ES2313589T3 - Derivados 1,1-piridiniloxiciclopropanoaminas polisustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados 1,1-piridiniloxiciclopropanoaminas polisustituidos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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ES2313589T3 ES06291219T ES06291219T ES2313589T3 ES 2313589 T3 ES2313589 T3 ES 2313589T3 ES 06291219 T ES06291219 T ES 06291219T ES 06291219 T ES06291219 T ES 06291219T ES 2313589 T3 ES2313589 T3 ES 2313589T3
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive, R1 y R2, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o arilalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, R3 y R4, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos R3 ó R4 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, R5 y R6, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C2-C6) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxi( C1-C6) lineal o ramificado o amino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, acilo(C2-C7) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C1-C6) lineal o ramificado y amino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C1-C6) lineales o ramificados, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados 1,1-piridiniloxiciclopropanoaminas polisustituidos, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos 1,1-piridiniloxiciclopropanoaminas polisustituidos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son particularmente interesantes desde un punto de vista farmacológico debido a su interacción específica con los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, encontrando su aplicación en el tratamiento de neuropatologías asociadas al envejecimiento cerebral, trastornos del humor, dolor y privación del tabaco.
El envejecimiento de la población debido al aumento de la esperanza de vida en el nacimiento ha traído consigo paralelamente un considerable incremento de la incidencia de las neuropatologías relacionadas con la edad y particularmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y sobretodo de las neuropatologías relacionadas con la edad son los déficits de las funciones mnémicas y cognitivas que pueden conducir a la demencia. Se ha demostrado sobradamente que entre los diferentes neurotransmisores, la acetilcolina tiene un papel preponderante en las funciones de memoria y que las vías neuronales colinérgicas se destruyen dramáticamente en caso de ciertas enfermedades neurodegenerativas o de déficits de activación en el envejecimiento cerebral. Por ello, numerosos intentos terapéuticos han tratado de impedir la destrucción del neuromediador por medio de la inhibición de la acetilcolina-esterasa o han buscado sustituir al neuromediador deficitario. En este último caso, los agonistas colinérgicos propuestos son de tipo muscarínico específicos para los receptores post-sinápticos
M1.
Recientemente se ha demostrado que el ataque colinérgico relacionado con la enfermedad de Alzheimer afectaba más a las neuronas que portan receptores nicotínicos que a aquellas que portan receptores muscarínicos (Schroder y col., "Alzheimer disease: therapeutic strategies", Birkhauser Boston, 1994, 181-185). Además, numerosos estudios han demostrado que la nicotina posee propiedades facilitadoras de la memoria (Prog. Neuropsychopharmacol., 1992, 16, 181-191) y que estas propiedades se manifiestan tanto sobre las funciones mnémicas (Psychopharmacol., 1996, 123, 88-97) como sobre las facultades de atención y vigilancia (Psychopharmacol., 1995, 118, 195-205). Por otro lado, la nicotina tiene efectos neuroprotectores frente a agentes excitotóxicos tal como el glutamato (Brain Res., 1994, 644, 181-187).
Muy probablemente, el conjunto de estos datos hay que relacionarlo con los estudios epidemiológicos que han demostrado una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson en los sujetos fumadores. Además, en varios estudios se muestra el interés por la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor, tales como estados depresivos, de ansiedad o esquizofrénicos. Por último, se ha demostrado que la nicotina tiene propiedades antálgicas. El conjunto de propiedades terapéuticas de la nicotina, así como las descritas para otros agentes nicotínicos, se basa en su actividad sobre los receptores centrales que difieren estructural y farmacológicamente de los receptores periféricos (músculo y ganglio). Los receptores centrales de tipo \alpha4\beta2 son los más representados en el sistema nervioso central y se ven implicados en la mayor parte de los efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci., 1995, 56,
545-570).
Diversos documentos, como Synlett., 1999, 7, 1053-1054; J. Med. Chem., 1985, 28(12), 1953-1957 y 1980, 23(3), 339-341; 1970, 13(5), 820-826; 1972, 15(10), 1003-1006; J. Am. Chem. Soc., 1987, 109(13), 4036-4046, o ciertas patentes o solicitudes de patente, como DE 36 08 727, EP 124 208 o WO 94/10158, describen y reivindican compuestos que comprenden una unidad ciclopropano 1,1- ó 1,2-disustituida. Ninguna de estas referencias describen o sugieren para estos compuestos una actividad farmacológica específica con respecto a los receptores nicotínicos y, más particularmente, respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2, propiedad original de los compuestos descritos por la Firma solicitante. La solicitud de patente EP 1 170 281 describe compuestos ciclopropano 1,1- y 1,2-disustituidos como ligandos nicotínicos.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son nuevos y constituyen potentes ligandos nicotínicos selectivos del subtipo del receptor central \alpha4\beta2. Por ello, son útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, de la privación del tabaco y del dolor.
\newpage
Más en particular, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde:
n
representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos R_{3} ó R_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un halógeno, un hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales n es un número entero que toma el valor 1.
Los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Aún más preferentemente, los sustituyentes R_{1} y R_{2} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
Los sustituyentes R_{3} y R_{4} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo.
Los sustituyentes R_{5} y R_{6} preferentes según la invención son el átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno.
De forma ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales R_{5} representa un átomo de halógeno y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
De forma aún más ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son aquellos compuestos para los cuales R_{5} representa un átomo de hidrógeno y R_{6} representa un átomo de halógeno.
La notación (1S,2S), (1R,2R) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y, por consiguiente, que las dos configuraciones son posibles. A título de ejemplo:
(1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina significa que el producto obtenido, la mezcla racémica, contiene (1S,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina y (1R,2R)-2-etil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanoamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La notación (R ó S) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiómero ópticamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del poder rotatorio.
La notación (R,S) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y, por consiguiente, que las dos configuraciones son posibles.
La notación (1S,2S) ó (1R,2R) seguida del nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiómero ópticamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del poder rotatorio. A título de ejemplo:
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina significa que el producto obtenido, el enantiómero ópticamente puro, es diclorhidrato de (1S,2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina o diclorhidrato de (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina.
Por enantiómero \alpha y enantiómero \beta se entienden los enantiómeros ópticamente puros de la mezcla racémica correspondiente.
De forma particularmente ventajosa, los compuestos preferentes de la invención son:
\bullet (1S,2S), (1R,2R)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S), (1R,2R)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metil-ciclopropanoamina
\bullet (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2R) ó (1R,2S)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2R) ó (1R,2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
\bullet (1S,2R),(1R,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (1S,2R),(1R,2S)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (R,S)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (R ó S)-(+)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
\bullet (R ó S)-(-)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los isómeros así como las sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferentes forman parte integrante de la invención.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, canfórico.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden citar hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina.
