ES2330899T3 - Nuevos compuestos piridinilaminoalquilen- y piridiniloxialquilen-ciclopropanoaminas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos piridinilaminoalquilen- y piridiniloxialquilen-ciclopropanoaminas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): **(Ver fórmula)** donde n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR6, Y representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Y representa un átomo de nitrógeno Rd está ausente, Z representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Z representa un átomo de nitrógeno, Rc está ausente, R1 y R2, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R3 y R4, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C2-C6) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, arilo o heteroarilo, R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, Ra, Rb, Rc, Rd y Re, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, halógeno, haloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, carboxi, isotiocianato, acilo(C2-C6) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, alquiltio(C1-C6) lineal o ramificado, alquil(C1- C6)carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, haloalquil(C1-C6)carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, aminocarbonilo, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo (C1-C6) lineales o ramificados, tetrazolilo, por grupo arilo se comprende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, acilo(C2-C7) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, por grupo heteroarilo se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo de uno a tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes anteriormente definidos en el caso del grupo arilo.

Description

Nuevos compuestos piridinilaminoalquilen- y piridiniloxialquilen-ciclopropanoaminas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos piridinilaminoalquilen- y piridiniloxialquilen- ciclopropanoaminas polisustituidos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contie-
nen.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico por su interacción específica con los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, encontrando su aplicación en el tratamiento de neuropatologías asociadas al envejecimiento cerebral, trastornos del humor, dolor y síndrome
tabáquico.
El envejecimiento de la población debido al aumento de la esperanza de vida lleva consigo un gran incremento de la incidencia de neuropatologías relacionadas con la edad y particularmente con la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y principalmente de las neuropatologías relacionadas con la edad son los déficits de funciones mnésicas y cognoscitivas que pueden conducir a la demencia. Se ha demostrado ampliamente que, entre los diferentes neurotransmisores, la acetilcolina ocupa un lugar preponderante en las funciones de la memoria y que las vías neuronales colinérgicas son dramáticamente destruidas en ciertas enfermedades neurodegenerativas o en el déficit de activación en el envejecimiento cerebral. Por ello, numerosos estudios terapéuticos han tratado de impedir la destrucción del neuromediador mediante la inhibición de la acetilcolina-esterasa o han buscado sustituir al neuromediador deficitario. En este último caso, los agonistas colinérgicos propuestos son de tipo muscarínico, específicos para los receptores post-sinápticos M1.
Recientemente, se ha demostrado que el ataque colinérgico relacionado con le enfermedad de Alzheimer afecta más a las neuronas que llevan los receptores nicotínicos que a aquellas que llevan los receptores muscarínicos (Schroder y col., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Además, numerosos estudios han demostrado que la nicotina posee propiedades facilitadoras de la memoria (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191) y que estas propiedades se ejercen tanto sobre las funciones mnésicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) como sobre las facultades de atención y vigilancia (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Por otro lado, la nicotina ejerce efectos neuroprotectores respecto a agentes excitotóxicos tales como glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187).
Muy probablemente, es necesario relacionar el conjunto de estos datos con los estudios epidemiológicos que han demostrado una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson en los sujetos fumadores. Además, varios estudios han mostrado el interés de la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor tales como estados depresivos, de ansiedad o de esquizofrenia. Por último, se ha demostrado que la nicotina presenta propiedades antálgicas. El conjunto de las propiedades terapéuticas de la nicotina, así como las descritas para otros agentes nicotínicos, se basa en su actividad con respecto a los receptores centrales que difieren estructural y farmacológicamente de los receptores periféricos (músculo y ganglio). Los receptores centrales de tipo \alpha4\beta2 son mayoritarios en el sistema nervioso central y están implicados en la mayoría de los efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci., 1995, 56, 545-
570).
Diversos documentos, tales como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem, 1985, 28(12), 1953-1957 y 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, o ciertas patentes o solicitudes de patente como DE 36 08 727, EP 124 208 o WO 94/10158, describen y reivindican compuestos que comprenden una unidad ciclopropano 1,1 ó 1,2-disustituida. Ninguna de estas referencias describen o sugieren para estos compuestos una actividad farmacológica específica con respecto a los receptores nicotínicos y, más particularmente, con respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, propiedad original de los compuestos descritos por la firma solicitante. La solicitud de patente EP 1 170 281 describe compuestos ciclopropano 1, 1 y 1,2-disustituidos que son ligandos nicotínicos.
Por tanto, los compuestos de la presente invención son nuevos y constituyen potentes ligandos nicotínicos selectivos del subtipo receptorial \alpha4\beta2 central. Por este motivo, son útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, síndrome de Tourette, síndrome de hiperactividad con déficits de atención, síndrome tabáquico y del dolor. Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1 
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donde:
n
representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
X
representa un átomo de oxígeno o un grupo NR_{6},
Y
representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Y representa un átomo de nitrógeno Rd está ausente,
Z
representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Z representa un átomo de nitrógeno, Rc está ausente,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, arilo o heteroarilo,
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Ra, Rb, Rc, Rd y Re, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, halógeno, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, carboxi, isotiocianato, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, haloalquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, aminocarbonilo, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, tetrazolilo,
por grupo arilo se comprende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
por grupo heteroarilo se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo de uno a tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes anteriormente definidos en el caso del grupo
arilo.
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Según una variante ventajosa de la invención, los compuestos preferentes son los compuestos de fórmula (I/A):
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
Según una segunda variante ventajosa de la invención, los compuestos preferentes son los compuestos de fórmula (I/B):
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3 
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rd, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
Según una tercera variante ventajosa de la invención, los compuestos preferentes son los compuestos de fórmula (I/C):
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4 
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donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rc, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
Los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales n es un número entero que toma el valor de 1.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Con especial preferencia, los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
Los sustituyentes R_{3} y R_{4} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
El sustituyente R_{5} preferente según la invención es el átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
El sustituyente R_{6} preferente según la invención es el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
De forma ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales Y representa un átomo de nitrógeno y Z representa un átomo de carbono eventualmente sustituido con Rc.
De forma ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales Y representa un átomo de nitrógeno, Z representa un átomo de carbono, Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de hidrógeno, Rc representa un átomo de hidrógeno y Re representa un átomo de hidrógeno.
De forma especialmente ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales Y representa un átomo de carbono eventualmente sustituido con Rd y Z representa un átomo de nitrógeno.
De forma ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales Y representa un átomo de carbono, Z representa un átomo de nitrógeno, Ra representa un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de hidrógeno, Rd representa un átomo de hidrógeno y Re representa un átomo de hidrógeno.
La indicación (1S,2S), (1R,2R) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y, por consiguiente, que están presentes las dos configuraciones.
A título de ejemplo:
(1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina significa que el producto obtenido, la mezcla racémica, contiene (1S,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina y (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina.
La indicación (R ó S) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiómero óptimamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del poder rotatorio.
La indicación (R,S) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y, por consiguiente, que las dos configuraciones están presentes.
La indicación (1S,2S) ó (1R,2R) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiómero óptimamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del poder rotatorio.
A título de ejemplo:
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina significa que el producto obtenido, el enantiómero óptimamente puro, es diclorhidrato de (1S,2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina o diclorhidrato de (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina.
Por enantiómero \alpha y enantiómero \beta se entienden los enantiómeros óptimamente puros de la mezcla racémica correspondiente.
De forma particularmente ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son:
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina,
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina,
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina,
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}-metilamina,
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Clorhidrato de N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]-acetamida,
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo,
Clorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzamida,
Clorhidrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico,
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina,
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil] ciclopropil}metilamina
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-piridin-3-amina.
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Los enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, de los compuestos preferentes forman parte integrante de la invención.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina, etc.
La presente invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
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5 
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donde R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo terc-butoxicarbonilo y R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y n son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos de fórmula (II) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
6
donde W representa un grupo -Sn(C_{4}H_{9})_{3}, -B(OH)_{2} y 7 y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y y Z son como se han definido en la fórmula (I),
en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
8
donde R_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) que se ponen en presencia de ácido clorhídrico, en el caso en que R'_{2} represente un grupo terc-butoxicarbonilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
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9
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (V)
(V)R''_{2} - L_{2}
donde R''_{2} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L_{2} representa un grupo saliente usual de la química orgánica,
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
10
donde R_{1}, R''_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) el conjunto de compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden separarse en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
Según una variante de la invención, los compuestos de fórmula (II), en el caso en que X represente un átomo de oxígeno, R_{3} y R_{4} representan ambos un átomo de hidrógeno y R'_{2} represente un grupo terc-butoxicarbonilo, de fórmula (II/a):
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11 
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donde Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo y R_{1}, R_{5} y n son como se han definido anteriormente,
pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (VI):
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12 
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donde n es como se ha definido anteriormente,
el cual se hace a reaccionar con difenilfosforilazida en medio básico y luego se pone en presencia de terc-butanol para conducir a los compuestos de fórmula (VII):
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13 
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donde n y Boc son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (VII) que se hacen reaccionar con un grupo de fórmula (VIII):
(VIII)R'_{1} - L_{1}
donde R'_{1} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L_{1} representa un grupo saliente usual de la química orgánica,
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (IX):
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14 
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donde R'_{1}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (VII) y (IX) los compuestos de fórmula (X):
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15 
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donde R_{1} es como se ha definido en la fórmula (I) y Boc y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se ponen en presencia de un agente reductor para conducir a los compuestos de fórmula (XI):
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16 
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donde R_{1}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XI) que se colocan en presencia de tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
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17 
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donde R_{1}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XII) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII):
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18 
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donde R_{5} es como se ha definido en la fórmula (I),
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (II/a) tal como se ha definido anteriormente.
