 > 200℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 291.0894 Th ([M+H]+)
실시예 85 :
4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)페놀 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 하이드록시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 대신에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀로, 실시예 82의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)페놀 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 216-220℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 305.1062 Th ([M+H]+)
실시예 86 :
2- 클로로 -N-[4-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일)페닐] 아세트아마이드 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-{4-[( 클로로아세틸 )아미노] 페닐 }피리딘-3-일)옥시] 메틸 } 싸이클로프로필 )메틸 카바메이트
10 ℃에서 0.44 g의 클로로아세틸 클로라이드를 20 ml의 테트라하이드로푸란 내의 1.5 g의 실시예 82의 단계 1에서 얻은 화합물 및 0.54 ml의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔여물을 에테르 및 물의 혼합물에 용해시킨 다음 농축시켰다. 유기상을 따라내고 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 1.7 g의 예측된 화합물을 얻었다.
단계 2: 2-클로로-N-[4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)페닐] 아세트아마이드 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 140-144℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 380.0928 Th ([M+H]+)
실시예 87 :
[1-({[6- 클로로 -5-(4- 이소티오시아나토페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로 필 ]메틸아민 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 이소티오시아나토페닐 )피리딘-3-일] 옥시 }메틸) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
20 ml의 수용액 내의 1.05 g의 탄산수소나트륨의 용액을 20 ml의 테트라하이드로푸란 내의 1.01 g의 실시예 82의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 이후 1.38 g의 티오포스젠을 방울로 적가한 다음 유기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 30 ml의 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 98/2)하여 1 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: [1-({[6-클로로-5-(4-이소티오시아나토페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 172-176℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 346.0770 Th ([M+H]+)
실시예 88 :
메틸{1-[({5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸{1-[({5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 카바메이트
1.2 g의 아지도트리메틸틴을 20 ml의 톨루엔 내의 0.7 g의 실시예 21의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류에서 가열한 다음 농축시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 95/5)하여 0.7 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: 메틸{1-[({5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 10 ml의 에탄올 내의 0.65 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과하였다. 모은 고체를 물에 용해시키고 수용성 용액을 동결건조하여 0.49 g의 예측된 생성물을 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323.1595 Th ([M+H]+)
실시예 89 :
메틸{1-[({5-[4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸{1-[({5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 카바메이트
화합물은 실시예 21의 단계 1의 화합물 대신에 실시예 20의 단계 1의 화합물 을 사용하여, 실시예 88의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 메틸{1-[({5-[4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 88의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 323.1610 Th ([M+H]+)
실시예 90 :
{1-[({6- 클로로 -5-[4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 {1-[({6- 클로로 -5-[4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 메틸카바메이트
화합물은 실시예 21의 단계 1의 화합물 대신에 실시예 18의 단계 1의 화합물을 사용하여, 실시예 88의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: {1-[({6-클로로-5-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필}메틸아민 디하이드로클로라이드
6 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 15 ml의 에탄올 내의 0.84 g의 단계 1에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고 여과하고, 고체를 건조시켜 0.75 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 분해 > 160℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 357.1216 Th ([M+H]+)
실시예 91 :
{1-[({6- 클로로 -5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 }메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: 3-(2- 클로로 -5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-3-일) 벤조니트릴
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (3-시아노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 2의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: tert -부틸 {1-[({6- 클로로 -5-[3-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ] 싸이클로프로필 } 메틸카바메이트
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 88의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 3: {1-[({6-클로로-5-[3-(2H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필}메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 2에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 88의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 357.1230 Th ([M+H]+)