La presente invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
2
donde R representa un grupo seleccionado de entre etoxicarbonilo, ciano e isociano, R' representa un grupo seleccionado de entre metilo y 2-bromopropilo,
compuesto de fórmula (II) que se hace reaccionar con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de hidruro de sodio en dimetil sulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (III):
3
donde R es tal como se ha definido anteriormente y R_{3}, R_{4} y n son como se han definido en la fórmula (I),
compuestos de fórmula (III) que:
-
\vtcortauna o bien se ponen en presencia de hidróxido de sodio en etanol, cuando R representa un grupo etoxicarbonilo, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
4
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (IV) que se hacen reaccionar con difenilfosforilazida y terc-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para conducir a los compuestos de fórmula (V):
5
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y Boc representa el grupo terc-butoxicarbonilo,
\quad
compuestos de fórmula (V) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R'_{1} - L_{1}
\quad
donde R'_{1} representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L1 representa un grupo saliente habitual de la química orgánica,
\quad
en presencia de terc-butilato de potasio en dimetilformamida, para conducir a los compuestos de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R'_{1}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
\quad
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (V) y (VII) los compuestos de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, Boc y n son como se han definido anteriormente y R_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (VIII) que:
\bullet
\vtcortauna o bien se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (IX):
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, Boc, n y R_{1} son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (IX) que o bien se hacen reaccionar con trifenilfosfina y tetrabromometano en éter, para conducir a los compuestos de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, Boc, n y R_{1} son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (X) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI):
10
\quad
donde R_{5} y R_{6} son como se han definido en la fórmula (I),
\quad
en presencia de carbonato de cesio en butanona, para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
11
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{1}, n y Boc son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XII) que se ponen en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
12
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (I/a) que:
\circ
\vtcortauna o bien se tratan con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
13
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\circ
\vtcortauna o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)R'_{2} - L_{1}
\quad
donde L_{1} es como se ha definido anteriormente y R'_{2} representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
14
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, n y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet o bien los compuestos de fórmula (VIII):
\circ
\vtcortauna se tratan con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
15
\quad
donde R'_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\circ
\vtcortauna o se tratan sucesivamente:
-
\vtcortauna con ácido clorhídrico en dioxano
-
\vtcortauna luego con un compuesto de fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente, en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
16
\quad
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) que se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
17
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII):
18
donde R_{5} y R_{6} son como se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de bromo o de flúor,
en presencia de terc-butilato de potasio en DMSO, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
19
donde R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/d) que se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en presencia de hidróxido de paladio en etanol, cuando R'_{1} representa un grupo bencilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
20
donde R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet o bien los compuestos de fórmula (VIII):
\circ
\vtcortauna se tratan sucesivamente:
-
\vtcortauna con ácido clorhídrico en etanol
-
\vtcortauna luego con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio
\quad
para conducir a los compuestos de fórmula (XVIII):
21
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
\quad
compuestos de fórmula (XVIII) que se hacen reaccionar con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, para conducir a los compuestos de fórmula (XIX):
22
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XIX) que se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
23
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XX) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
24 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (I/f) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/d), para conducir a los compuestos de fórmula (I/a) tal como se ha definido anteriormente, caso particular de los compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
o los compuestos de fórmula (IX):
\circ
\vtcortauna o bien se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en dioxano, cuando R_{1} representa un átomo de hidrógeno, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
25
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXI) que son sometidos a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (I/g) de estereoquímica cis de (CH_{2})_{n} con relación a uno de los sustituyentes R_{3} ó R_{4} que representa un alquilo, el otro sustituyente R_{3} ó R_{4} representa un átomo de hidrógeno:
26
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o bien los compuestos de fórmula (III):
\bullet
\vtcortauna o bien se hacen reaccionar con hidruro de aluminio-litio en éter, cuando R representa un grupo isociano, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
27
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXII) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) tal como se ha definido anteriormente, en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuesto de fórmula (I):
28
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\bullet
\vtcortauna o bien se hacen reaccionar con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano, cuando R representa un grupo ciano, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
29
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXIII) que se colocan bajo las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (XXIV):
30
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXIV) que se ponen en presencia de una disolución acuosa de agua oxigenada y de hidróxido de litio en etanol, para conducir a los compuestos de fórmula (XXV):
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XXV) que se hacen reaccionar con bromo e hidróxido de potasio en agua, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (I/i) de estereoquímica cis de NH_{2} con relación a uno de los sustituyentes R_{3} ó R_{4} que representa un alquilo, el otro sustituyente R_{3} ó R_{4} representa un átomo de hidrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (I/i) que son sometidos a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/a), para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) el conjunto de los compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden ser separados en sus diferentes isómeros, según técnicas clásicas de separación y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (II), (VI), (XI), (XIII) y (XVII) son o bien productos comerciales, o bien se obtienen según métodos clásicos de la síntesis orgánica bien conocidos del experto en la materia.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Según una variante de la invención, los compuestos de fórmula (I), en el caso en que uno de los sustituyentes R_{3} ó R_{4} represente un alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y el otro sustituyente R_{3} ó R_{4} represente un átomo de hidrógeno, de estereoquímica cis de (CH_{2})_{n} con relación al sustituyente R_{3} ó R_{4} que representa un alquilo, de fórmula (I/_{1}):
34
donde R_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, R_{4} representa un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido en la fórmula (I),
pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (III/_{1}):
35
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
colocándolos en presencia de hidróxido de sodio en etanol, para conducir a los compuestos de fórmula (IV/_{1}):
36
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV/_{1}) que se hacen reaccionar con difenilfosforilazida y terc-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para conducir a los compuestos de fórmula (V/_{1}):
37
donde R_{3}, R_{4}, n y Boc son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (V/_{1}) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente, en presencia de terc-butilato de potasio en dimetilformamida, para conducir a los compuestos de fórmula (VI/_{1}):
38
donde R_{3}, R_{4}, n, R'_{1} y Boc son como se han definido anteriormente,
\global\parskip1.000000\baselineskip
formando el conjunto de compuestos de fórmulas (V/_{1}) y (VI/_{1}) los compuestos de fórmula (VII/_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, n y Boc son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (VII/_{1}) que:
-
\vtcortauna o bien se tratan con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído para conducir a los compuestos de fórmula (VIII/_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
-
\vtcortauna o bien se tratan sucesivamente con ácido clorhídrico en dioxano y luego con un compuesto de fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente, en presencia de terc-butilato de potasio en dimetilformamida, para conducir a los compuestos de fórmula (IX/_{1}):
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, n y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
poniéndose los compuestos de fórmulas (VII/_{1}), (VIII/_{1}) y (IX/_{1}) en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para conducir a los compuestos de fórmula (X/_{1}):
42
donde R''_{2} representa un grupo Boc, CH_{3} y R'_{2} y R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (X/_{1}) que:
\bullet
\vtcortauna o bien, cuando R''_{2} representa un grupo Boc, se ponen en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para conducir a los compuestos de fórmula (XI/_{1}):
43
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
formando los compuestos de fórmulas (X/_{1}) y (XI/_{1}) los compuestos de fórmula (XII/_{1}):
44
\quad
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (XII/_{1}) con los compuestos de fórmula (XVII), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de terc-butilato de potasio en DMSO, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
45
\quad
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
los compuestos de fórmula (I/a_{1}) se purifican mediante HPLC quiral y luego se salifican con una disolución etanólica de ácido clorhídrico para obtener las sales cloradas de los dos enantiómeros (-) y (+) correspondientes,
\bullet
\vtcortauna o bien se ponen en presencia de trifenilfosfina y tetrabromometano en éter para conducir a los compuestos de fórmula (XIII/_{1}):
46 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R''_{2} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
\quad
compuestos de fórmula (XIII/_{1}) que se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula (XI), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de carbonato de cesio en butanona, para conducir a los compuestos de fórmula (XIV/_{1}):
47
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R''_{2} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (XIV/_{1}) que, cuando R''_{2} representa un grupo Boc, se ponen en presencia de ácido clorhídrico en dioxano, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b_{1}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
48
\quad
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
los compuestos de fórmula (I/b_{1}) se purifican en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (I/a_{1}),
pudiendo tratarse los compuestos de fórmulas (I/a_{1}) e (I/b_{1}) antes de la purificación, eventualmente, cuando R_{1} y/o R_{2} representa un átomo de hidrógeno, con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído para conducir a los compuestos de fórmulas (I/c_{1}), (I/c'_{1}) e (I/c''_{1}), casos particulares de los compuestos de fórmula (I):
49
en las cuales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
los compuestos de fórmulas (I/c_{1}), (I/c'_{1}) e (I/c''_{1}) se purifican en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (I/a_{1}).
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra variante de la invención, los compuestos de fórmula (I), en el caso en que uno de los sustituyentes R_{3} ó R_{4} represente un alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y el otro sustituyente R_{3} ó R_{4} represente un átomo de hidrógeno, de estereoquímica cis de NR_{1}R_{2} con relación al sustituyente R_{3} ó R_{4} que representa un alquilo, de fórmula
(I/_{2}):
50
donde R_{3} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, R_{4} representa un átomo de hidrógeno y R_{1}, R_{2}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido en la fórmula (I),
pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (II/_{2}):
51
donde R_{a} representa un grupo ciano o isociano y R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente, que:
\bullet
\vtcortauna o bien se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro cuando R_{a} representa un grupo isociano, para conducir a los compuestos de fórmula (III/_{2}):
52
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (III/_{2}), que se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula (XVII), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base fuerte en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (I/a_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
53
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\bullet
\vtcortauna o bien se ponen en presencia de borohidruro de sodio en una mezcla agua/tetrahidrofurano cuando R_{a} representa un grupo ciano, para conducir a los compuestos de fórmula (IV/_{2}):
54
\quad
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
\quad
compuestos de fórmula (IV/_{2}) que se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula (XVII), tal como se ha definido anteriormente, en presencia de una base fuerte en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (V/_{2}):
\vskip1.000000\baselineskip
55 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
los compuestos de fórmula (V/_{2}) se ponen en presencia de hidróxido de litio y agua oxigenada en etanol, para conducir a los compuestos de fórmula (VI/_{2}):
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\quad
compuestos de fórmula (VI/_{2}) que se ponen en presencia de hidróxido de potasio y de bromo en agua, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
purificándose los compuestos de fórmulas (I/a_{2}) y (I/b_{2}) en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (I/a_{1}):
pudiendo tratarse los compuestos de fórmulas (I/a_{2}) e (I/b_{2}) antes de la purificación eventualmente en las mismas condiciones que los compuestos de fórmulas (I/c_{1}), (I/c'_{1}) y (I/c''_{1}), para conducir a los compuestos de fórmula (I/c_{2}), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
los compuestos de fórmula (I/c_{2}) se purifican en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (I/a_{1}).