\newpage
Según otra variante de la invención, los compuestos de fórmula (II), en el caso en que X representa un átomo de oxígeno, n toma el valor de 1, R'_{2} representa un grupo metilo y uno de los grupos R_{3} ó R_{4} representa un grupo metilo y el otro grupo R_{3} ó R_{4} representa un átomo de hidrógeno, de fórmula (II/b):
19
donde R_{1} y R_{5} son se han definido anteriormente,
pueden prepararse a partir de 1,2-dibromopropano e isocianato de etilo en medio básico para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
20
compuesto de fórmula (XIV) que se pone en presencia de un agente reductor para conducir al compuesto de fórmula (XV):
21
compuesto de fórmula (XV) que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI):
22
donde R_{5} es como se ha definido anteriormente,
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (XVII):
23
donde R_{5} es tal como se ha definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVII) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII), tal como se ha definido anteriormente, en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (VII), para conducir a los compuestos de fórmula (XVIII):
24
donde R'_{1} y R_{5} son como se han definido anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (XVII) y (XVIII) los compuestos de fórmula (II/b), tal como se ha definido anteriormente.
Según una variante de la invención, los compuestos de fórmula (II), en el caso en que X representa un grupo NR_{6} y R'_{2} representa un grupo terc-butoxicarbonilo, de fórmula (II/c):
25
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XI), tal como se ha definido anteriormente, que se pone en presencia de cloruro de oxalilo y DMSO para conducir a los compuestos de fórmula (XIX):
26
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XIX) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XX):
27
donde R_{5} es tal como se ha definido anteriormente,
en presencia de ácido acético, seguido de cianoborohidruro de sodio, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
28 
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donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXI) que:
-
\vtcortauna o bien se colocan en presencia de ácido fórmico y anhídrido acético para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
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29 
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\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXII) que se ponen en presencia de complejo borano-dimetilsulfuro para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
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30 
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\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
-
\vtcortauna o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XXIV):
(XXIV)R'_{6} - L_{6}
\quad
en la cual R'_{6} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L_{6} representa un grupo saliente usual de la química orgánica,
\quad
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (XXV):
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31 
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\quad
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R'_{6}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
formando los compuestos de fórmulas (XXI), (XXIII) y (XXV) los compuestos de fórmulas (II/c), tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención, aparte de sus propiedades farmacológicas como ligandos nicotínicos, y selectivos del subtipo receptorial \alpha4\beta2, son útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y las demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, del síndrome tabáquico y del dolor.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen como principio activo al menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros o una de sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención para la inyección parenteral comprenden en particular soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para su reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables.
Las composiciones farmacéuticas según la invención para la administración oral sólida comprenden en particular comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, bolsitas, cápsulas, granulados, y para la administración líquida oral, nasal, bucal u ocular comprenden en particular emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios, y las de la administración per o transcutánea comprenden particularmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y
parches.
Las composiciones farmacéuticas citadas anteriormente ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título indicativo y no limitativo diluyentes, disolventes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, ligantes, agentes de hinchamiento, agentes disgregrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, aromatizantes, etc.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica utilizada, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de tratamientos asociados eventuales. La posología oscila de 1 mg a 500 mg en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno.
Los productos de partida utilizados son productos conocidos o se han preparado según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a compuestos intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en las preparaciones se determinaron según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, ...).
Los puntos de fusión se determinaron o bien en platina calentadora de Kofler o en platina calentadora bajo microscopio.
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Preparación 1
(1-{[5-bromopiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Fase 1
1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropanocarboxilato de metilo
Una solución de 80 g de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanoico, 78 ml de trietilamina en 550 ml de tolueno, adicionada a 152 g de difenilfosforilazida se calentó a 80ºC. Después del cese de la liberación gaseosa, la temperatura se llevó de nuevo a 50ºC y se añadieron 61 g de terc-butanol. Después de 7 horas de reacción a 80ºC, el medio se concentró. El residuo se recuperó con éter, se lavó con una disolución saturada de Na_{2}CO_{3}, luego con una disolución de ácido clorhídrico 1N, y posteriormente con una disolución de NaHCO_{3}. Después de secado y evaporación de la fase orgánica, el residuo se recuperó en 300 ml de ciclohexano y luego se concentró a sequedad. El residuo obtenido se trituró en pentano, se filtró y luego se secó, permitiendo separar el producto esperado.
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Fase 2
1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución enfriada a 5ºC de 99,7 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 1,7 l de dimetilformamida anhidra se añadieron en fracciones 24,7 g de hidruro de sodio al 60%. Después de 15 minutos a 5ºC y luego 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron 38,2 ml de yoduro de metilo gota a gota. Después de 20 horas de reacción, el medio se evaporó. El residuo se recuperó en éter y luego se trató de forma clásica. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió separar el producto esperado.
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Fase 3
1-(hidroximetil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 23 g del compuesto obtenido en la fase 2 precedente en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionó una solución de 100 ml de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente y luego 8 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró a 0ºC, se hidrolizó, se diluyó con éter, se decantó, se secó y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió separar el producto esperado.
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Fase 4
1-(bromometil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 4 g del compuesto obtenido en la fase 3 precedente en 100 ml de éter se adicionaron, a 20ºC, 7,9 g de trifenilfosfina y luego 9,9 de tetrabromometano. Después de 24 horas de agitación, filtración y concentración en seco, una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión: 62-64ºC
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Fase 5
(1-{[(5-bromopiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 12,3 g de hidróxido de potasio en polvo a una solución de 13,1 g de 5-bromopiridin-3-ol en 375 ml de DMF. El medio de reacción se agitó 40 minutos y luego se adicionó en 20 minutos una solución de 24,3 g del compuesto obtenido en la fase 4 precedente en 115 ml de DMF. Se llevó 8 horas a 85ºC y luego el DMF se evaporó. El residuo se recuperó en una disolución acuosa al 10% de cloruro de litio y se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permitió obtener 23,9 g del producto esperado.
\newpage
Preparación 2
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 9,5 g de carbonato de cesio a una solución de 7,3 g del compuesto obtenido en la fase 4 de la Preparación 1 y 7,5 g de 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol en 200 ml de 2-butanona. El medio de reacción se llevó 20 horas a reflujo y luego la butanona se evaporó. El residuo se recuperó mediante una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y luego se extrajo varias veces con éter. Las fases etéreas juntas se lavaron seguidamente con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener 10,6 g del producto esperado.
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Preparación 3
(1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 13 g de carbonato de cesio a una solución de 10,5 g del compuesto obtenido en la fase 4 de la Preparación 1 y 7,5 g de 5-bromo-6-metilpiridin-3-ol en 300 ml de 2-butanona. El medio de reacción se llevó 20 horas a reflujo. Después de retorno a la temperatura ambiente, los minerales se filtraron y la butanona se evaporó. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 95/5) permitió obtener 14,8 g del producto esperado.
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Preparación 4
(1-{[(5-bromo-6-fluoropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 12,9 g de carbonato de cesio a una solución de 10,5 g del compuesto obtenido en la fase 4 de la Preparación 1 y 5,8 g de 5-bromo-6-fluoropiridin-3-ol en 300 ml de butanona. El medio de reacción se calentó 20 h a reflujo, luego se filtró y concentró. El residuo se recuperó en diclorometano. Después de lavado con una disolución saturada de cloruro de sodio y secado sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 98/2) permitió obtener 10,7 g del producto esperado.
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Preparación 5
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-carbamato de terc-butilo
Fase 1
1-(hidroximetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 23 g del compuesto de la fase 1 de la Preparación 1 en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionó una solución de 100 ml de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente y luego 8 horas a reflujo, el medio de reacción se refrigeró a 0ºC, se hidrolizó, se diluyó con éter, se decantó, se secó y concentró. Una cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió separar el producto esperado.
Punto de fusión: 80-82ºC
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Fase 2
[1-(bromometil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
Una solución de 92,5 g de tetrabromuro de carbono en 150 ml de éter se añadió a temperatura ambiente a una solución de 34,5 g del compuesto de la fase 1 precedente y 73,5 g de trifenilfosfina en 750 ml de éter. Después de 20 h de agitación, el medio de reacción se filtró y concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/ciclohexano: 50/50) permitió obtener 15 g del producto esperado.
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Fase 3
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 3 utilizando el compuesto de la fase 2 precedente y sustituyendo el 5-bromo-6-metilpiridin-3-ol por 5-bromo-6-cloropiridin-3-ol.