실시예 92 :
(1S,2R),(1R,2S)-N,2-디메틸-l-({[5-(2- 메틸페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로 프로판아민 디하이드로클로라이드
질소하에 0.17 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 20 ml의 톨루엔 내의 1 g의 제조 6의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 다음 10 ml의 에탄올 내의 0.61 g의 (2-메틸페닐)보론산의 용액 및 10 ml의 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열한 다음 여과하고 따라내었다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 RP 18 컬럼, 12-25 μ (물/트리플루오로아세트산 : 1000/2.5에서 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 : 800/200/2.5) 상에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피 부분을 모은 다음 아세토니트릴을 증발시켰다. 잔여 수용성 용액을 중성화하고 고체 탄산수소나트륨으로 포화시킨 다음 디클로로메탄으로 추출하였다. 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 유기상을 농축하고, 얻은 0.57 g의 염기를 10 ml의 에탄올에 용해시키고 1.35 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 에테르에서 농축하고 결정화한 후, 여과하고 건조시켜 0.51 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 198-201℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 282 Th ([M+H]+)
실시예 93 :
(1S,2R),(1R,2S)-1-[({5-[3,5-비스( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]피리딘-3-일} 옥시 ) 메틸 ]-N,2-디 메틸싸이클로프로판 아민 디하이드로클로라이드
화합물은 (2-메틸페닐)보론산 대신에 [3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]보론산으로, 실시예 92의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 117-120℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 405.1418 Th ([M+H]+)
실시예 94 :
(1S,2R),(1R,2S)-N,2-디메틸-l-(([5-(2,3,4- 트리메톡시페닐 )피리딘-3-일] 옥시 } 메 틸) 싸이클로프로판아민 디하이드로클로라이드
화합물은 (2-메틸페닐)보론산 대신에 (2,3,4-트리메톡시페닐)보론산으로, 실시예 92의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 196-199℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 359.1964 Th ([M+H]+)
실시예 95 :
[1-({[5,6- 비스(4-클로로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5,6- 비스(4-클로로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸카바메이트
화합물, 이치환의 생성물은 실시예 13의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5,6- 비스(4-클로로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 220-225℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 399.1033 Th ([M+H]+)
실시예 96 :
[1-({[5,6- 비스(4-나이트로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5,6- 비스(4-나이트로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물, 이치환의 생성물은 실시예 12의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5,6- 비스(4-나이트로페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 215-220℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 421.1500 Th ([M+H]+)
실시예 97 :
4,4'-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-2,3- 디일 ) 디벤조니트릴 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5,6- 비스(4-시아노페닐)피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물, 이치환의 생성물은 실시예 18의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4,4'-(5-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메톡시 }피리딘-2,3- 디일 ) 디벤조니트릴 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 205-208℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 381.1718 Th ([M+H]+)
실시예 98 :
[1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 (3-메톡시페닐)보론산 대신에 (4-아미노페닐)보론산으로, 제조 1의 화합물 대신에 제조 3의 화합물을 사용하여, 실시예 1의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일] 옥시 } 메틸 ) 싸이클로프로필 ]메틸아민 트리하이드로클로라이드
40 ml의 다이옥산 다음에 10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산 용액을 1.05 g의 단계 1에서 얻은 화합물에 첨가하였다. 반응 혼합물의 균질화가 완결되도록 40 ml의 에탄올을 첨가하였다. 20시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 최소한의 에탄올에 용해시켰다. 에테르로 희석한 후 여과하여 0.9 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 245-250℃
질량 분석기 ( ESI ) m/z = 284.169 Th ([M+H]+)
실시예 99 :
3-[5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )아미노]피리딘-3-일]벤조산
94 ml의 수용액 내의 3.96 g의 소듐 카보네이트 및 2.05 g의 3-카복시페닐보론산을 포함하는 용액을 140 ml의 아세토니트릴 및 4.68 g의 제조 8의 화합물을 포함하는 혼합물에 연속적으로 첨가하였다. 질소하에서 1시간 동안 교반한 다음, 0.55 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 첨가하였다. 교반은 20℃에서 1시간 동안 수행된 다음, 환류에서 20시간 동안 수행되었다. 혼합물을 농축하여 건조 시키고 40 ml의 물에 용해시키고, 에테르로 반복하여 추출하였다. 수용층을 N 염산으로 5.5의 pH에 이르기까진 산성화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 농축시켜 건조하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 95/5)하여 2.4 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 109℃
단계 2: 3-[5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
2.26 g의 단계 1에서 얻은 화합물을 44 ml의 다이옥산에 용해시켰다. 44 ml의 다이옥산 내의 4M 염산을 첨가한 다음, 1시간 동안 교반 후, 7.3 ml의 물을 첨가하였다. 20시간 동안 교반을 수행하였다. 석션으로 여과를 수행하고, 침전물을 에테르로 세척하고 0.5 torr하에서 60℃에서 건조시켰다. 1.96 g의 예측된 화합물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 248-250℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 O / CH 3 CN ) m/z = 298.1527 Th ([M+H]+)