\vskip1.000000\baselineskip
En general, se entiende por "isómeros de los compuestos de la invención", los isómeros ópticos, tales como enantiómeros y diastereoisómeros. Más en particular, las formas enantiómeras puras de los compuestos de la invención pueden separarse a partir de las mezclas de enantiómeros que se hacen reaccionar con un agente liberable de desdoblamiento de los racémicos, existiendo el citado agente, en cuanto al mismo, en forma de un enantiómero puro que permite obtener los diastereoisómeros correspondientes. Estos diastereoisómeros se separan seguidamente según técnicas de separación bien conocidas por el experto en la materia, tales como cristalización o cromatografía, luego el agente de desdoblamiento es eliminado utilizando técnicas clásicas de la química orgánica, para conducir a la obtención de un enantiómero puro.
Los compuestos de la invención que se encuentran presentes bajo la forma de una mezcla de diastereoisómeros se separan en forma pura utilizando técnicas clásicas de separación, tales como cromatografía.
En algunos casos particulares, el procedimiento de preparación de los compuestos de la invención puede conducir a la formación predominante de un enantiómero o de un diastereoisómero con relación al otro.
Los compuestos de la presente invención, por sus propiedades farmacológicas de ligandos nicotínicos y selectivos del subtipo de receptor \alpha4\beta2, son útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff y demencias frontales y subcorticales, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficit de atención, de la privación del tabaco y del dolor.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que incluyen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros, o una de sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán, más en particular, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o trans-cutánea, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria.
En particular, las composiciones farmacéuticas según la invención para inyección parenteral comprenden soluciones estériles acuosas y no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para la reconstitución de las soluciones o de las dispersiones inyectables.
En particular, las composiciones farmacéuticas según la invención, para la administración oral sólida comprenden los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, sobres, cápsulas, granulados y, para la administración oral líquida, nasal, bucal u ocular, en particular comprenden emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles.
Las composiciones farmacéuticas para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios y las de administración per o trans-cutánea comprenden en particular polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches.
Las composiciones farmacéuticas citadas anteriormente ilustran la invención.
Entre los excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título indicativo diluyentes, disolventes, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, ligantes, agentes de hinchamiento, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, aromatizantes.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la composición farmacéutica utilizada, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de tratamientos asociados eventuales. La posología oscila entre 1 mg y 500 mg en una o varias tomas por día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Los productos de partida utilizados son o bien productos conocidos o bien se preparan según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a compuestos intermedios de síntesis, útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en las preparaciones han sido determinadas según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas,...).
Los puntos de fusión se han determinado o bien en platina calentadora de Kofler o bien en la platina calentadora bajo microscopio. Cuando el compuesto existe en forma de sal, el punto de fusión facilitado, así como el microanálisis elemental, corresponden al del producto salificado.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparación 1
(1S,2S),(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilciclopropano-carboxilato de etilo
Fase 1
2-metil-1,1-ciclopropanodicarboxilato de dietilo
A una solución de 50,6 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 400 cm^{3} de dimetil sulfóxido se añadieron en una sola vez 8,84 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. El medio de reacción se agitó 2 horas y luego se añadió una solución de 43,3 g de etilidenmalonato de dietilo en 200 cm^{3} de dimetil sulfóxido, gota a gota, en 15 minutos. Después de 16 h de agitación, se añadió una mezcla de hielo y de 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N y luego el medio de reacción se extrajo con éter (3 x 200 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25) permitió separar 37,5 g del producto esperado.
Fase 2
Ácido (1R,2S),(1S,2R)-1-(etoxicarbonil)-2-metilciclopropanoico
Se añadieron 195 cm^{3} de una disolución de hidróxido de sodio 1N gota a gota a una solución de 37,5 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 400 cm^{3} de etanol. La reacción se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación del etanol y dilución con 50 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de sodio, la fase acuosa residual se lavó con éter (2 x 50 cm^{3}) y luego se aciduló con 48 cm^{3} de ácido clorhídrico 4N. El medio de reacción se extrajo de nuevo con éter (2 x 100 cm^{3}), las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener 29,4 g del producto esperado.
Relación diastereoisomérica: 95/5
Fase 3
(1S,2S),(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metil-ciclopropanoato de etilo
Se adicionó gota a gota, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, una solución de 22 cm^{3} de difenilfosforilazida en 30 cm^{3} de tolueno a una solución de 17,2 g del compuesto obtenido en la Fase 2 precedente, 13 cm^{3} de trietilamina y 27 cm^{3} de terc-butanol en 150 cm^{3} de tolueno. El medio de reacción se calentó seguidamente 16 horas a 85ºC bajo agitación. El medio de reacción refrigerado se lavó con una disolución de carbonato de sodio y luego con una disolución de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, evaporación y cromatografía sobre sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25 y luego diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2), se obtuvieron 14,03 g del producto esperado.
Preparación 2
(1S,2S),(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2-metil-ciclopropilcarbamato de terc-butilo
Se adicionaron 41 cm^{3} de una disolución de borohidruro de litio 2M en tetrahidrofurano, gota a gota, a una solución de 10 g del producto de la Preparación 1 en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución se agitó 20 horas a temperatura ambiente. Después de enfriamiento en un baño de hielo e hidrólisis con 20 cm^{3} de agua, el medio de reacción se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó el tetrahidrofurano. La cromatografía sobre sílice del residuo obtenido (diclorometano y luego diclorometano/metanol: 95/5) permitió obtener 7,2 g del producto esperado.
Preparación 3
[(1R,2S),(1S,2R)-2-metil-1-(metilamino)ciclopropil]metanol
Fase 1
(1R,2S),(1S,2R)-1-isociano-2-metilciclopropanoato de etilo
Una solución de 2,5 g de isocianato de etilo, 2,3 cm^{3} de 1,2-dibromopropano, 25 cm^{3} de dimetil sulfóxido y 60 cm^{3} de éter se adicionó gota a gota, en una hora, a una suspensión de 1,93 de hidruro de sodio al 60% en aceite en 20 cm^{3} de éter. Después de 2 horas de calentamiento a reflujo, el medio de reacción se refrigeró y se vertió en una mezcla de 50 cm^{3} de agua helada y 50 cm^{3} de éter. La fase acuosa se decantó y se extrajo de nuevo con éter (3 x 40 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 4,88 g de producto esperado.
Relación diastereoisomérica: 90/10.
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Fase 2
[(1R,2S),(1S,2R)-2-metil-1-(metilamino)ciclopropil]metanol
Una solución de 4,88 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 85 cm^{3} de éter se adicionó gota a gota a una suspensión de 3,73 g de hidruro de litio-aluminio en 250 cm^{3} de éter. La mezcla de reacción se llevó 4 horas a reflujo y luego se agitó 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se refrigeró en un baño de hielo antes de añadir sulfato de sodio impregnado con agua. Después de dos horas de agitación, los minerales se filtraron, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó para obtener 2,75 g del producto esperado.
Relación diastereoisomérica: 90/10.
Ejemplo 1 Clorhidrato de (1S,2S),(1R,2R)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
(1S,2S),(1R,2R)-1-[bencil(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metilciclopropanoato de etilo
Se añadieron 21,5 g de terc-butilato de potasio a temperatura ambiente a una solución de 39 g del compuesto de la Preparación 1 en 400 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó una hora y luego se añadieron 35,9 g de bromuro de bencilo en 30 minutos. Después de 16 horas de agitación, se evaporó la dimetilformamida. El residuo se recuperó mediante 400 cm^{3} de éter. La fase orgánica obtenida se lavó sucesivamente con disoluciones de cloruro de litio y de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía sobre sílice (diclorometano y luego diclorometano/butanona: 95/5) permitió obtener 41,4 g del producto esperado.