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Preparación 6
(1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
Fase 1
(1R,2S),(1S,2R)-1-isociano-2-metilciclopropanoato de etilo
Una solución de 2,5 g de isocianato de etilo, 2,3 cm^{3} de 1,2-dibromopropano, 25 cm^{3} de dimetil sulfóxido y 60 cm^{3} de éter se adicionó gota a gota, en una hora, a una suspensión de 1,93 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 20 cm^{3} de éter. Después de 2 horas de calentamiento a reflujo, el medio de reacción se refrigeró y se vertió en una mezcla de 50 cm^{3} de agua helada y 50 cm^{3} de éter. La fase acuosa se decantó y se extrajo de nuevo con éter (3 x 40 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3), permitió obtener 4,88 g del producto esperado.
Relación diastereoisomérica: 90/10.
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Fase 2
[(1R,2S),(1S,2R)-2-metil-1-(metilamino)ciclopropil]metanol
Una solución de 4,88 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 85 cm^{3} de éter se adicionó gota a gota a una suspensión de 3,73 g de hidruro de aluminio-litio en 250 cm^{3} de éter. La mezcla de reacción se llevó 4 horas a reflujo y luego se agitó 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se refrigeró en un baño de hielo antes de aportar sulfato de sodio impregnado con agua. Después de dos horas de agitación, los minerales se filtraron, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó para obtener 2,75 g del producto espera-
do.
Relación diastereoisomérica: 90/10.
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Fase 3
(1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
Se añadieron 1,7 g de hidruro de sodio al 60% en aceite a 4,6 g del compuesto obtenido en la fase 2 precedente en 160 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó una hora a temperatura ambiente y luego se adicionaron 10,2 g de 3,5-dibromopiridina gota a gota. El medio de reacción se calentó 16 horas a 60ºC y luego se evaporó la dimetilformamida. El residuo se recuperó en 300 cm^{3} de éter. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de litio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 96/4), permitió obtener 4,86 g del compuesto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 271,1 Th ([M+H]^{+}).
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Preparación 7
1-(formil)ciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
A una solución que contenía 25,8 g de cloruro de oxalilo en 430 ml de diclorometano, se añadieron, a -60ºC, 33,5 g de dimetilsulfóxido en 20 minutos. Después de 20 minutos de agitación a -60ºC, se añadió una mezcla que contenía 34,3 g del compuesto de la fase 3 de la Preparación 1 en 100 ml de diclorometano en 1 hora a -60ºC. Después de 30 minutos de agitación a -60ºC, se vertieron 81 ml de trietilamina en 20 minutos a -60ºC y luego se dejó subir la temperatura a 20ºC. Se vertieron 60 ml de agua, se decantó y se extrajo varias veces la fase acuosa con diclorometano. Las fases diclorometano juntas se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 31,2 g del producto esperado.
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Preparación 8
(1-{[(5-bromopiridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 6 ml de ácido acético a una solución que contenía 6 g del compuesto de la Preparación 7 y 5,2 g (0,03 mol) de 3-amino-5-bromopiridina en 60 ml de metanol. Se agitó 30 minutos a temperatura ambiente. Se refrigeró a 5ºC y se añadieron, en porciones, 2,44 g de cianoborohidruro de sodio. Se agitó 4 días a temperatura ambiente. Se vertieron 6,3 ml de agua y se concentró a sequedad. Se recuperó el residuo en 30 ml de una disolución saturada de carbonato de potasio en agua y se extrajo con diclorometano. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 90/10) permitió obtener 7,6 g del producto espe-
rado.
Punto de fusión (cap): 96ºC
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Preparación 9
(1-{[(5-bromopiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Fase 1
(1-{[(5-bromopiridin-3-il)(formil)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron a 7,64 g del compuesto de la Preparación 8, a 0ºC, en 20 minutos, 2,69 ml de ácido fórmico en 5,38 ml de anhídrido acético. Se llevó a 50ºC durante 2 horas. Se dejó enfriar a 20ºC y se añadieron 5,38 ml de tetrahidrofurano. Se refrigeró a -20ºC. Se añadieron 7,64 g del compuesto de la Preparación 8 disuelto en 11 ml de tetrahidrofurano. Se agitó 1 hora a -20ºC y luego se mantuvo 20 horas a 0ºC. Se concentró a sequedad y se recuperó el residuo en diclorometano. Se lavó dos veces con una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 90/10) permitió obtener 8,09 g del producto esperado.
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Fase 2
(1-{[(5-bromopiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se vertieron, a 0ºC, 5 ml de complejo borano-dimetilsulfuro (BMS) en una solución de 7,7 g (0,02 mol) del producto obtenido en la fase 1 precedente en 80 ml de tetrahidrofurano. Se dejó subir la temperatura a 20ºC y luego se llevó a reflujo 3 horas. Se refrigeró a 0ºC y luego se añadieron 10 ml de metanol gota a gota. Se concentró a sequedad y se recuperó el residuo en diclorometano. Se lavó con una disolución acuosa al 10% de carbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano) permitió obtener 5,68 g del producto esperado.
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Preparación 10
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 8 sustituyendo la 3-amino-5-bromopiridina por 3-amino-5-bromo-6-cloropiridina.
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Preparación 11
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Fase 1
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)(formil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 de la Preparación 9, sustituyendo el compuesto de la Preparación 8 por el compuesto de la Preparación 10.
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Fase 2
(1-{[(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 de la Preparación 9 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
\newpage
Preparación 12
(1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 8 sustituyendo la 3-amino-5-bromopiridina por 3-amino-5-bromo-6-metilpiridina.
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Preparación 13
(1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Fase 1
(1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)(formil)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 de la Preparación 9 sustituyendo el compuesto de la Preparación 8 por el compuesto de la Preparación 12.
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Fase 2
(1-{[(5-bromo-6-metilpiridin-3-il)metil)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 de la Preparación 9 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
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Ejemplo 1
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió 1 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio bajo nitrógeno a una solución de 6,3 g del compuesto de la Preparación 1 en 120 ml de tolueno. El medio se agitó 20 minutos y luego se añadió una solución de 4,09 g de ácido (3-metoxifenil)bórico en 110 ml de etanol y 60 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El medio de reacción se llevó 4 h a 80ºC, luego se filtró y decantó. La fase orgánica se lavó con una disolución al 10% de bicarbonato de sodio y luego con una disolución al 10% de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía del residuo sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 5,06 g del producto esperado.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano se añadieron a una solución de 5 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 25 ml de dioxano. El medio se agitó durante 20 h, se diluyó con éter y luego se filtró para obtener 4,6 g del producto deseado.
Punto de fusión (cap): 210-212ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 285,1582 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 2
Diclorhidrato de metil-[1-({[5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-amina
Fase 1
Metil[1-({[5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-metilfenil)bórico.
\newpage
\global\parskip0.860000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de metil-[1-({[5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-amina
10 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano se añadieron a una solución de 0,78 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 5 ml de dioxano. El medio se agitó 20 h y luego el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en etanol y el etanol luego se evaporó. El producto cristalizado se agitó en presencia de éter y luego se filtró y se secó para obtener 0,7 g (98%) del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 218-223ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 269,1643 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 3
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-metoxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 215-220ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 285,1585 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 4
Diclorhidrato de metil-(1-{[(5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-amina
Fase 1
Metil(1-{[(5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido fenilbórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de metil-(1-{[(5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 205-210ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 255,1481 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 5
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-fluorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 218-223ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 273,1402 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 6
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-nitrofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 212-217ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 300,1340 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 7
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-clorofenil)bórico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil)metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 208-213ºC.
Espectrometría de masa (ESI) m/z = 289,1108 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 8
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 319,1219 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Diclorhidrato de (1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Fase 1
(1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido fenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de (1-{[(6-cloro-5-fenilpiridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 130-135ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 289,1094 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 10
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il)]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-metilfenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 150-155ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 303,1249 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-metoxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 180-185ºC.
Espectrometría de masa (ESI) m/z = 319,1199 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 12
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 1,1 g del compuesto de la Preparación 2 y 0,7 g de ácido (4-nitrofenil)bórico. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofu-
rano: 97/3) permitió obtener 0,63 g del producto esperado.
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Fase 2
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 145-150ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 334,0945 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 13
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 12 sustituyendo el ácido (4-nitrofenil)bórico por ácido (4-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 160-165ºC.
Espectrometría de masa (ESI) m/z = 323,0699 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 14
Diclorhidrato de [4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]metanol
Fase 1
{1-[({6-cloro-5-[4-(hidroximetil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-hidroximetilfenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]metanol
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 142-146ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 319 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 15
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 194-199ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 303,1 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 16
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
1-({[5-(3-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)-6-metilpiridin-3-il]-oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 223-227ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 303,1 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 17
Diclorhidrato de 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[5-(3-cianofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 238-242ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 294,2 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 18
Clorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
1-({[6-cloro-5-(4-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 12 sustituyendo el ácido (4-nitrofenil)bórico por ácido (4-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Se añadieron 8 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 0,6 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 100 ml de acetonitrilo. Después de 16 h bajo agitación, el medio de reacción se diluyó en éter y el precipitado se filtró. El precipitado se disolvió en etanol, la solución se concentró y luego el residuo obtenido se disolvió de nuevo en etanol. Después de dilución con éter y filtración se obtuvieron 0,53 g del compuesto esperado.