실시예 100 :
4-[5-({[1- 메틸아미노 } 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )아미노]피리딘-3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 120℃
단계 2: 4-[5-({[1- 메틸아미노 } 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 256-260℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 298.1522 Th ([M+H]+)
실시예 101 :
4-[5-(메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )( 메틸 )아미노]피리딘-3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 제조 8의 화합물 대신에 제조 9의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-[5-(메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 312.1676 Th ([M+H]+)
실시예 102 :
3-[5-(메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )( 메틸 )아미노]피리딘-3-일}벤조산
화합물은 제조 8의 화합물 대신에 제조 9의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-[5-(메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 312.1689 Th ([M+H]+)
실시예 103 :
2- 클로로 -N-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,3'- 비피리딘 -5-아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸(1-{[2- 클로로 -3,3'- 비피리딘 -5-일) 옥시 ] 메틸 }싸이클로프로필) 메틸카바메이트
1 g의 제조 10의 화합물, 25 ml의 톨루엔 및 0.15 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐으로 구성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0.39 g의 3-피리딘보론산, 12.5 ml의 에탄올 및 12.5 ml의 포화된 수용성 탄산수소나트륨 용액을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 톨루엔을 첨가하고, 따라내고 유기상을 소듐 설페이트로 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/테트라하이드로푸란 : 97/3)하여 0.99 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: 2- 클로로 -N-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,3'- 비피리딘 -5-아민 트리하이드로클로라이드
실온에서 1.0 g의 단계 1에서 얻은 생성물을 50 ml의 에탄올 및 10 ml의 다이옥산 내의 4N 염산과 함께 20시간 동안 교반하였다. 에테르로 희석한 다음, 석션으로 여과하고 0.5 torr하에서 60℃에서 건조시켰다. 0.78 g의 예측된 생성물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 180-185℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 289.1219 Th ([M+H]+)
실시예 104 :
3-[2- 클로로 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 3-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )아미노]-2- 클로로피리딘 -3-일}벤조산
화합물은 제조 8의 화합물 대신에 제조 10의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 3-[2- 클로로 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 140-145℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 332.1 Th ([M+H]+)
실시예 105 :
4-[2- 클로로 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 ) 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )아미노]-2-클 로로피리 딘-3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 제조 8의 화합물 대신에 제조 10의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-[2- 클로로 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 175-182℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 332.1147 Th ([M+H]+)
실시예 106 :
2- 클로로 -N-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 (1-{[(2- 클로로 -3,4'- 비피리딘 -5-일)아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 4-피리딘보론산으로, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 2- 클로로 -N-{[l-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 100-110℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 289.1219 Th ([M+H]+)
실시예 107 :
6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )-N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 클로로페닐 )피리딘-3-일}아미노} 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 (4-클로로페닐)보론산으로, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-N-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
18 ml의 다이옥산 내의 4N 염산을 2 g의 단계 1에서 얻은 생성물이 용해된 80 ml의 다이옥산에 첨가하였다. 전체를 20℃에서 16시간 동안 교반하고 80 ml의 에테르로 희석하였다. 1시간 동안 교반 후, 침전물을 석션으로 여과하고 1 torr하에서 50℃에서 건조시켰다. 1.57g의 예측된 화합물을 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 128-139℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 332.0876 Th ([M+H]+)
실시예 108 :
5-(4- 아미노페닐 )-6- 클로로 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 클로로피리딘 -3-일}아미노} 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
질소 대기하에서, 60 ml의 THF 내의 2.0 g의 제조 10의 화합물, 0.25 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.33 g의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린으로 구성된 혼합물을 30분간 교반하였다. 3.2 g의 포타슘 카보네이트가 용해된 20 ml의 물을 첨가하였다. 60℃에서 20시간 동안 교반을 수행하였다. 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 수용성 소듐 카보네이트 용액에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 실리카겔 상에서 잔여물을 크로마토그래피 ((디클로로메탄/부탄온 : 93/7)하여 1.67 g의 예측된 생성물을 얻었다.