Fase 2
(1S,2S),(1R,2R)-1-[bencil(metil)amino]-2-metilciclopropanoato de etilo
Una solución de 41,2 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 410 cm^{3} de ácido fórmico y 410 cm^{3} de una disolución acuosa al 37% de formaldehído se llevó dos horas y media a reflujo. El medio de reacción se concentró seguidamente y se recuperó mediante una mezcla de éter/disolución acuosa de carbonato sódico. Después de la filtración de un insoluble, la fase acuosa se decantó y luego se extrajo de nuevo con éter. Las fases etéreas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. El residuo se recuperó mediante 200 cm^{3} de ciclohexano. Se obtuvo, después de la filtración de un ligero insoluble y evaporación del ciclohexano, 30 g del producto esperado.
Fase 3
{(1S,2S),(1R,2R)-1-[bencil(metil)amino]-2-metilciclopropil}metanol
Una solución de 29,7 g del compuesto obtenido en la Fase 2 precedente en 150 cm^{3} de éter se adicionó gota a gota a una suspensión de 4,55 g de hidruro de aluminio-litio en 300 cm^{3} de éter. La mezcla de reacción se agitó 20 horas y luego se dejó enfriar en un baño de hielo antes del aporte de sulfato de sodio impregnado con agua. Después de dos horas de agitación los minerales se filtraron, la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó, para proporcionar 24 g del producto esperado.
Fase 4
(1S,2S),(1R,2R)-N-bencil-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
En un reactor de 80 cm^{3}, se añadieron 2,4 g de terc-butilato de potasio a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Fase 3 precedente y 6 cm^{3} de 3-fluoropiridina en 40 ml de dimetil sulfóxido. El medio de reacción se calentó 8 minutos a 120ºC en un horno microondas monomodal. La totalidad de la operación se repitió dos veces. Los tres ensayos juntos se vertieron en 600 cm^{3} de una disolución acuosa de carbonato de sodio. El medio de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases etéreas juntas se lavaron con una disolución de carbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron, para proporcionar 16,3 g del producto esperado.
Fase 5
Clorhidrato de (1S,2S),(1R,2R)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 28,4 cm^{3} de ácido clorhídrico 1N a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Fase 4 precedente en 120 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se hidrogenó 2 horas a presión atmosférica, a temperatura ambiente, en presencia de 1 g de hidróxido de paladio (al 20% sobre carbono). El catalizador se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se recuperó en etanol y se concentró de nuevo para proporcionar 3,6 g del producto esperado.
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Espectrometría de masas (ESI): m/z = 193,1 Th (M+H)^{+}
Punto de fusión (cap): 188-190ºC (recristalización en etanol)
Fase 6
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 1
Se cromatografiaron 3,5 g del compuesto del Ejemplo 1 en columna Chiralpack AD (etanol, dietilamina) para obtener, respectivamente, después de salificación con una solución etanólica de ácido clorhídrico y cristalización, 2 g del diclorhidrato de un primer enantiómero \alpha y 2,1 g del diclorhidrato del segundo enantiómero \beta.
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Ejemplo 2
(Enantiómero \alpha)
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (EI): m/z = 192 Th (M^{+})
Punto de fusión (cap): 174-176ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{19,7}: -19,46º (c = 0,01 g/cm^{3}, etanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Enantiómero \beta)
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (CI) (NH_{3}): m/z = 193 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 174-176ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{19,7}: +17º (c = 0,01 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 4 (1S,2S),(1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
Clorhidrato de [(1S,2S),(1R,2R)-1-amino-2-metilciclopropil]metanol
Se añadieron 20 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano a una solución de 7 g del compuesto de la Preparación 2 en 20 cm^{3} de etanol. Después de 20 h de agitación, los disolventes se evaporaron. Se añadieron 20 cm^{3} de dioxano y 150 cm^{3} de éter al residuo y, después de 20 horas de agitación, el clorhidrato esperado se filtró y se secó. Se obtuvieron 4,6 g del producto esperado.
Fase 2
(1S,2S),(1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 12,5 g de terc-butilato de potasio a una solución de 4,5 g del producto obtenido en la Fase 1 precedente en 75 cm^{3} de dimetil sulfóxido. Después de 30 minutos de agitación, se añadieron 22 cm^{3} de 3-fluoropiridina y la agitación se continuó durante 6 horas. El medio de reacción se vertió en una disolución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre sílice del residuo obtenido (diclorometano/metanol: 95/5) permitió obtener 3,2 g del producto esperado.
Fase 3
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 4
Se cromatografiaron 3,15 g del compuesto del Ejemplo 4 en columna Chiralpack AD (metanol, dietilamina) para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano y cristalización, 1,75 g del diclorhidrato de un primer enantiómero \alpha y 1,7 g del diclorhidrato del segundo enantiómero\beta.
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Ejemplo 5
(Enantiómero \alpha)
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 179,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión: <75ºC (goma)
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: -23,14º (c = 0,01054 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 6
(Enantiómero \beta)
Diclorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 179,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión: <75ºC (goma)
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}:= -22,14º (c = 0,01055 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 7 (1S,2S),(1R,2R)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
(1S,2S),(1R,2R)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Una solución de 3,6 g del compuesto del Ejemplo 4 en 40 cm^{3} de ácido fórmico y 40 cm^{3} de una disolución acuosa al 37% de formaldehído se llevó 4 horas a reflujo. El medio de reacción se vertió en una disolución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. La cromatografía sobre sílice del residuo obtenido (diclorometano/metanol: 97/3) permitió obtener 2,6 g del compuesto esperado.
Fase 2
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 7
Se cromatografiaron 3,9 g del compuesto del Ejemplo 7 en columna Chiralpack AD (metanol, acetonitrilo, dietilamina), para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4N en dioxano, 2,3 g del diclorhidrato del primer enantiómero \alpha y 2,3 g del diclorhidrato del segundo enantiómero \beta.
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Ejemplo 8
(Enantiómero \alpha)
Diclorhidrato de (1S,2S),(1R,2R)-(+)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 201,7 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 171-173ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = +15,79º (c = 0,01014 g/cm^{3}, etanol)
\newpage
Ejemplo 9
(Enantiómero \beta)
Diclorhidrato de (1S,2S),(1R,2R)-(-)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 201,7 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 172-173ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = -16,64º (c = 0,01016 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 10 (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetil-ciclopropanoamina
Fase 1
(1S,2S),(1R,2R)-1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2-metil-ciclopropanoato de etilo
Se añadieron 5,5 g de terc-butilato de potasio a temperatura ambiente, a una solución de 11,3 g del compuesto de la Preparación 1 en 175 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó 45 minutos y luego se añadieron gota a gota 3,2 cm^{3} de yoduro de metilo. Después de 16 horas de agitación, se añadieron 200 cm^{3} de una disolución acuosa de carbonato de sodio y el medio de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución de cloruro de litio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25) permitió obtener 9,17 g del producto esperado.
Fase 2
(1S,2S),(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2-metilciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se adicionaron gota a gota 65 cm^{3} de una disolución de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano a una solución de 10 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 45 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución se agitó tres días a 60ºC. Después de enfriamiento en un baño de hielo e hidrólisis con 100 cm^{3} de agua, el medio de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 5,26 g del producto esperado.
Fase 3
(1S,2S),(1R,2R)-1-(bromometil)-2-metilciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron sucesivamente 2,42 g de trifenilfosfina y luego 3,05 g de tetrabromometano a una solución de 2 g del compuesto obtenido en la Fase 2 precedente en 48 cm^{3} de éter. Después de 20 horas de agitación, el medio de reacción se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25) permitió obtener 1,85 g del producto esperado.
Fase 4
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropil(metil)carbamato de terc-butilo
Se añadieron 12,4 g de carbonato de cesio a una solución de 5,3 g del compuesto obtenido en la Fase 3 precedente y 4,9 g de 6-cloropiridin-3-ol en 100 cm^{3} de butanona. Después de 20 horas de reflujo, los minerales se filtraron y la butanona se evaporó. El residuo se recuperó mediante acetato de etilo, la fase orgánica obtenida se lavó con una disolución acuosa de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/butanona: 95/5) permitió obtener 4 g del producto esperado.