Punto de fusión (cap): 215-220ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 314 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo 19
Diclorhidrato de 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[5-(4-cianofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 18 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 220-224ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 294,1622 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 20
Diclorhidrato de 4-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[5-(4-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 4-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Se añadieron 7,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de 0,85 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 7,5 ml de diclorometano. Después de 20 horas bajo agitación, el medio de reacción se concentró a sequedad y se recuperó en una mezcla de diclorometano y una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. Una cromatografía del residuo sobre sílice (tolueno/etanol: 93/7) permitió separar la base del compuesto deseado. Después de disolución de la base en éter, aporte de una solución de ácido clorhídrico en éter, filtración y secado, se obtuvieron 0,52 g del producto espe-
rado.
Punto de fusión (cap): 150-160ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 280,1439 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 21
Diclorhidrato de 3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[5-(3-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-cianofenil)bórico.
\newpage
Fase 2
Diclorhidrato de 3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 20 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 110-120ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 280,1435 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 22
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Se añadieron 2,5 ml de ácido trifluoroacético a una solución de 0,4 g del compuesto de la fase 1 precedente en 5 ml de diclorometano. Después de 20 horas bajo agitación, el medio de reacción se concentró a sequedad y se recuperó en una mezcla de diclorometano y una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se decantó, se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. La base obtenida se recuperó en etanol y el clorhidrato se precipitó mediante aporte de una solución de ácido clorhídrico en éter y luego dilución en éter. Después de filtración y secado, se obtuvieron 0,24 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 55-60ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 307,1043 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 23
Clorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbabamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 22 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 126-130ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 307,1018 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo 24
Clorhidrato de 4-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[6-fluor-5-(4-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-cianofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Clorhidrato de 4-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 22 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 90-105ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 298,1370 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 25
Clorhidrato de 3-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
Fase 1
[1-({[6-fluor-5-(3-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1, y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de 3-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 22 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 211-215ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 298,1363 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 26
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Se añadieron 0,16 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (Pd(PPh_{3})_{4}), bajo argón, a una solución de 1,63 g del compuesto de la Preparación 2 en 30 ml de tolueno. El medio se agitó 45 minutos y luego se añadió una solución de 0,59 g de ácido (4-fluorofenil)bórico en 15 ml de etanol y 15 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El medio de reacción se mantuvo durante 4 h 30 min a 85ºC y luego se filtró y decantó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener 1,95 g del producto de acoplamiento bruto. Este producto bruto se disolvió en 15 ml de diclorometano y luego se añadieron 3,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 20 horas de agitación la desprotección era completa y el medio de reacción se concentró. El residuo obtenido se cromatografió en columna RP18 12-25 \mu (agua/ácido trifluoroacético: 1.000/2,5 con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético: 750/250/2,5). Las fracciones de cromatografía se analizaron y se juntaron, luego se evaporó el acetonitrilo. La solución acuosa residual se neutralizó y luego se saturó con bicarbonato de sodio sólido y entonces se extrajo con acetato de etilo. Después de secado sobre sulfato de sodio y concentración de la fase orgánica, la base obtenida se puso en solución en etanol y se añadieron 1,5 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de concentración y cristalización se obtuvieron, después de lavado con éter y secado, 0,86 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 194-196ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 307,0998 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 27
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-aminofenil)bórico.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 304,1146 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 28
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-nitrofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 229-232ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 334,0923 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 29
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (4-metiltiofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 144-148ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 335,0952 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 30
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (4-etilfenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 112-114ºC.
Espectrometría de masasd (ESI) m/z = 317,1382 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 31
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (2-metilfenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 130-132ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 303,1326 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 32
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-fluorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 172-175ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 307,0976 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 33
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-metilfenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 152-154ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 303,1239 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 34
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-clorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 182-184ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 323,0724 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 35
Clorhidrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3-cianofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 228-232ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 314,1034 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 36
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(2,3,4-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (2,3,4-trimetoxifenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 168-170ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 379,1433 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 37
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3,4,5-trimetoxifenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 138-140ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 379,1436 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 38
Clorhidrato de {1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-6-cloropiridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil)]bórico.
Punto de fusión (cap): 182-188ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 425,0875 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 39
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (2,5-difluorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 140-142ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 325,0887 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 40
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(2,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (2,5-diclorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 140-142ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 357,0330 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (3,5-diclorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 186-188ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 357,0308 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 42
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido (2,6-diclorofenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 182-186ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 357,0322 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 43
Clorhidrato de N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 26 sustituyendo el ácido (4-fluorofenil)bórico por ácido ({3-[(metilamino)carbonil]fenil}bórico.
Punto de fusión (cap): 220-222ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 346,1324 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-metilfenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Se añadieron 25 ml de una solución de ácido clorhídrico 1,5N en etanol a 0,9 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente. El medio se agitó 20 h y luego se añadieron 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 6N en etanol para completar la desprotección. Después de 20 h de agitación suplementaria, el medio de reacción se llevó a 100 ml con éter y el precipitado se filtró y secó para obtener 0,64 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 215-218ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 269,1655 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-nitrofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 220-225ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 300,1347 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 230-235ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 289,1074 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-fluorofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 210-214ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 273,1387 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Diclorhidrato de metil {1-[({5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil} amina
Fase 1
Metil{1-[({5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}-carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido [4-(metiltio)fenil]bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de metil {1-[({5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil} amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 232-235ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 301,1367 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-etilfenil)bórico.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1({[5-(4-etilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 197-200ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 283,1796 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Diclorhidrato de metil [1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Fase 1
Metil[1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (2-metilfenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de metil [1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 192-196ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 269,1660 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (2,5-difluorofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,5-difluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 188-192ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 291 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Diclorhidrato de [1-({[5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3,5-diclorofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 215-220ºC.
Espectrometría de masa (ESI) m/z = 323 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 53
Clorhidrato de metil [1-({[5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Fase 1
Metil[1-({[5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3,4,5-trimetoxifenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Clorhidrato de metil [1-({[5-(3,4,5-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 116-120ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 345,1801 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 54
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(2,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (2,5-diclorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 195-200ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 323 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 55
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (2,6-diclorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(2,6-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 323,0699 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 56
Clorhidrato de {1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
Fase 1
{1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de {1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 132-136ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 391,1249 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 57
Diclorhidrato de metil [1-({[5-(2,3,4-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Fase 1
Metil[1-({[5-(2,3,4-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (2,3,4-trimetoxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de metil[1-({[5-(2,3,4-trimetoxifenil)piridin-3-il]oxi}metilciclopropil]amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 345,1783 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 58
Diclorhidrato de N-[3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)fenil]acetamida
Fase 1
{1-[({5-[3-(acetilamino)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido [3-(acetilamino)fenil]bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de N-[3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
Se disolvieron 1,05 g del producto obtenido en la fase 1 precedente en 5 ml de etanol y se añadieron 15 ml de una disolución de ácido clorhídrico 5N en etanol. Después de 20 horas de agitación, el medio de reacción se concentró en las tres cuartas partes y se diluyó con éter. El precipitado se recuperó en una disolución saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó. La mezcla obtenida se cromatografió en 40 g de sílice para aislar 0,13 g de la base del producto esperado. La base se recuperó en etanol, después del aporte de una solución de ácido clorhídrico en éter y filtración, se recuperó el sólido recogido y se liofilizó para obtener 0,14 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 312,1704 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 59
Triclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-aminofenil)bórico.
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Fase 2
Triclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 44 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 185-190ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 270,1604 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 60
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-aminofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina
Se añadieron 75 ml de dioxano y luego 10 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 1,03 g del producto obtenido en la fase 1 precedente. Se añadieron 50 ml de etanol para llegar a una homogeneización completa del medio de reacción. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron, el residuo se recuperó en una disolución de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Después de secado sobre sulfato de sodio, la fase orgánica se concentró y el residuo obtenido se cromatografió sobre sílice (diclorometano/metanol: 97/3) para obtener 0,53 g de base del producto esperado. Después de la adición de una solución de ácido clorhídrico en éter y filtración se obtuvieron 0,5 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 158-161ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 288,1488 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 61
Triclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-aminofenil)bórico.