단계 2: 5-(4-아미노페닐)-6-클로로-N-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 190-196℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 303.1 Th ([M+H]+)
실시예 109 :
4-[2- 클로로 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일] 벤조니 트릴 하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[6- 클로로 -5-(4- 시아노페닐 )피리딘-3-일}아미노} 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 (4-시아노페닐)보론산으로, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-[2-클로로-5-({[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}아미노)피리딘-3-일]벤조니트릴 하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 107의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 313.1 Th ([M+H]+)
실시예 110 :
4-[2- 클로로 -5-{메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )( 메틸 )아미노]-2- 클로로피리딘 -3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 제조 8의 화합물 대신에 제조 11의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-[2- 클로로 -5-{메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘- 3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 138-145℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 346.1 Th ([M+H]+)
실시예 111 :
2- 클로로 -N- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 디하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-{[(2- 클로로 -3,4'- 비피리딘 -5-일)( 메틸 )아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 메틸카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 4-피리딘보론산으로, 제조 10의 화합물 대신에 제조 11의 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 2- 클로로 -N- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 110-120℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 303.1 Th ([M+H]+)
실시예 112 :
4-[2- 메틸 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )아미노]-2- 메틸피리딘 -3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 제조 8의 화합물 대신에 제조 12의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 146℃
단계 2: 4-[2- 메틸 -5-({[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 241-245℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 312.2 Th ([M+H])
실시예 113 :
2- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸(1-{[(2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -5-일)아미노] 메틸 } 싸이클로프 로필 ) 카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 4-피리딘보론산으로, 제조 10의 화합물 대신에 제조 12의 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 2- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 240-248℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 269.2 Th ([M+H]+)
실시예 114 :
5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }피리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일]아미노} 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 제조 10의 화합물 대신에 제조 12의 화합물을 사용하여, 실시예 108의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸 -N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }피리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법 에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 190-200℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 283.2 Th ([M+H]+)
실시예 115 :
4-[2- 메틸 -5-(메틸{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
단계 1: 4-[5-({l-[( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노] 싸이클로프로필 } 메틸 )(메틸)아미노]-2- 메틸피리딘 -3-일}벤조산
화합물은 3-카복시페닐보론산 대신에 4-카복시페닐보론산으로, 제조 9의 화합물 대신에 제조 13의 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 4-[2-메틸-5-(메틸{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}아미노)피리딘-3-일]벤조산 디하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 99의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 326.1870 Th ([M+H]+)
실시예 116 :
N,2-디메틸-N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 트리하 이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 메틸(1-{[메틸(2- 메틸 -3,4'- 비피리딘 -5-일)아미노] 메틸 } 싸이클로프로필 ) 카바메이트
화합물은 3-피리딘보론산 대신에 4-피리딘보론산으로, 제조 10의 화합물 대신에 제조 13의 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: N,2-디메틸-N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }-3,4'- 비피리딘 -5-아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) : 182-187℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 283.2 Th ([M+H]+)
실시예 117 :
5-(4- 아미노페닐 )-N,6-디메틸-N-{[1-( 메틸아미노 ) 싸이클로프로필 ] 메틸 }피리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드
단계 1: tert -부틸 [1-({[5-(4- 아미노페닐 )-6- 메틸피리딘 -3-일]아미노} 메틸 ) 싸이클로프로필 ] 메틸카바메이트
화합물은 제조 10의 화합물 대신에 제조 13의 화합물을 사용하여, 실시예 108의 단계 1의 방법에 따라 얻었다.
단계 2: 5-(4-아미노페닐)-N,6-디메틸-N-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}피 리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드
화합물은 단계 1에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 103의 단계 2의 방법에 따라 얻었다.
녹는점 ( cap ) 235-240℃
질량 분석기 ( ESI ) ( H 2 0 / CH 3 CN ) m/z = 297.2 Th ([M+H]+)
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A : 전기가오리 ( torpedo fish )의 전기적 기관의 니코틴 수용체에 대한 [ 125 I]-α- 분가로톡신 ( bungarotoxin )의 결합의 변위
본 연구는 "근육" 타입의 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 평가할 목적으로 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271 ; 624-631]에 기재된 방법에 따라 수행되었다.
전기가오리의 전기적 기관의 막 (1-5 ㎍/ml)은 크렙스 (Krebs) 버퍼 (트리스-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7.4)와 0.01% BSA 내 [125I]-α-분가로톡신 (S.A.: 7.4 TBq/mmol : 0.2 nM)의 존재하에 일련의 농도 (0.01-10 μM)의 본 발명의 각 화합물의 존재 (DMSO 내 10 mM 저장 용액으로부터 시작하여 희석된); 최종부피 500 μl에서 배양되었다 (1 시간, 22℃). 비특이성 결합은 300 μM의 α-분가로톡신의 존재에서 막 배양에 의해 결정하였다.