Fase 5
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
Se añadieron 15 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Fase 4 precedente en 15 cm^{3} de dioxano. Después de 20 horas de agitación, el medio de reacción se diluyó en éter y luego se filtraron 3,5 g del clorhidrato del producto esperado. El clorhidrato se recuperó mediante una disolución acuosa de carbonato de sodio. Después de extracción con diclorometano, secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporación del disolvente, se obtuvieron 2,5 g del producto esperado.
\newpage
Fase 6
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 10
4,5 g del compuesto del Ejemplo 10 se cromatografiaron en columna Chiralpack AD (metanol/dietilamina: 1.000/1) para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 2,35 g del diclorhidrato del primer enantiómero \alpha y 2,2 g del diclorhidrato del segundo enantiómero\beta.
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Ejemplo 11
(Enantiómero \alpha)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 227,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 185-190ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = -13,90º (c = 0,01079 g/cm^{3}, metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(Enantiómero \beta)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 227,7 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 188-192ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}:= +15,13º (c = 0,01062 g/cm^{3}, metanol)
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Ejemplo 13 (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
Fase 1
(1S,2S),(1R,2R)-1-(bromometil)-2-metilciclopropilcarbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 3 del Ejemplo 10 sustituyendo el compuesto de la Fase 2 del Ejemplo 10 por el compuesto de la Preparación 2.
Fase 2
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropil-carbamato de terc-butilo
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 4 del Ejemplo 10 sustituyendo el compuesto de la Fase 3 del Ejemplo 10 por el compuesto de la Fase 1 precedente.
Fase 3
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 5 del Ejemplo 10 sustituyendo el compuesto de la Fase 4 del Ejemplo 10 por el compuesto de la Fase 2 precedente.
Fase 4
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 13
Se cromatografiaron 2 g del compuesto del Ejemplo 13 en columna Chiralpack AD (isopropanol/dietilamina) para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 1,05 del clorhidrato del primer enantiómero \alpha y 1,1 g del clorhidrato del segundo enantiómero \beta.
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Ejemplo 14
(Enantiómero \alpha)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 213,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 183-186ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = -15,89º (c = 0,0101 g/cm^{3}, metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
(Enantiómero \beta)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 213,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 183-186ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = +16,49º (c = 0,01015 g/cm^{3}, metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 (1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
Fase 1
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 7 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 4 por el compuesto del Ejemplo 10.
Fase 2
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 16
Se cromatografiaron 2,4 g del compuesto del Ejemplo 16 en columna Chiralpack AD (isopropanol/dietilamina: 100/1) para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 1,1 g del clorhidrato del primer enantiómero \alpha y 1,05 g del clorhidrato del segundo enantiómero \beta.
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Ejemplo 17
(Enantiómero \alpha)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 241,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 136-138ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = +12,64º (c = 0,01055 g/cm^{3}, metanol)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(Enantiómero \alpha)
Clorhidrato de (1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 241,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 136-138ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = -11,23º (c = 0,01055 g/cm^{3}, metanol)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 2,6 g de terc-butilato de potasio y 9,2 cm^{3} de 3-fluoropiridina a una solución de 2,25 g del compuesto de la Preparación 3 en 75 cm^{3} de dimetil sulfóxido. El medio de reacción se calentó 90 segundos al 30% de la potencia máxima de un horno microondas multimodal de 1.000 W. Después de enfriamiento, el medio de reacción se vertió en una disolución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice, (diclorometano/metanol/amoniaco) permitió obtener 2,46 g del producto no salificado en forma de un diastereoisómero único. Después de la salificación del compuesto con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización se obtuvieron 1,22 g del compuesto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 193,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 189-191ºC
Fase 2
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 19
Se cromatografiaron 1,8 g del compuesto del Ejemplo 19 en columna Chiralpack AD (etanol/acetonitrilo/dietila-
mina: 150/850/1) para obtener, respectivamente, después de salificación con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 0,54 g del clorhidrato del primer enantiómero \alpha y 0,58 g del clorhidrato del segundo enantiómero \beta.
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Ejemplo 20
(Enantiómero \alpha)
Diclorhidrato de (1S,2R) ó (1R,2S)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 193,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 69-72ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = +30,04º (c = 0,01084 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 21
(Enantiómero \alpha):
Diclorhidrato de (1S,2R) ó (1R,2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 193,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 71-74ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: = -31,24º (c = 0,00961 g/cm^{3}, etanol)
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Ejemplo 22 Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-imetilciclopropanoamina
Se añadieron 1,7 g de hidruro de sodio al 60% en aceite a 4,6 g del compuesto de la Preparación 3 en 160 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó una hora a temperatura ambiente y luego se añadieron gota a gota 10,2 g de 3,5-dibromopiridina. El medio de reacción se calentó 16 horas a 60ºC y luego se evaporó la dimetilformamida. El residuo se recuperó en 300 cm^{3} de éter. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de litio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol: 96/4) permitió obtener 4,86 g del compuesto no salificado. Después de salificación de 0,43 g del compuesto en etanol con 1 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, los disolventes se evaporaron y el residuo se recristalizó en etanol para obtener 0,35 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 271,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 157-159ºC
Ejemplo 23 Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina
Fase 1
(2E)-2-ciano-2-butenoato de etilo
Se añadieron gota a gota 2 cm^{3} de piperidina a una solución de 64 cm^{3} de cianoacetato de etilo y 34 cm^{3} de acetaldehído en 80 cm^{3} de ácido acético. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluyó con 200 cm^{3} de agua y se extrajo con éter (3 x 200 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La destilación a presión reducida (97ºC/10 torr) del residuo obtenido permitió obtener 40,44 g del producto esperado.
Relación diastereoisomérica E/Z: 96/4
Fase 2
(1S,2S),(1R,2R)-1-ciano-2-metilciclopropanoato de etilo
A una solución de 17,6 g de yoduro de trimetilsulfoxonio en 120 cm^{3} de dimetil sulfóxido se añadieron en una sola vez 1,92 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. El medio de reacción se agitó 2 horas y luego se añadió gota a gota una solución de 10 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 60 cm^{3} de dimetil sulfóxido. Después de 16 horas de agitación, el medio de reacción se vertió en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con éter (3 x 200 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución acuosa de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió separar 7,15 g del producto esperado.
Fase 3
(1S,2S),(1R,2R)-1-(hidroximetil)-2-metilciclopropanocarbonitrilo
Una solución de 2 g del compuesto obtenido en la Fase 2 precedente en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a una solución de 4,92 g de borohidruro de sodio en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano y 5 cm^{3} de agua. La solución se agitó seguidamente 7 horas a 50ºC y luego toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 100 cm^{3} de metanol con precaución y luego el medio de reacción se concentró. La operación se repitió una vez y luego el residuo se recuperó mediante 100 cm^{3} de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Después de una segunda extracción con diclorometano, las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 1,71 g del producto esperado.
Fase 4
(1S,2S),(1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanocarbonitrilo
Se añadieron 2,4 g de terc-butilato de potasio a una solución de 0,56 g del producto de la Fase 3 precedente en 15 cm^{3} de dimetil sulfóxido. Después de homogeneización, se añadieron 2,2 cm^{3} de 3-fluoropiridina y la reacción se calentó 5 minutos a 80ºC. Después de enfriamiento, el medio de reacción se diluyó con 40 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió obtener 0,71 g del producto esperado.
Fase 5
(1R,2S),(1S,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanocarboxamida
Una mezcla de 1 g del producto obtenido en la Fase 4 precedente, 3,8 cm^{3} de una disolución acuosa al 50% de agua oxigenada y 0,32 g de hidróxido de litio en 10 cm^{3} de etanol se agitó 45 minutos a temperatura ambiente y luego 75 minutos a 45ºC. El medio de reacción se filtró y los insolubles se lavaron con diclorometano. El filtrado se concentró y la cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 95/4/1) permitió obtener 0,94 g del producto esperado.