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Fase 2
Triclorhidrato de [1-({[5-(3-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Se añadieron 40 ml de dioxano y luego 10 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 1,05 g del producto obtenido en la fase 1 precedente. Se añadieron 40 ml de etanol para llegar a una homogeneización completa del medio de reacción. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron, el residuo se recuperó en el mínimo de etanol. Después de dilución con éter y filtración, se obtuvieron 0,71 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 222-228ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 284,1783 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 62
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo
Fase 1
4-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzoato de etilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 2 en lugar del compuesto de la preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-etoxicarbonilfenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo
Se añadieron 5 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 0,5 g del producto obtenido en la fase 1 precedente en 5 ml de dioxano y 5 ml de etanol. Después de 20 horas de agitación la desprotección era completa y el medio de reacción se concentró. El residuo obtenido se cromatografió en columna RP18 12-25 \mu (agua/ácido tirfluoroacético: 1.000/2,5 agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético: 450/550/2.5). Las fracciones de cromatografía se juntaron y luego se evaporó el acetonitrilo. La solución acuosa residual se neutralizó y luego se saturó con bicarbonato de sodio sólido y luego se extrajo con acetato de etilo. Después de secado sobre sulfato de sodio y concentración de la fase orgánica, la base obtenida se puso en solución en etanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de concentración y cristalización se obtuvieron, después de lavado con éter y secado, 0,25 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 146-148ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 361,1357 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 63
Diclorhidrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo
Fase 1
3-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzoato de etilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-etoxicarbonilfenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 62 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente. El producto final se recuperó en agua y luego se liofilizó.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 361,1328 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 64
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-metoxifenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 131ºC.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]amina
Se añadieron 2 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 1,64 g del producto obtenido en la fase 1 precedente en 40 ml de metanol. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró en éter y luego se filtró. El sólido se recuperó en 20 ml de una disolución de ácido clorhídrico 1,5N en metanol. Se calentó hasta disolución y luego se dejó volver a la temperatura ambiente el medio de reacción, que cristalizó. Después de filtración y secado, se obtuvieron 0,95 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 207-211ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 305,1046 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 65
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]dimetilamina
Una solución de 1,28 g del compuesto de la fase 1 del Ejemplo 11 en 12,5 ml de ácido fórmico se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadieron 12,5 ml de una disolución al 40% de formaldehído en agua y luego el medio de reacción se calentó 2 h a 70ºC. Se añadieron 2,5 ml suplementarios de ácido fórmico y 2,5 ml de la disolución de formaldehído al medio de reacción y se continuó el calentamiento a 70ºC durante 2 h. El medio de reacción se concentró y luego se añadieron 15 ml de una disolución acuosa saturada de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. El diclorometano se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo obtenido se cromatografió sobre sílice (diclorometano/metanol: 97/3) para separar 0,63 g de base. Se añadieron 1,1 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de la base anteriormente separada en 5 ml de etanol. El medio de reacción se diluyó con 100 ml de éter y se agitó durante 30 min. Después de filtración y secado se obtuvieron 0,57 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 208-210ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 333,1377 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 66
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(clorometil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
1-({[6-cloro-5-(clorometil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 1,65 g de trifenilfosfina a una solución de 2 g del compuesto obtenido en la fase 1 del Ejemplo 14 en 10 ml de tetracloruro de carbono. El medio se llevó a reflujo hasta ausencia de materia prima en cromatografía en capa fina y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se cromatografió sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) para obtener 1,8 g del producto esperado.
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Fase 2
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(clorometil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 136-140ºC.
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Ejemplo 67
Clorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzamida
Se añadieron 1,2 g de carbonato de potasio a una solución de 2,2 g del compuesto obtenido en la fase 1 del Ejemplo 18 en 30 ml de dimetilsulfóxido. El medio de reacción se refrigeró a 0-5ºC con una mezcla de agua y hielo y luego se añadieron gota a gota 3,6 ml de una disolución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno. Después de 45 minutos de agitación, el medio de reacción se diluyó con agua y luego se filtró. El sólido recogido se lavó con agua y se recuperó en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. Se recuperaron 2,1 g del intermedio bruto, [1-({[5-(aminocarbonil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo, en 10 ml de etanol y luego se añadieron 15 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de 20 h de agitación, el medio de reacción se diluyó con éter y luego se filtró. El sólido recogido se cromatografió en columna RP18, 12-25 \mu (agua/ácido trifluoroacético: 1.000/2,5 agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético: 675/325/2,5). Las fracciones de cromatografía se juntaron y luego se evaporó el acetonitrilo. La solución acuosa residual se neutralizó, luego se saturó con bicarbonato de sodio sólido y luego se extrajo con diclorometano. Después de secado sobre sulfato de sodio y concentración de la fase orgánica, la base obtenida se puso en solución en 25 ml de etanol y se añadió 1 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de la concentración y cristalización en éter, se filtró y se secó para obtener 1,1 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 130ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 332,1184 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 68
Diclorhidrato de ácido 3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 3-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)piridin-3-il]benzoico
Se añadieron 25 ml de una solución acuosa 0,4M de carbonato de sodio y 0,58 g de ácido (3-carboxifenil)bórico a una solución de 1 g del compuesto de la Preparación 1 en 25 ml de acetonitrilo. Después de 45 min de agitación bajo argón, se adicionaron 0,15 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y luego la mezcla de reacción se calentó durante 5 h 30 min a 80ºC. El medio de reacción se filtró en caliente y el pH del filtrado refrigerado se ajustó a 5,5 bajo un pHmetro, mediante adición de una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico. El medio de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 97/3) permitió separar 0,9 g del producto esperado.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Se añadieron 5 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 0,9 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 10 ml de dioxano. El medio se agitó 20 h, se diluyó con éter y luego se filtró. El sólido recogido se recuperó en 25 ml de agua para obtener, después de liofilización, 0,595 g del producto espe-
rado.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 299,1374 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
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Ejemplo 69
Diclorhidrato de ácido 4-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-4-il)benzoico
Fase 1
Ácido 4-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 sustituyendo el ácido (3-carboxifenil)bórico por ácido (4-carboxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-4-il)benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 299,1372 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 70
Clorhidrato de ácido 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 3-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
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Fase 2
Clorhidrato de ácido 3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 333,1004 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 71
Clorhidrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 4-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-cloropiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-carboxifenil)bórico por ácido (4-carboxifenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzóico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 333,1003 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 72
Diclorhidrato de ácido 3-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 3-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-fluoropiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzóico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 317,1315 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 73
Diclorhidrato de ácido 4-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 4-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-fluoropiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-carboxifenil)bórico por ácido (4-carboxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-(2-fluor-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 211-215ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 317,1324 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 74
Diclorhidrato de ácido 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
Fase 1
Ácido 3-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-metilpiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 210-215ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 313,1515 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 75
Diclorhidrato de ácido 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)-benzoico
Fase 1
Ácido 4-[5-({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metoxi)-2-metilpiridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 68 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-carboxifenil)bórico por ácido (4-carboxifenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-(2-metil-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 228-235ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 313,1580 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Fase 1
(1-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 0,87 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio bajo nitrógeno a una solución de 2,91 g del compuesto de la Preparación 2 en 45 ml de tolueno. El medio se agitó 20 minutos y luego se adicionó una solución de 3 g de 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina en 6 ml de tolueno y el medio de reacción se llevó 20 h a reflujo. Se añadió una segunda fracción de 0,87 g de Pd(PPh_{3})_{4} y el reflujo se continuó 24 h. Después de refrigeración, el medio de reacción se diluyó con 120 ml de tolueno y luego se lavó con una disolución acuosa al 50% de carbonato de potasio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 97/3 a diclorometano/butanona: 80/20) permitió obtener 1,76 g del producto esperado.
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Fase 2
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Se añadieron 24,6 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 2,46 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 24,6 ml de metanol. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron y el residuo se recuperó en una disolución acuosa al 50% de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (diclorometano/metanol: 97/3) para aislar 1,05 g de base. La base se recuperó en 120 ml de etanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico en etanol hasta la obtención de pH ácido. El medio de reacción se concentró y luego se trituró en éter para obtener, después de cristalización, filtración y secado, 1,15 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 210-215ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 290,1037 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Fase 1
(1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 76 sustituyendo la 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina por 4-(1,1,1-tributilestanil)piridina.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 76 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 125-130ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 290,1035 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
Diclorhidrato de (1-{[(2-fluor-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Fase 1
(1-{[(2-fluor-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
0,76 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio se añadieron bajo nitrógeno a una solución de 2,5 g del compuesto de la Preparación 4 en 40 ml de tolueno. El medio se agitó 20 minutos y luego se añadió una solución de 2,6 g de 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina en 5 ml de tolueno y el medio de reacción se llevó 20 h a reflujo. Después de refrigeración, el medio de reacción se diluyó con tolueno y luego se lavó con una disolución acuosa al 50% de carbonato de potasio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 97/3 a diclorometano/butanona: 90/10) permitió obtener 1,66 g del producto esperado.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de (1-{[(2-fluor-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina
Se añadieron 16 ml de una DIsolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 1,6 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 100 ml de etanol. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron, el residuo se disolvió en un mínimo de etanol y se añadió éter. Se agitó 20 h, los disolventes se decantaron y se añadió de nuevo éter al residuo sólido para obtener, después de cristalización, filtración y secado, 0,7 g del compuesto
esperado.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 274,1365 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
Diclorhidrato de (1-{[(2-fluor-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Fase 1
(1-{[(2-fluor-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 78 sustituyendo la 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina por 4-(1,1,1-tributilestanil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de (1-{[(2-fluor-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)metilamina
Se añadieron 24 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 2,4 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 120 ml de etanol. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron y el residuo se recuperó en una disolución acuosa al 50% de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (diclorometano/metanol: 97/3). La base se disolvió en un mínimo de etanol y se añadió una disolución de ácido clorhídrico en éter hasta obtener pH ácido. El medio de reacción se concentró y luego se trituró en éter para obtener, después de cristalización, filtración y secado, 1 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 274,1344 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 80
Triclorhidrato de metil (1-{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
Fase 1
Metil(1-{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 78 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 4.