결과는, 10 μM의 농도에 이르기까지, 본 발명의 화합물은 "근육" 타입의 니 코틴 수용체에 대해 의미있는 친화성을 갖지 않음을 보여준다.
실시예 B : IMR32 세포의 니코틴 수용체에 대한 [ 3 H]- 에피바티딘의 결합의 변위
본 연구는 "신경절 (ganglionic)" 타입 (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138)의 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정할 목적으로 문헌 [Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287]에 기재된 방법에 따라 수행되었다.
IMR-32 신경모세포종 세포의 막 (250 ㎍/ml)은 포스페이트 버퍼 (NaH2PO4 20 mM, pH 7.4) 내 (±)-[3H]-에피바티딘 (S.A.: 2464 GBq/mmol : 1.5 nM)의 존재하에 일련의 농도 (0.01-10 μM)의 본 발명의 각 화합물의 존재 (DMSO 내 10 mM 저장 용액으로부터 시작하여 희석된); 최종부피 250 μl에서 배양되었다 (2 시간, 20℃). 비특이성 결합은 300 μM의 (-)니코틴의 존재에서 막 배양에 의해 결정하였다.
결과는, 10 μM의 농도에 이르기까지, 본 발명의 화합물은 "신경절" 타입의 니코틴 수용체에 대해 의미있는 친화성을 갖지 않음을 보여준다.
실시예 C : 랫트 뇌의 무스카린 수용체에 대한 [ 3 H]- 옥소트레모린의 결합의 변위
본 연구는 무스카린 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정할 목적으로 문헌 [Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438]에 기재된 방법에 따라 수행되었다.
랫트의 뇌의 막 (250 ㎍/ml)은 포스페이트 버퍼 (NaH2PO4 20 mM, pH 7.4) 내 [3H]-옥소트레모린-M (S.A.: 3174 GBq/mmol : 2 nM)의 존재하에 일련의 농도 (0.01- 10 μM)의 본 발명의 각 화합물의 존재 (DMSO 내 10 mM 저장 용액으로부터 시작하여 희석된); 최종부피 250 μl에서 배양되었다 (2 시간, 20℃). 특이성 결합은 아트로핀 (1 μM)의 존재에서 막 배양에 의해 결정하였다. 무스카린 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 Ki의 결정을 특징으로 한다.
결과는, 10 μM의 농도에 이르기까지, 본 발명의 주요 화합물은 무스카린 수용체에 대해 친화성을 갖지 않음을 보여준다.
실시예 D : 랫트 뇌의 "타입 α7" 니코틴 수용체에 대한 [ 125 I]-α- 분가로톡신의 결합의 변위
본 연구는 "타입 α7" 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정할 목적으로 문헌 [Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436]에 기재된 방법에 따라 수행되었다.
랫트의 뇌의 막 (1000 ㎍/ml)은 크렙스 버퍼 (트리스-HCl 50 mM, KC1 5 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7.4)와 0.01% BSA 내 [125I]-α-분가로톡신 (S.A.: 7.4 TBq/mmol : 1 nM)의 존재하에 일련의 농도 (0.01-10 μM)의 본 발명의 각 화합물의 존재 (DMSO 내 10 mM 저장 용액으로부터 시작하여 희석된); 최종부피 500 μl에서 배양되었다 (5 시간, 37℃). 비특이성 결합은 α-분가로톡신 (1 μM)의 존재에서 막 배양에 의해 결정하였다. "타입 α7" 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 Ki의 결정을 특징으로 한다.
결과는, 10 μM의 농도에 이르기까지, 본 발명의 주요 화합물은 "타입 α7" 니코틴 수용체에 대해 친화성을 갖지 않음을 나타낸다. 본 발명의 일부 화합물들은 10 μm의 차수의 Ki를 갖는다.
실시예 E : 랫트 뇌의 "타입 α4β2" 니코틴 수용체에 대한 [ 3 H]- 싸이티신 (cytisine)의 결합의 변위
본 연구는 "타입 α4β2" 중추 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 결정할 목적으로 문헌 [Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12]에 기재된 방법에 따라 수행되었다.