Fase 6
Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 0,25 cm^{3} de bromo a una disolución de 1,64 g de hidróxido de potasio en 10 cm^{3} de agua. La solución se refrigeró a 0ºC y se añadió de una vez 1 g del producto preparado en la Fase 5 precedente. El medio de reacción se agitó vigorosamente 15 minutos a temperatura ambiente y luego 45 minutos a 75ºC. Después de enfriamiento, el medio de reacción se diluyó con 30 cm^{3} de una disolución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/metanol/amoniaco: 95/4/1) permitió obtener 0,59 g del producto no salificado. Después de la salificación de 1,18 g del compuesto con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y recristalización en etanol se obtuvieron 1,41 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 179 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 188-190ºC
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Ejemplo 24 Diclorhidrato de (1S,2R),(1R,2S)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento de la Fase 1 del Ejemplo 7 sustituyendo el compuesto del Ejemplo 4 por el compuesto del Ejemplo 23. Después de la salificación de 0,88 g del compuesto con una disolución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, los disolventes se evaporaron y el residuo se recristalizó en etanol para obtener 0,98 g del producto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 196-200ºC
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Ejemplo 25 Diclorhidrato de (R,S)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Fase 1
2-(2-metilpropiliden)malonato de dietilo
Una mezcla de 69,80 g de 2-metilpropanal, 77,30 g de malonato de dietilo, 2,06 de ácido benzoico, 2,47 cm^{3} de piperidina y 100 cm^{3} de tolueno se agitó a reflujo durante 15 horas. Después de enfriamiento, se añadieron 100 cm^{3} de tolueno. La solución se lavó 2 veces sucesivas con 100 cm^{3} de agua destilada, 2 veces con 100 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 M y 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se destiló a presión reducida (117ºC/10 torr) para obtener 93,44 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Fase 2
2-(2-bromo-2-metilpropiliden)malonato de dietilo
Se añadieron 56,04 g de N-bromosuccinimida a una solución de 64,20 g del compuesto obtenido en la Fase 1 precedente en 300 cm^{3} de tetracloruro de carbono. El medio de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y concentró para obtener 89,8 g del producto esperado.
Fase 3
2,2-dimetil-1,1-ciclopropanodicarboxilato de dietilo
Una solución de 87,70 g del compuesto obtenido en la Fase 2 precedente en 90 cm^{3} de etanol se adicionaron gota a gota a 24,3 g de borohidruro de sodio en 300 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se agitó tres horas a temperatura ambiente y luego se calentó a 40ºC durante 1 h 30 min. El disolvente se evaporó, el residuo se recuperó con 200 cm^{3} de agua destilada y se extrajo con diclorometano (3 x 200 cm^{3}). Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener 63,0 g del producto esperado.
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Fase 4
Ácido 1-(etoxicarbonil)-2,2-dimetilciclopropanoico
Se añadieron 270 cm^{3} de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente, en 30 minutos, a una solución de 59,2 g del compuesto obtenido en la Fase 3 precedente en 600 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se agitó 20 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó el etanol. La fase acuosa residual se extrajo 2 veces con éter y luego se aciduló con 25 cm^{3} de ácido clorhídrico al 37%, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo de nuevo 6 veces con éter. Las fases etéreas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener 41,2 g del producto esperado.
Fase 5
1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2,2-dimetilciclopropanoato de etilo
Se adicionó gota a gota bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente una solución de 29,20 g de difenilfosforilazida en 30 cm^{3} de tolueno a una solución de 19,77 g del compuesto obtenido en la Fase 4 precedente, 15,2 cm^{3} de trietilamina y 23,6 g de terc-butanol en 150 cm^{3} de tolueno. El medio de reacción se calentó seguidamente 20 horas a 85ºC bajo agitación. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con 70 cm^{3} de una disolución acuosa de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo 3 veces con 100 cm^{3} de tolueno. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) permitió obtener 12,75 g del producto esperado.
Fase 6
1-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2-dimetilciclopropanoato de etilo
Se añadieron 16,6 g de terc-butilato de potasio bajo agitación durante 1 hora a una solución de 24,1 g del compuesto obtenido en la Fase 5 precedente en 240 cm^{3} de dimetilformamida. El medio de reacción se agitó 30 minutos a temperatura ambiente y luego se adicionaron gota a gota 20,0 g de yoduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se concentró a sequedad y el residuo se recuperó en 300 cm^{3} de éter. La fase orgánica se lavó con 40 cm^{3} de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y con una disolución acuosa de cloruro de litio (2 x 20 cm^{3}), luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre sílice (diclorometano) permitió obtener 17,6 g del producto esperado.
Fase 7
2,2-dimetil-1-(metilamino)ciclopropanoato de etilo
Se adicionaron gota a gota 270 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 8,7 N en etanol a una solución, refrigerada a 5ºC, de 18,06 g del compuesto obtenido en la Fase 6 precedente en 60 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se agitó 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se recuperó en etanol y luego se concentró de nuevo a sequedad, 3 veces seguidas. Se añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al clorhidrato obtenido y la fase acuosa se extrajo 5 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. Se separaron 10,94 g del producto esperado.
Fase 8
1-[benzoil(metil)amino]-2,2-dimetilciclopropanoato de etilo
Una solución de 9,88 g de cloruro de benzoílo en 40 cm^{3} de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota a una solución, refrigerada a 5ºC de 10,94 g del compuesto obtenido en la Fase 7 precedente y 7,76 g de trietilamina en 170 cm^{3} de tetrahidrofurano. El medio de reacción se agitó 45 minutos a 5ºC y luego 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado blanco formado se filtró y lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo obtenido se diluyó en diclorometano y se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. Después de decantación, la fase acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas juntas se secaron seguidamente sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió obtener 16,07 g del producto esperado.
Fase 9
{1-[bencil(metil)amino]-2,2-dimetilciclopropil}metanol
Una solución de 16,07 g del compuesto obtenido en la Fase 8 precedente en 130 cm^{3} de tetrahidrofurano se adicionó gota a gota a una suspensión de 4,44 g de hidruro de aluminio-litio en 350 cm^{3} de tetrahidrofurano. La mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. Seguidamente se refrigeró a 5ºC y luego se hidrolizó con 4,5 cm^{3} de agua destilada, 4,5 cm^{3} de hidróxido de sodio 4 N y 15 cm^{3} de agua destilada. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se aclaró con tetrahidrofurano. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano (100) a diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió separar 11,9 g del producto esperado.
Fase 10
N-bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 1,86 g de terc-butilato de potasio a una solución de 3,2 g del producto obtenido en la Fase 9 precedente en 96 cm^{3} de dimetil sulfóxido. Después de algunos segundos de agitación, se añadieron 6,3 cm^{3} de 3-fluoropiridina. El medio de reacción se calentó 2 minutos a reflujo en un horno microondas multimodal de 1.000 W. Después de enfriamiento, el medio de reacción se vertió en 300 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se extrajo 6 veces con éter. Las fases orgánicas juntas se lavaron con una disolución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una cromatografía sobre sílice (diclorometano) del residuo obtenido permitió obtener 3,83 g del producto esperado.
Fase 11
Diclorhidrato de (R,S)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Se añadieron 8,8 cm^{3} de ácido clorhídrico 1 N a una solución de 1,35 g del compuesto obtenido en la Fase 10 precedente en 40 cm^{3} de etanol. El medio de reacción se hidrogenó 5 horas a presión atmosférica, a temperatura ambiente, en presencia de 0,27 g de hidróxido de paladio (al 20% sobre carbono). El catalizador se filtró y los disolventes se evaporaron. El residuo se recuperó en 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio y luego se extrajo con éter. Las fases etéreas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron a sequedad. Se añadieron 20 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico 4 N en éter al residuo y el clorhidrato formado se filtró. Después de secado, se obtuvieron 0,79 g del compuesto esperado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 86-88ºC
Fase 12
Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 25
La separación de los enantiómeros de 2,80 g del producto racémico obtenido en la Fase 10 del Ejemplo 25 se realizó por cromatografía quiral en columna Chiracel OJ (etanol). Se separaron así 1,43 g del primer enantiómero \alpha y 1,37 g del segundo enantiómero \beta.
Enantiómero \alpha
(R ó S)-(+)-N-bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina ó (R ó S)-(-)-N-bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina 
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Enantiómero \beta
(R ó S)-(+)-N-bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina ó (R ó S)-(-)-N-bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
Relación enantiomérica (enantiómero \alpha): 97,2/2,8
Relación enantiomérica (enantiómero \beta): 99,1/0,9
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Ejemplo 26
(Enantiómero \alpha)
Difumarato de (R ó S)-(+)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
La desbencilación del enantiómero \alpha obtenido en la Fase 12 del Ejemplo 25 se realizó según el procedimiento descrito en la Fase 11 del Ejemplo 25. El fumarato de 1,4 g del enantiómero \alpha se obtuvo por disolución de la base en etanol en presencia de 1,5 equivalentes de ácido fumárico. La solución se concentró a sequedad y luego se recuperó en éter. Se obtuvieron por filtración y secado 0,83 g del fumarato.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 124-127ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: +13,5º (c = 0,01249 g/cm^{3}, CH_{3}OH)
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Ejemplo 27
(Enantiómero \beta)
Difumarato de (R ó S)-(-)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
El compuesto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 27 sustituyendo el enantiómero \alpha por el enantiómero \beta.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207,1 Th ([M+H]^{+})
Punto de fusión (cap): 115-118ºC
Poder rotatorio: [\alpha]_{D}^{20}: -14,1º (c = 0,0099 g/cm^{3}, CH_{3}OH)
Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención Ejemplo A Desplazamiento de la unión de la [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina sobre los receptores nicotínicos del órgano eléctrico del torpedo
Este estudio, realizado según el método descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271; 624-631, tiene por objeto evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo muscular".