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Fase 2
Triclorhidrato de metil (1-{[(2-metil-3,3'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 78 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 270,1619 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
Triclorhidrato de metil(1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
Fase 1
metil(1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 78 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 4 y sustituyendo la 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina por 4-(1,1,1-tributilestanil)piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de metil(1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 78 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 130-138ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 270,1609 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Se añadieron 0,67 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio bajo nitrógeno a una solución de 1 g del compuesto de la Preparación 2 y de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en 30 ml de tetrahidrofurano. El medio se agitó 20 minutos y luego se añadió una disolución de 1,65 g de carbonato de sodio en 10 ml de agua y el medio de reacción se calentó 2 h a 60ºC. Los disolventes se evaporaron y luego el residuo se recuperó en una disolución de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía sobre 
\hbox{sílice (diclorometano/acetato de etilo: 98/2 a
90/10) permitió  obtener 0,87 g del producto esperado.}
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión (cap): 240-243ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 304 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 82 utilizando el compuesto de la Preparación 4 en lugar del compuesto de la Preparación 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-fluoropiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 22 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 225-230ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 288,1521 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
Diclorhidrato de 4-{5-[(1-aminociclopropil)metoxi]-2-cloropiridin-3-il}fenol
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-hidroxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 82 utilizando el compuesto de la Preparación 5 en lugar del compuesto de la Preparación 2 y sustituyendo la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de 4-{5-[(1-aminociclopropil)metoxi]-2-cloropiridin-3-il}fenol
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1, utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): descomposición > 200ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 291,0894 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenol
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-hidroxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 82 sustituyendo la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol.
\newpage
Fase 2
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenol
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase I precedente.
Punto de fusión (cap): 216-220ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 305,1062 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 86
Clorhidrato de 2-cloro-N-[4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
Fase 1
(1-{[(6-cloro-5-{4-[(cloroacetil)amino]fenil}piridin-3-il)oxi]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
Se adicionaron 0,44 g de cloruro de cloracetilo, a 10ºC, a una solución de 1,5 g del compuesto obtenido en la fase 1 del Ejemplo 82 y 0,54 ml de trietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agitó 20 h a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se recuperó en una mezcla de éter y agua y luego se concentró. La fase orgánica se decantó, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener 1,7 g del producto esperado.
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Fase 2
Clorhidrato de 2-cloro-N-[4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)fenil]acetamida
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 140-144ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 380,0928 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 87
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-isotiocianatofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-isotiocianatofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Se añadió una disolución de 1,05 g de bicarbonato de sodio en 20 ml de agua a una solución de 1,01 g del compuesto obtenido en la fase 1 del Ejemplo 82 en 20 ml de tetrahidrofurano. Se adicionaron seguidamente 1,38 g de tiofosgeno gota a gota, luego la mezcla de reacción de color naranja se agitó una hora a temperatura ambiente. Se añadieron 30 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y el medio de reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permitió obtener 1 g del producto esperado.
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Fase 2
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-isotiocianatofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 172-176ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 346,0770 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
Ejemplo 88
Diclorhidrato de metil{1-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}amina
Fase 1
Metil{1-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}carbamato de terc-butilo
Se adicionaron 1,2 g de azidotrimetilestaño a una solución de 0,7 g del compuesto obtenido en la fase 1 del Ejemplo 21 en 20 ml de tolueno. La mezcla de reacción se llevó 20 h a reflujo y luego se concentró. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permitió obtener 0,7 g del producto esperado.
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Fase 2
Diclorhidrato de metil{1-[({5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}amina
Se añadieron 10 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 0,65 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 10 ml de etanol. Después de 20 h de agitación, el medio de reacción se diluyó con éter y luego se filtró. El sólido recogido se recuperó en agua y la solución acuosa se liofilizó para obtener 0,49 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 323,1595 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
Diclorhidrato de metil{1-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}amina
Fase 1
Metil{1-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 88 utilizando el compuesto de la fase 1 del Ejemplo 20 en lugar del compuesto de la fase 1 del Ejemplo 21.
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Fase 2
Diclorhidrato de metil{1-[({5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 88 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 323,1610 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
Fase 1
{1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 88 utilizando el compuesto de la fase 1 del Ejemplo 18 en lugar del compuesto de la fase 1 del Ejemplo 21.
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Fase 2
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
Se añadieron 6 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 0,84 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 15 ml de etanol. Después de 20 h de agitación, el medio de reacción se diluyó con éter y luego se filtró para obtener, después de secado del sólido, 0,75 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): descomposición > 160ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 357,1216 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 91
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
Fase 1
3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 2 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (3-cianofenil)bórico.
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Fase 2
{1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 88 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
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Fase 3
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 88 utilizando el compuesto obtenido en la fase 2 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 357,1230 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 92
Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-({[5-(2-metilfenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropanoamina
Se añadieron 0,17 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio bajo nitrógeno a una solución de 1 g del compuesto de la Preparación 6 en 20 ml de tolueno. El medio se agitó durante 20 minutos y luego se añadió una solución de 0,61 g de ácido (2-metilfenil)bórico en 10 ml de etanol y 10 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El medio de reacción se llevó 12 h a 80ºC y luego se filtró y decantó. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cromatografió en columna RP18, 12-25 \mu, (agua/ácido trifluoroacético: 1.000/2,5 a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético: 800/200/2,5). Las fracciones de cromatografía se juntaron y luego el acetonitrilo se evaporó. La solución acuosa residual se neutralizó y luego se saturó con bicarbonato de sodio sólido y entonces se extrajo con diclorometano. Después de secado sobre sulfato de sodio y concentración de la fase orgánica, 0,57 g de la base obtenida se pusieron en solución en 10 ml de etanol y se añadieron 1,35 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Después de concentración y cristalización en éter, se filtró y se secó para obtener 0,51 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 198-201ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 282 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 93
Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-1-[({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]piridin-3-il}oxi)-metil]-N,2-dimetilciclopropa- noamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 92 sustituyendo el ácido (2-metilfenil)bórico por ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]bórico.
Punto de fusión (cap): 117-120ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 405,1418 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 94
Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-({[5-(2,3,4-trimetoxifenil)-piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropanoamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 92 sustituyendo el ácido (2-metilfenil)bórico por ácido (2,3,4-trimetoxifenil)bórico.
Punto de fusión (cap): 196-199ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 359,1964 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 95
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5,6-bis(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto, producto de disustitución, se obtuvo en el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 13.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 220-225ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 399,1033 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 96
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5,6-bis(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto, producto de disustitución, se obtuvo por el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 12.
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Fase 2
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-nitrofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 215-220ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 421,1500 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
Diclorhidrato de 4,4'-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-2,3-diil)dibenzonitrilo
Fase 1
[1-({5,6-bis(4-cianofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto, producto de disustitución, se obtuvo durante el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 18.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de 4,4'-(5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-2,3-diil)dibenzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 2 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 205-208ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 381,1718 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 98
Triclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Fase 1
[1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 3 en lugar del compuesto de la Preparación 1 y sustituyendo el ácido (3-metoxifenil)bórico por ácido (4-aminofenil)bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de [1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]metilamina
Se añadieron 40 ml de dioxano y luego 10 ml de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 1,05 g del producto obtenido en la fase 1 precedente. Se añadieron 40 ml de etanol para llegar a una homogeneización completa del medio de reacción. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron y el residuo se recuperó en el mínimo de etanol. Después de dilución con éter, filtración y secado, se obtuvieron 0,9 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 245-250ºC.
Espectrometría de masas (ESI) m/z = 284,169 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
Diclorhidrato de ácido 3-[5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 3-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)amino]piridin-3-il}benzoico
Se añadieron sucesivamente una solución conteniendo 3,96 g de carbonato de sodio en 94 ml de agua y luego 2,05 g de ácido 3-carboxifenilbórico a una mezcla que contenía 140 ml de acetonitrilo y 4,68 g del compuesto de la Preparación 8. Se agitó 1 hora bajo nitrógeno y luego se añadieron 0,55 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se agitó 1 hora a 20ºC y luego 20 horas a reflujo. Se concentró a sequedad, se recuperó en 40 ml de agua y se extrajo con éter varias veces. Se aciduló la fase acuosa con ácido clorhídrico 1N hasta obtener un pH 5,5. Se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permitió obtener 2,4 g del producto esperado.
Punto de fusión (cap): 109ºC.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-[5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Se disolvieron 2,26 g del compuesto obtenido en la fase 1 precedente en 44 ml de dioxano. Se añadieron 44 ml de ácido clorhídrico 4M en dioxano y luego, después de una hora de agitación, 7,3 ml de agua. Se agitó 20 horas. Se escurrió, se lavó el precipitado con éter y se secó a 60ºC bajo 0,5 torr. Se obtuvieron 1,96 g del producto espera-
do.