랫트의 뇌의 막 (250 ㎍/ml)은 포스페이트 버퍼 (NaH2PO4 20 mM, pH 7.4) 내 [3H]-싸이티신 (S.A.: 1184 GBq/mmol : 2 nM)의 존재하에 일련의 농도 (0.01-10 μM)의 본 발명의 각 화합물의 존재 (DMSO 내 10 mM 저장 용액으로부터 시작하여 희석된); 최종부피 250 μl에서 배양되었다 (2 시간, 20℃). 비특이성 결합은 10 μM의 (-)니코틴의 존재에서 막 배양에 의해 결정하였다. "타입 α4β2" 니코틴 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 Ki의 결정을 특징으로 한다.
얻어진 결과는, 1 nM의 차수의 Ki값을 갖는 본 발명의 화합물이 "타입 α4β2" 중추 니코틴 수용체에 대해 강한 친화성을 갖는다는 것을 보여준다.
이들 결과, 실시예 A 내지 D에서 얻어진 것들은 본 발명의 화합물이 타입 α4β2 수용체에 대해 특이적인 강력한 중추 니코틴 리간드임을 나타낸다.
표 1
타입 α4β2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성 ( Ki , nM )
Figure 112008062213556-pct00035
실시예 F : 의식 위스터 랫트에서 골피질내 미세투석에 의한 아세틸콜린의 방출의 생체 내 측정
니코틴 및 니코틴성 작용제의 계의 투여는 뇌의 다양한 부위에서 아세틸콜린의 생체 내 증가를 초래한다 (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186 ; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188 ; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). 미세 투석 프로브는 수컷 위스터 랫트의 정중 전전두엽 피질 (median prefrontal cortex)내에 심어진다. 심어지고 6일 또는 7일 후, 프로브는 1 μl/min의 플로우 속도에서, 링거 (Ringer's) 용액 (NaCl 147 mM, KC1 2.7 mM, CaCl2 1.2 mM, MgC12 1 mM, 네오스티그민 20 nM)과 관류되고, 동물은 자유롭게 움직이도록 하였다. 2시간 후 동물 퀴터에서, 테스트 하의 생성물은 복막내 경로에 의해 투여되었다. 컨트롤 동물의 군은 생성물에 대해 사용되는 용매를 받았다. 투석물 (30 μl)은 다음에 전류 측정 검출과 함께 HPLC에 의해 아세틸콜린의 과량의 연접 피질 농도 (extra-synaptic cortical concentrations)를 측정하기 위해 4시간 동안 매 30분 마다 수집하였다. 결과는 pg의 아세틸콜린/투석물로 표현되었으며, 군 간의 비교는 시간에 걸쳐 반복되는 측정으로, 2 인자 (치료 × 시간)를 사용하는 변화 분석에 의해 수행되었다.
얻어진 결과는, 생체 내에서, 본 발명의 화합물은 1 내지 10 mg/kg IP의 용량 범위에서 용량 의존적인 방식으로 아세틸콜린의 피질 방출을 증가시키는, 본 발명의 화합물의 α4β2 작용제 특성을 나타낸다는 것을 보여준다. 따라서, 실시예 1 및 18은 +72% 및 +104%의 10 mg/kg IP의 용량에서 각각 아세틸콜린의 방출을 증가시킨다.
실시예 G : NMRI 마우스에서 페닐 -p- 벤조퀴논 ( PBQ )에 의해 유도되는 복부 수축
PBQ의 알코올성 용액의 복막내 투여는 마우스에서 복부 경련을 초래한다 (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). 경련은 숨어있는 가장자리 (hind limbs)의 확장을 동반하는 복부 근계의 반복되는 수축을 특징으로 한다. 대부분의 진통제는 이들 복부 경련에 반대로 작용한다 (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). t=0 분에서, 동물의 무게를 재고 연구되는 화합물을 IP 경로에 의해 투여하였다. 컨트롤 동물의 군은 화합물에 사용되는 용매를 주었다. t=30분에서, PBQ (0.2%)의 알코올성 용액을 0.25 ml/mouse의 부피에서 IP 경로에 의해 투여하였다. PBQ의 투여 후 즉시, 동물을 플렉시글라스의 실린더 (L=19.5 cm; I.D.=5 cm)에 위치하게 하였다. t=35분 내지 t=45분에서, 동물의 반응을 관찰하고 실험자는 동물당 복부 경련의 전체수를 기록하였다. 결과는 연구되는 화합물의 활성 용량에서 컨트롤 동물에서 측정되는 복부 경련의 퍼센트 억제의 수로서 표현되었다.