Membranas (1-5 \mug/ml) del órgano eléctrico del torpedo se incubaron (1 h, 22ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) en presencia de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 0,2 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con 0,01% de BSA, volumen final de 500 \mul. La unión no específica se determinó por incubación de las membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
Los resultados indican que todos los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa respecto a los receptores nicotínicos de tipo "tipo muscular" hasta la concentración de 10 \muM (K_{i} > 10^{-5} M).
Ejemplo B Desplazamiento de la unión de la [^{3}H]-epibatidina sobre los receptores nicotínicos de células IMR32
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1995, 48; 280-287, tiene por objeto determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores nicotínicos de "tipo ganglionar" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138).
Membranas (250 \mug/ml) de células neuroblastoma IMR-32 se incubaron (2 h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre 10 mM en DMSO) y de (\pm)-[^{3}H]-epibatidina (A.S.: 2464 GBq/mmol: 1,5 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. La unión no específica se determinó por incubación de las membranas en presencia de 300 \muM de (-)nicotina.
Los resultados muestran que todos los compuestos de la presente invención no tienen ninguna afinidad significativa sobre los receptores nicotínicos de "tipo ganglionar" hasta la concentración de 10 \muM (k_{i} > 10^{-5} M).
Ejemplo C Desplazamiento de la unión de la [^{3}H]-oxotremorina-M sobre los receptores muscarínicos de cerebro de rata
Este estudio, realizado según el método descrito en Naumyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 2001, 363, 429-438, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención sobre los receptores muscarínicos.
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata (2 h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la invención (dilución a partir de una solución madre de 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-oxotremorina-M (A.S.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. La unión específica se determinó por incubación de las membranas en presencia de atropina (1 \muM). La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores muscarínicos se caracteriza por la determinación del K_{i}.
Los resultados demuestran que todos los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, están desprovistos de afinidad respecto a los receptores muscarínicos (K_{i} > 10^{-5} M).
Ejemplo D Desplazamiento de la unión de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina sobre los receptores nicotínicos de "tipo \alpha7" de cerebro de rata
Este estudio, realizado según el método descrito en Molec. Pharmacol., 1986, 30; 427-436, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores centrales nicotínicos de tipo \alpha7.
Se incubaron membranas (1.000 \mug/ml) de cerebro de rata (5 h, 37ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre de 10 mM en DMSO) y de [^{125}I]-\alpha-bungarotoxina (A.S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nM) en tampón Krebs (Tris-HCl 50 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaCl 100 mM, pH 7,4) con un 0,05% de BSA, volumen final de 500 \mul. La unión no específica se determinó mediante incubación de las membranas en presencia de \alpha-bungarotoxina (1 \muM).
La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos de tipo \alpha7 se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados indican que todos los compuestos de la presente invención, hasta la concentración de 10 \muM, están desprovistos de afinidad respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha7 (K_{i} > 10^{-5} M).
Ejemplo E Desplazamiento de la unión de [^{3}H]-citisina sobre los receptores nicotínicos de "tipo \alpha4\beta2" de cerebro de rata
Este estudio, realizado según la técnica descrita en Molec. Pharmacol., 1990, 39; 9-12, tiene por objetivo determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2.
Se incubaron membranas (250 \mug/ml) de cerebro de rata (2 h, 20ºC) en presencia de un rango de concentración (0,01-10 \muM) de cada compuesto de la presente invención (dilución a partir de una solución madre de 10 mM en DMSO) y de [^{3}H]-citisina (A.S.: 1184 GBq/mmol: 2 nM) en tampón fosfato (NaH_{2}PO_{4} 20 mM, pH 7,4), volumen final de 250 \mul. La unión no específica se determinó por incubación de las membranas en presencia de 10 \muM de (-)-nicotina. La afinidad de los compuestos de la presente invención respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2 se caracteriza por la determinación de K_{i}.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención presentan una fuerte afinidad respecto a los receptores nicotínicos centrales de tipo \alpha4\beta2. Así, el Ejemplo 2 presenta una K_{i} de 6,9 x 10^{-8} M.
Estos resultados, así como los obtenidos en los Ejemplos A a D, indican que los compuestos de la presente invención son potentes ligandos nicotínicos centrales específicos de los receptores de tipo \alpha4\beta2.
Ejemplo F Medida in vivo de la liberación de acetilcolina por microdiálisis intracortical en ratas Wistar en vigilia
La administración sistémica de nicotina y de agonistas nicotínicos induce un aumento in vivo de acetilcolina en diversas regiones cerebrales (Neurochem. Res., 1996, 21, 1181-1186; Eur. J. Pharmacol., 1998, 351, 181-188; Br. J. Pharmacol., 1999, 127, 1486-1494). Una sonda de microdiálisis se implantó a nivel del córtex prefrontal medio de ratas macho Wistar. Seis o siete días después del implante de las sondas, estas se perfundieron con Ringer (NaCl 147 mM, KCl 2,7 mM, CaCl_{2} 1,2 mM, MgCl_{2} 1 mM, neoestigmina 20 nM) a un caudal de 1 \mul/min en el animal en libertad de movimiento. Después de 2 horas de estabulación, el producto estudiado se administró por vía intraperitoneal. Un grupo de animales control recibió el disolvente del producto. Luego, se recogieron los dializados (30 \mul) cada 30 minutos durante 4 h con el fin de medir las concentraciones extra-sinápticas corticales de acetilcolina por HPLC en detección amperiométrica. Los resultados se expresan en pg de acetilcolina/dializado y las comparaciones intergrupos se realizaron mediante un análisis de variancia de 2 factores (tratamiento x tiempo) con mediciones repetidas en el tiempo.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención aumentan la liberación cortical in vivo de acetilcolina de forma dosis-dependiente para dosis que oscilan entre 1 y 10 mg/kg IP e indican el carácter agonista \alpha4\beta2 de los compuestos de la presente invención. Así, el Ejemplo 2, una hora después de la administración a la dosis de 3 mg/kg IP, induce un aumento de +86% de la liberación de acetilcolina en el córtex prefrontal en la rata Wistar en vigilia.
Ejemplo G Torsiones abdominales inducidas por la fenil-p-benzoquinona (PBQ) en el ratón NMRI
La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón (Proc. Soc. Exp. Biol., 1957, 95, 729-731). Estos calambres se caracterizan por concentraciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas de una extensión de los miembros posteriores. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (Brit. J. Pharmacol. Chem. 1968, 32, 295-310). A t=0 min, los animales se pesaron y el producto estudiado se administró por vía IP. Un grupo de animales control recibió el disolvente del producto. A t=30 min, una solución alcohólica de PBQ (0,2%) se administró por vía IP a un volumen de 0,25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglás (L = 19,5 cm; D.I. = 5 cm). De t=35 min a t=45 min, la reacción de los animales fue observada y el experimentador anota el número total de calambres abdominales por animal. Los resultados se expresan por el porcentaje de inhibición del número de calambres abdominales medido en los animales control a la dosis activa del compuesto estudiado.
Los resultados obtenidos muestran una inhibición del orden del 70% para dosis activas de 10 mg/kg IP. Esto muestra que los compuestos de la invención están provistos de propiedades antálgicas. Así, el Ejemplo 15, administrado a la dosis de 10 mg/kg IP, disminuye en -69% el número de calambres abdominales provocados por la administración de PBQ en el ratón.