\newpage
Punto de fusión (cap): 248-250ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 298,1527 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
Diclorhidrato de ácido 4-[5-({[1-metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)amino]piridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
Punto de fusión (cap): 120ºC.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[5-({[1-metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 256-260ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 298,1522 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
Diclorhidrato de ácido 4-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)(metil)amino]piridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 9 en lugar del compuesto de la Preparación 8 y sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 312,1676 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 102
Diclorhidrato de ácido 3-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 3-{5-[({1-[terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)(metil)amino]piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 9 en lugar del compuesto de la Preparación 8.
\newpage
Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-[5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]-metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase precedente.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 312,1689 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 103
Triclorhidrato de 2-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,3'-bipiridin-5-amina
Fase 1
(1-{[(2-cloro-3,3'-bipiridin-5-il)amino]metil}ciclopropil)-metilcarbamato de terc-butilo
Se agitó durante 1 hora a 20ºC una mezcla compuesta por 1 g del compuesto de la Preparación 10, 25 ml de tolueno y 0,15 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio. Se añadieron sucesivamente 0,39 g de ácido piridin-3-bórico, 12,5 ml de etanol y 12,5 ml de una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. Se llevó 20 horas a 80ºC bajo agitación eficaz. Después de refrigeración, se añadió tolueno, se decantó, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 0,99 g del producto esperado.
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\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de 2-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,3'-bipiridin-5-amina
Se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente 1,0 g del producto obtenido en la fase 1 precedente con 50 ml de etanol y 10 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano. Se diluyó con éter y luego se escurrió y secó a 60ºC bajo 1 torr. Se obtuvieron 0,78 g del producto deseado.
Punto de fusión (cap): 180-185ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 289,1219 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 104
Diclorhidrato de ácido 3-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 3-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)amino]-2-cloropiridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 10 en lugar del compuesto de la Preparación 8.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 3-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizado el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 140-145ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 332,1 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.960000\baselineskip
Ejemplo 105
Diclorhidrato de ácido 4-[2-cloro-5-({[1-metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzóico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)metil)amino]ciclopropil}metil)amino]-2-cloropiridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 10 en lugar del compuesto de la Preparación 8 y sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 175-182ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 332,1147 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
Diclorhidrato de 2-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Fase 1
(1-{[(2-cloro-3,4'-bipirin-5-il)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 sustituyendo el ácido piridin-3-bórico por ácido piridin-4-bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de 2-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 100-110ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 289,1219 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
Diclorhidrato de 6-cloro-5-(4-clorofenil)-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-clorofenil)piridin-3-il]amino}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 sustituyendo el ácido 3-piridinbórico por ácido (4-clorofenil)bórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de 6-cloro-5-(4-clorofenil)-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Se añadieron 18 ml de ácido clorhídrico 4N en dioxano a 2 g del producto procedente de la fase 1 anterior en solución en 80 ml de dioxano. Se agitó 16 horas a 20ºC y se diluyó con 80 ml de éter. Se agitó 1 hora, se escurrió y se secó el precipitado a 50ºC bajo 1 torr. Se obtuvieron 1,57 g del producto esperado.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión (cap): 128-139ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 332,0876 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
Diclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Fase 1
[1-({[5-(4-aminofenil)-6-cloropiridin-3-il]amino}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
Bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó durante 30 minutos una mezcla constituida por 2,0 g del compuesto de la Preparación 10, 0,25 g de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 1,33 g de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en 60 ml de THF. Se añadieron 3,2 g de carbonato de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se agitó 20 horas a 60ºC. Se concentró a sequedad. Se recuperó en una disolución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase diclorometano sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 93/7) permitió obtener 1,67 g del producto esperado.
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Fase 2
Diclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-cloro-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 190-196ºC.
Espectrometría de masa (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 303,1 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
Clorhidrato de 4-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzonitrilo
Fase 1
[1-({[6-cloro-5-(4-cianofenil)piridin-3-il]amino}metil)ciclopropil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 sustituyendo el ácido piridin-3-bórico por ácido (4-cianofenil)bórico.
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Fase 2
Clorhidrato de 4-[2-cloro-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzonitrilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 107 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 313,1 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 110
Diclorhidrato de ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil(metil)amino]-2-cloropiridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 11 en lugar del compuesto de la Preparación 8 y sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[2-cloro-5-(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 138-145ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 346,1 Th ([M+H]^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
Diclorhidrato de 2-cloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Fase 1
(1-{[(2-cloro-3,4'-bipirin-5-il)(metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto de la Preparación 11 en lugar del compuesto de la Preparación 10 y sustituyendo el ácido piridin-3-bórico por ácido piridin-4-bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Diclorhidrato de 2-cloro-N-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 110-120ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 303,1 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
Diclorhidrato de ácido 4-[2-metil-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil)amino]-2-metilpiridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 12 en lugar del compuesto de la Preparación 8 y sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
Punto de fusión (cap): 146ºC.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[2-metil-5-({[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 241-245ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 312,2 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 113
Triclorhidrato de 2-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}3,4'-bipiridin-5-amina
Fase 1
Metil(1-{[(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)amino]metil}ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto de la Preparación 12 en lugar del compuesto de la Preparación 10 y sustituyendo el ácido piridin-3-bórico por ácido piridin-4-bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de 2-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 240-248ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 269,2 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 114
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Fase 1
[1-({[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il]amino}metil)ciclopropil]-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 108 utilizando el compuesto de la Preparación 12 en lugar del compuesto de la Preparación 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 190-200ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 283,2 Th ([M+H]^{+}).
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Ejemplo 115
Diclorhidrato de ácido 4-[2-metil-5(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
Fase 1
Ácido 4-{5-[({1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]ciclopropil}metil(metil)amino]-2-metilpiridin-3-il}benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto de la Preparación 13 en lugar del compuesto de la Preparación 9 y sustituyendo el ácido 3-carboxifenilbórico por ácido 4-carboxifenilbórico.
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Fase 2
Diclorhidrato de ácido 4-[2-metil-5(metil{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}amino)piridin-3-il]benzoico
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 99 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 326,1870 Th ([M+H]^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
Triclorhidrato de N,2-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
Fase 1
Metil(1-{[metil(2-metil-3,4'-bipiridin-5-il)amino]metil}ciclopropil)-carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto de la Preparación 13 en lugar del compuesto de la Preparación 10 y sustituyendo el ácido piridin-3-bórico por ácido piridin-4-bórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase 2
Triclorhidrato de N,2-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}-3,4'-bipiridin-5-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 182-187ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 283,2 Th ([M+H]^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-N,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
Fase 1
(1-{[[5-(4-aminofenil)-6-metilpiridin-3-il](metil)amino]metil}ciclopropil)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 1 del Ejemplo 108 utilizando el compuesto de la Preparación 13 en lugar del compuesto de la Preparación 10.
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Fase 2
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-N,6-dimetil-N-{[1-(metilamino)ciclopropil]metil}piridin-3-amina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la fase 2 del Ejemplo 103 utilizando el compuesto obtenido en la fase 1 precedente.
Punto de fusión (cap): 235-240ºC.
Espectrometría de masas (ESI) (H_{2}O/CH_{3}CN) m/z = 297,2 Th ([M+H]^{+}).
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Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención
Ejemplo A
Desplazamiento de la unión de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina a los receptores nicotínicos del órgano eléctrico del pez torpedo
Este estudio, realizado según el método descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, tiene por objeto evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos de "tipo muscular".
Se incubaron (1 h, 22ºC) membranas (1-5 \mug/ml de órgano eléctrico de pez torpedo en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre a 10 mM en DMSO) en presencia de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol : 0,2 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con 0,01% BSA, volumen final de 500 \mul. El enlace no específico se determinó por la incubación de las membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
Los resultados indican que los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa respecto a los receptores nicotínicos de "tipo muscular" hasta una concentración de 10 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B
Desplazamiento de la unión de [^{3}H]-epibatidina a los receptores nicotínicos de células IMR32
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, tiene por objeto determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos de "tipo ganglionar" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Se incubaron (2 h, 20ºC) membranas (250 \mug/ml) de células de neuroblastoma IMR-32 en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre a 10 mM en DMSO) y de (\pm)-[^{3}H]-epibatidina (A.S.: 2464 GBq/mmol: 1,5 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. El enlace no específico se determinó por la incubación de membranas en presencia de 300 \muM de (-)-nicotina.
Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa por los receptores nicotínicos de "tipo ganglionar" hasta una concentración de 10 \muM.
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Ejemplo C
Desplazamiento de la unión de [^{3}H]-oxotremorina-M a los receptores muscarínicos del cerebro de rata
Este estudio, realizado según el método descrito en Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores muscarínicos.
Se incubaron (2 h, 20ºC) membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre de 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. El enlace específico se determinó por la incubación de las membranas en presencia de atropina (1 \muM). La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores muscarínicos se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados demuestran que la mayoría de los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, están desprovistos de afinidad por los receptores muscarínicos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D
Desplazamiento de la unión de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina a los receptores nicotínicos de "tipo \alpha7" de cerebro de rata
Este estudio, realizado según el método descrito en Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores centrales nicotínicos de tipo \alpha7.