얻은 결과는 10 mg/kg IP의 범위인 활성 용량에 대해 -80% 범위로 억제를 보여주었다. 이것은 본 발명의 화합물이 진통 특성을 가짐을 설명한다. 따라서, 실시예 81 및 106을, 10 mg/kg IP의 용량에서 투여하여, 복부 경련의 수가 각각 - 90% 및 -87%로 감소하였다.
실시예 H : 위스터 랫트에서 사회적 인지
1982년에 기재되기 시작한 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), 사회적 인지 시험은 후에 신규 화합물의 기억인식 (mnemocognitive) 효과를 연구하기 위해 다양한 저자들에 의해 제안되어 왔다 (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268). 시험은 랫트의 후각 기억의 자연적인 표현 및 그것을 잊기 위한 자연적인 경향에 근거하며 어린 동종 동물의 인지에 의해 성체 랫트의 기억력을 평가한다. 어린 랫트 (21 days), 무작위로 취해, 성체 랫트가 있는 케이지에 5분간 위치시켰다. 비디오 장치의 도움으로, 실험자는 성체 랫트의 사회적 인지를 관찰하고, 그것의 전체적인 지속을 측정한다. 어린 랫트는 다음에 성체 랫트의 케이지로부터 제거되고 제 2 삽입까지 그 고유의 케이지에 두었다. 성체 랫트는 복막내 경로에 의해 화합물을 주었고, 2시간 후 다시 어린 랫트의 존재하에 (5분) 두었다. 다음에 사회적 인지 습성이 다시 관찰하였고 그것의 지속을 측정하였다. 평가 기준은 2 만남의 "인지" 시간 사이를 초로 표현 한 차이 (T2-T1)이다.
얻은 결과는 3 내지 10 mg/kg IP의 범위의 용량에 대해 -16 s 내지 -26 s 범위의 차이 (T2-T1)를 보여준다. 이것은 본 발명의 화합물이 낮은 용량에서도 기억력을 매우 뛰어나게 증강시킴을 보여준다. 실시예 1에 대해 얻은 결과는 3 내지 10 mg/kg IP의 범위의 용량에 대해 -16 s 내지 -26 s 범위의 차이 (T2-T1)를 보여준다.
실시예 I : 각각 100 mg 의 활성 성분을 포함하는 1000개 정제에 대한 약제학적 조성물
실시예 1의 화합물..................... 10 g
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스.......10 g
밀 녹말................................15 g
락토오스...............................90 g
마그네슘 스테아레이트...................2 g

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008062213556-pct00036
    여기서,
    n은 1 내지 6의 정수를 나타내며,
    X는 산소 원자 또는 NR6기를 나타내고,
    Y는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 여기서, Y가 질소 원자를 나타낼 때, Rd는 부재이고,
    Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, 여기서, Z가 질소 원자를 나타낼 때, Rc는 부재이고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원 자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    R5는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 할로겐, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 시아노, 나이트로, 선형 또는 분지형 (C2-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시기, 또는 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내거나, 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    R6은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기이고,
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)할로알킬, 하이드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)하이드록시알킬, 시아노, 나이트로, 카복시, 이소티오시아네이트, 선형 또는 분지형 (C2-C6)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오기, 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 (C1-C6)알킬카보닐아미노기, 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 할로-(C1-C6)알킬카보닐아미노기, 아미노카보닐기, 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는 테트라졸일기를 나타내고,
    상기 아릴기는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 하이드록시, 시아노, 나이트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C2-C7)아실, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시카보닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시기, 및 하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 페닐, 비페닐, 나프틸, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단일 또는 인덴일기를 의미하며,
    헤테로아릴기는 5 내지 12원의 사슬을 가지며 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 포함하는 방향족 단일고리계 또는 이중고리계를 의미하고, 여기서, 이중고리계의 경우, 고리 중 하나는 다른 고리가 방향족이 되거나 부분적으로 수소화될 수 있을 때 방향족 특성을 가지며, 여기서, 각각의 이들 기들은 상기 아릴의 경우에서 정의된 치환체들로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I/A)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008062213556-pct00037
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I/B)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008062213556-pct00038
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I/C)의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112008062213556-pct00039
    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 1 항에 있어서, n이 정수 1임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며, 이들은 각각 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1 항에 있어서, R6이 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1 항에 있어서, 아래의 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 그들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    [1-({[5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
    [1-({[6-클로로-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메 틸아민 디하이드로클로라이드,
    [1-({[5-(4-메톡시페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드,
    [1-({[5-(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
    [1-({[6-클로로-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
    {1-[({6-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필} 메틸아민 디하이드로클로라이드,
    [1-({[6-클로로-5-(3,5-디클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 하이드로클로라이드,
    N-[3-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)페닐]아세트아마이드 하이드로클로라이드,
    에틸 4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤조에이트 디하이드로클로라이드,
    4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤즈아마이드 하이드로클로라이드,
    4-(2-클로로-5-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메톡시}피리딘-3-일)벤조산 하이드로클로라이드,
    (1-{[(2-클로로-3,4'-비피리딘-5-일)옥시]메틸}싸이클로프로필)메틸아민 디 하이드로클로라이드,
    {1-[({6-클로로-5-[4-(2H-테트라졸-5-일)페닐]피리딘-3-일}옥시)메틸]싸이클로프로필}메틸아민 디하이드로클로라이드,
    [1-({[5,6-비스(4-클로로페닐)피리딘-3-일]옥시}메틸)싸이클로프로필]메틸아민 디하이드로클로라이드, 또는
    5-(4-아미노페닐)-6-메틸-N-{[1-(메틸아미노)싸이클로프로필]메틸}피리딘-3-아민 트리하이드로클로라이드.
  11. 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은,
    아래 화학식 (II)의 화합물을 출발 물질로 사용하고,
    화학식 (II)의 화합물을 염기성 조건에서 Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)의 존재하에 아래 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 아래 화학식 (IV)의 화합물을 수득하며,
    화학식 (IV)의 화합물을, R'2가 tert-부톡시카보닐기를 나타내는 경우, 염산의 존재 하에 두어, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 아래 화학식 (I/a)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (I/a)의 화합물을 염기성 조건에서 아래 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물의 특정 형태인 아래 화학식 (I/b)의 화합물을 수득하며,
    화학식 (I/a) 내지 (I/b)의 화합물 전체는 본 발명의 화합물 전체를 구성한다:
    Figure 112010086452471-pct00040
    Figure 112010086452471-pct00041
    Figure 112010086452471-pct00042
    Figure 112010086452471-pct00043
    Figure 112010086452471-pct00044
    Figure 112010086452471-pct00045
    여기서,
    R'2은 수소 원자, 메틸기 또는 tert-부톡시카보닐기를 나타내고,
    W는 -Sn(C4H9)3, -B(OH)2 또는
    Figure 112010086452471-pct00046
    기를 나타내며,
    R"2은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 알킬기가 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬이고, L2는 이탈기를 나타내고,
    R1, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X, Y, Z 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 뇌 노화 및 신경퇴행성 질환과 관련된 기억 손상, 기분 장애, 뚜렛 증후군, 주의력-결핍 과잉행동 증후군, 담배 금단 증상 또는 동통의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성이며 비독성인 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 피크 병, 코르사코프 병, 및 전두엽 및 피질밑 치매와 관련된 기억 손상의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010045212A2 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Psychogenics, Incstatuts Nicotinic acetylcholine receptor ligands and the uses thereof
US8975261B2 (en) 2011-05-24 2015-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryloxmethyl cyclopropane derivatives as PDE10 inhibitors
BR112017004334A2 (pt) * 2014-09-05 2018-08-07 Celgene Quanticel Res Inc inibidores de desmetilase específica de lisina-1.
US20180311238A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Saniona A/S Selective Agonist Of a6 Containing nAChRs
CN110483392A (zh) * 2018-05-14 2019-11-22 上海海和药物研究开发有限公司 合成n-保护的喹啉-7-基氧基甲基环丙基胺衍生物的方法及合成中间体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075110A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
WO2004078752A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Targacept Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001261652A (ja) * 2000-03-21 2001-09-26 Suntory Ltd 二置換イミノヘテロサイクリック化合物
FR2810664B1 (fr) * 2000-06-27 2004-12-24 Adir Nouveaux composes cyclopropaniques 1,1 et 1,2-dissubstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
FR2889187B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinyloxycyclopropanamines polysusbstitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000075110A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
WO2004078752A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Targacept Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof

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