Se incubaron (5 h, 37ºC) membranas (1.000 \mug/ml) de cerebro de rata en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre a 10 mM en DMSO) y de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con 0,05% de BSA, volumen final de 500 \mul. El enlace no específico se determinó por la incubación de membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
La afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos de tipo \alpha7 se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados indican que la mayoría de los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, están desprovistos de afinidad respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha7. Algunos compuestos de la invención presentan una K_{i} del orden de 10 \muM.
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Ejemplo E
Desplazamiento de la unión de [^{3}H]-citisina a los receptores nicotínicos de "tipo \alpha4\beta2" de cerebro de rata
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2.
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata (2 h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre de 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. El enlace no específico se determinó por la incubación de las membranas en presencia de 10 \muM de (-)-nicotina. La afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha_{4}\beta_{2} se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención presentan una fuerte afinidad por los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha_{4}\beta_{2} con K_{i} del orden de 1 nM.
Estos resultados, así como los obtenidos en los ejemplos A a D, indican que los compuestos de la presente invención son potentes ligandos nicotínicos centrales específicos de los receptores de tipo \alpha_{4}\beta_{2}.
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TABLA 1 Afinidad (Ki, nM) de los compuestos de la presente invención por los receptores de tipo \alpha_{4}\beta_{2}
32 
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Ejemplo F
Medida in vivo de la liberación de acetilcolina por microdiálisis intra-cortical en ratas Wistar en vigilia
La administración sistémica de nicotina y de agonistas nicotínicos induce un aumento in vivo de acetilcolina en diversas regiones cerebrales (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Una sonda de microdiálisis se implantó a nivel del córtex prefrontal medio de ratas macho Wistar. Seis o siete días después de la implantación de las sondas, éstas se perfundieron con Ringer (NaCl 147 mM, KCl, 2,7 mM, CaCl_{2} 1,2 mM, MgCl_{2} 1 mM, neoestigmina 20 nM) a un caudal de 1 \mul/min en el animal con libertad de movimiento. Después de 2 horas de estabulación, el producto estudiado se administró vía intraperitoneal. Un grupo de animales testigo recibió el disolvente del producto. Luego, los dializados (30 \mul) se recogieron cada 30 minutos durante 4 h con el fin de medir las concentraciones extrasinápticas corticales de acetilcolina mediante HPLC en detección amperiométrica. Los resultados se expresan en pg de acetilcolina/dializado y las comparaciones inter-grupos se realizaron mediante un análisis de varianza de 2 factores (tratamiento x tiempo) con mediciones repetidas en el tiempo.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención aumentan la liberación cortical in vivo de acetilcolina de forma dosis-dependiente para dosis activas que van de 1 a 10 mg/kg IP e indican el carácter agonista \alpha_{4}\beta_{2} de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 aumenta la liberación de acetilcolina (+ 72%) a la dosis de 10 mg/kg IP y el del ejemplo 18 de +104% a la misma dosis.
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Ejemplo G
Torsiones abdominales inducidas por fenil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI
La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estos calambres se caracterizan por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas de un estiramiento de los miembros posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (Brit. J. Pharmacol. Chem., 1968, 32, 295-310). En t = 0 minutos, los animales se pesaron y el producto estudiado se administró vía IP. Un grupo de animales control recibió el disolvente del producto. En t = 30 minutos, se administró una solución alcohólica de PBQ (0,2%) vía IP a un volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglás (L = 19,5 cm; D.I. = 5 cm). De t = 35 minutos a t = 45 minutos se observó la reacción de los animales y el experimentador anotó el número total de calambres abdominales por animal. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medido en los animales control a la dosis activa del compuesto estudiado.
Los resultados obtenidos muestran una inhibición que va del -80% para dosis activas que van de 10 mg/kg IP. Esto muestra que los compuestos de la invención están provistos de propiedades antálgicas. Por ejemplo, los compuestos 81 y 106 inhiben, a la dosis de 10 mg/kg IP, las torsiones abdominales entre el -90% y el -87%, respectivamente.
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Ejemplo H
Reconocimiento social en la Rata Wistar
Inicialmente descrito en 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo del reconocimiento social fue seguidamente propuesto por diferentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognoscitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permitió apreciar la memorización, mediante el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una rata jóven (21 días) tomada al azar se colocó en la jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Mediante un dispositivo de vídeo, el experimentador observó el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y midió el tiempo total. Luego la joven rata se sacó de la jaula de la rata adulta y se colocó en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibió entonces el producto a ensayar vía intraperitoneal y, 2 horas más tarde, se puso de nuevo en presencia (5 minutos) de la joven rata. El comportamiento de reconocimiento social se observó de nuevo entonces y se midió su duración. El criterio de enjuiciamiento es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, de los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1) comprendida entre -16 y -26 s para dosis que van de 3 a 10 mg/kg IP. Esto muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante y a dosis bajas. Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1) comprendida entre -16 y -26 para dosis que van de 3 a 10 mg/kg IP para el compuesto del Ejemplo 1.
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Ejemplo I
Composiciones farmacéuticas para 1.000 comprimidos dosificados con 100 mg
33

Claims (15)

1. Compuestos de fórmula (I):
34
donde
n
representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
X
representa un átomo de oxígeno o un grupo NR_{6},
Y
representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Y representa un átomo de nitrógeno Rd está ausente,
Z
representa un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que cuando Z representa un átomo de nitrógeno, Rc está ausente,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{5}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, arilo o heteroarilo,
R_{6}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
Ra, Rb, Rc, Rd y Re, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, halógeno, haloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxialquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, carboxi, isotiocianato, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquiltio(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, haloalquil(C_{1}-C_{6})carbonilamino siendo la parte alquilo lineal o ramificada, aminocarbonilo, amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados, tetrazolilo,
\quad
por grupo arilo se comprende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
\quad
por grupo heteroarilo se comprende un sistema monocíclico aromático o bicíclico de 5 a 12 eslabones conteniendo de uno a tres heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y de los cuales uno de los ciclos, en el caso de un sistema bicíclico, tiene carácter aromático, pudiendo el otro ciclo ser aromático o parcialmente hidrogenado, pudiendo cada uno de estos grupos estar eventualmente sustituido con uno o más grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes anteriormente definidos en el caso del grupo arilo.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/A):
35
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/B):
36
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rd, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/C):
37
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, Ra, Rb, Rc, Re, X y n son como se han definido anteriormente.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque n es un número entero que toma el valor de 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo metilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{6} representa un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
\quad
Diclorhidrato de [1-({[5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
\quad
Diclorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
\quad
Diclorhidrato de [1-({[5-(4-metoxifenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
\quad
Clorhidrato de [1-({[5-(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)ciclopropil]-metilamina,
\quad
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(4-fluorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
\quad
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(metiltio)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]-ciclopropil}metilamina,
\quad
Clorhidrato de [1-({[6-cloro-5-(3,5-diclorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
\quad
Clorhidrato de N-[3-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)fenil]acetamida,
\quad
Diclorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzoato de etilo,
\quad
Clorhidrato de 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}piridin-3-il)benzamida,
\quad
Clorhidrato de ácido 4-(2-cloro-5-{[1-(metilamino)ciclopropil]metoxi}-piridin-3-il)benzoico,
\quad
Diclorhidrato de (1-{[(2-cloro-3,4'-bipiridin-5-il)oxi]metil}ciclopropil)-metilamina,
\quad
Diclorhidrato de {1-[({6-cloro-5-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]piridin-3-il}oxi)metil]ciclopropil}metilamina
\quad
Diclorhidrato de [1-({[5,6-bis(4-clorofenil)piridin-3-il]oxi}metil)-ciclopropil]metilamina,
\quad
Triclorhidrato de 5-(4-aminofenil)-6-metil-N-{[1-(metilamino)-ciclopropil]metil}piridin-3-amina,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{2} representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo terc-butoxicarbonilo y R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X y n son como se han definido en la fórmula (I),
\newpage
compuestos de fórmula (II) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual W representa un grupo -Sn(C_{4}H_{9}) _{3}, -B(OH)_{2} y 40 y Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y y Z son como se han definido en la fórmula (I),
en presencia de Pd(PPh_{3})_{4} en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
41 
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en la cual R_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) que se ponen en presencia de ácido clorhídrico, en el caso en que R'_{2} represente un grupo terc-butoxicarbonilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/a) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (V)
(V)R''_{2} - L_{2}
en la cual R''_{2} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L_{2} representa un grupo saliente usual de la química orgánica,
en medio básico, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R''_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) y (I/b) el conjunto de compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden separarse en sus diferentes isómeros según técnicas clásicas de separación y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
12. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
13. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 útiles como ligando nicotínico específico de los receptores \alpha4\beta2.
14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a enfermedades neurodegenerativas, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, del síndrome tabáquico y del dolor.
15. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff o demencias frontales y subcorticales.
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