Ejemplo H Reconocimiento social en la rata Wistar
Inicialmente descrito en 1982 (J. Comp. Physiol., 1982, 96, 1000-1006), el ensayo del reconocimiento social fue seguidamente propuesto por diferentes autores (Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para el estudio de los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. Basado en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y en su olvido natural, este ensayo permitió apreciar la memorización, por el reconocimiento de un joven congénere, por una rata adulta. Una rata joven (21 días) tomada al azar se colocó en al jaula de estabulación de una rata adulta durante 5 minutos. Por medio de un dispositivo de vídeo, el experimentador observa el comportamiento de reconocimiento social de la rata adulta y mide el tiempo global. Luego la joven rata es sacada de la jaula de la rata adulta y se coloca en una jaula individual, hasta la segunda presentación. La rata adulta recibe entonces el producto a ensayar por vía intraperitoneal y, 2 horas más tarde, se vuelve a poner en presencia (5 minutos) de la joven rata. El comportamiento de reconocimiento social es entonces observado de nuevo y el tiempo medido. El criterio de juicio es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros.
Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1) comprendida entre -22 y -38 s para dosis que van de 1 a 10 mg/kg IP. Esto muestra que los compuestos de la invención aumentan la memorización de forma muy importante y a bajas dosis. Así, el Ejemplo 2, a la dosis de 10 mg/kg IP, induce una diferencia (T2-T1) de 38 s.
Ejemplo I Composiciones farmacéuticas para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg
Compuesto del Ejemplo 2 
\dotl
10 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 
\dotl
10 g
Almidón de trigo 
\dotl
15 g
Lactosa 
\dotl
90 g
Estearato de magnesio 
\dotl
2 g

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula (I):
59
donde:
n representa un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o arilalquilo (C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos R_{3} ó R_{4} representa un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, independientemente uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, un halógeno, hidroxilo, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo(C_{2}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado o amino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
por grupo arilo se entiende un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, acilo(C_{2}-C_{7}) lineal o ramificado, alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, trihaloalcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y amino, eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo(C_{1}-C_{6}) lineales o ramificados,
sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque n es un número entero que toma el valor 1, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{1} y R_{2}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R_{5} y R_{6}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 que son:
(1S,2S), (1R,2R)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S), (1R,2R)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metilciclopropanoamina
(1S,2S),(1R,2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
(1S,2S) ó (1R,2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanoamina
(1S,2R),(1R,2S)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2R) ó (1R,2S)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2R) ó (1R,2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanoamina
(1S,2R),(1R,2S)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(1S,2R),(1R,2S)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(R,S)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(R ó S)-(+)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina
(R ó S)-(-)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanoamina,
sus enantiómeros, diastereoisómeros así como sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
7. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un grupo seleccionado de entre etoxicarbonilo, ciano e isociano, R' representa un grupo seleccionado entre metilo y 2-bromopropilo,
\newpage
compuesto de fórmula (II) que se hace reaccionar con yoduro de trimetilsulfoxonio en presencia de hidruro de sodio en dimetil sulfóxido, para conducir a los compuestos de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R es tal como se ha definido anteriormente y R_{3}, R_{4} y n sin tales como se han definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (III), que:
- o bien se ponen en presencia de hidróxido de sodio en etanol, cuando R representa un grupo etoxicarbonilo, para conducir a los compuestos de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IV) que se hacen reaccionar con difenilfosforilazida y terc-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para conducir a los compuestos de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente y Boc representa el grupo terc-butoxicarbonilo,
compuestos de fórmula (V) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)R'_{1} - L_{1}
en la cual R'_{1} representa un grupo seleccionado de entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y L1 representa un grupo saliente usual de la química orgánica,
en presencia de terc-butilato de potasio en dimetilformamida, para conducir a los compuestos de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, R_{4}, R'_{1}, Boc y n son como se han definido anteriormente,
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (V) y (VII) los compuestos de fórmula (VIII):
65
donde R_{3}, R_{4}, Boc y n son como se han definido anteriormente y R_{1} es tal como se ha definido en la fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (VIII), que:
* o bien se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (IX):
66
en la cual R_{3}, R_{4}, Boc, n y R_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (IX) que o bien se hacen reaccionar con trifenilfosfina y tetrabromometano en éter, para conducir a los compuestos de fórmula (X):
67
en la cual R_{3}, R_{4}, Boc, n y R_{1} son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (X) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI):
68
donde R_{5} y R_{6} son como se han definido en la fórmula (I),
en presencia de carbonato de cesio en butanona, para conducir a los compuestos de fórmula (XII):
69
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{1}, n y Boc son como se han definido anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (XII) que se ponen en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para conducir a los compuestos de fórmula (I/a), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
70
donde R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula (I/a) que:
- o bien se tratan con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído, para conducir a los compuestos de fórmula (I/b), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
71
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- o bien se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)R'_{2} - L_{1}
en la cual L_{1} es tal como se ha definido anteriormente y R'_{2} representa un grupo seleccionado entre alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado y arilalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para conducir a los compuestos de fórmula (I/c), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
72
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, n y R'_{2} son como se han definido anteriormente,
\newpage
o los compuestos de fórmula (VIII):
* o bien se tratan con ácido fórmico y una disolución acuosa de formaldehído para conducir a los compuestos de fórmula (XIV):
73 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R'_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
* o se tratan sucesivamente:
- con ácido clorhídrico en dioxano
- luego con un compuesto de fórmula (XIII) tal como se ha definido anteriormente, en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para conducir a los compuestos de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) que se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (XVI):
\vskip1.000000\baselineskip
75 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XVI) que son puestos a reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{5} y R_{6} son como se han definido anteriormente y Hal representa un átomo de bromo o de flúor,
\newpage
en presencia de terc-butilato de potasio en DMSO, para conducir a los compuestos de fórmula (I/d), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{1}, R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/d) que se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en presencia de hidróxido de paladio en etanol cuando R'_{1} representa un grupo bencilo, para conducir a los compuestos de fórmula (I/e), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R'_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o los compuestos de fórmula (VIII):
* o bien se tratan sucesivamente:
- con ácido clorhídrico en etanol
- luego con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio
para conducir a los compuestos de fórmula (XVIII):
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (XVIII) que se hacen reaccionar con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, para conducir a los compuestos de fórmula (XIX):
80
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XIX) que se ponen en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro, para conducir a los compuestos de fórmula (XX):
81
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XX) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/f), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
82
en la cual R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/f) que se someten a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/d), para conducir a los compuestos de fórmula (I/a) tal como se ha definido anteriormente, caso particular de los compuestos de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
o los compuestos de fórmula (IX):
- o bien se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en dioxano, cuando R_{1} representa el átomo de hidrógeno, para conducir a los compuestos de fórmula (XXI):
83
en la cual R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXI) que son sometidos a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/g), caso particular de los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (I/g) de estereoquímica cis de (CH_{2})_{n} con relación a uno de los sustituyentes R_{3} ó R_{4} que representa un alquilo, el otro sustituyente R_{3} ó R_{4} representa un átomo de hidrógeno:
84
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o compuestos de fórmula (III) que:
- o bien se hacen reaccionar con hidruro de aluminio-litio en éter, cuando R representa un grupo isociano, para conducir a los compuestos de fórmula (XXII):
\vskip1.000000\baselineskip
85 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXII) que se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) tal como se ha definido anteriormente, en las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (I/h), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
86 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
- o bien se hacen reaccionar con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano, cuando R representa un grupo ciano, para conducir a los compuestos de fórmula (XXIII):
\vskip1.000000\baselineskip
87 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{3}, R_{4} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
compuestos de fórmula (XXIII) que son puestos bajo las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI), para conducir a los compuestos de fórmula (XXIV):
88
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXIV) que se ponen en presencia de una disolución acuosa de agua oxigenada y de hidróxido de litio en etanol para conducir a los compuestos de fórmula (XXV):
89
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (XXV) que se hacen reaccionar con bromo e hidróxido de potasio en agua, para conducir a los compuestos de fórmula (I/i), caso particular de los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (I/i) de estereoquímica cis de NH_{2} con relación a uno de los sustituyentes R_{3} o R_{4} que representa un alquilo, el otro sustituyente R_{3} o R_{4} representa un átomo de hidrógeno:
90
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmula (I/i) que son sometidos a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/a) para conducir a los compuestos de fórmula (I/j), caso particular de los compuestos de fórmula (I):
91
en la cual R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se han definido anteriormente,
\newpage
formando el conjunto de los compuestos de fórmulas (I/a) a (I/j) el conjunto de compuestos de la invención, que se purifican, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación, que pueden ser separados en sus diferentes isómeros, según técnicas clásicas de separación y que se transforman, llegado el caso, en sus sales de adición de un ácido o de una base farmacéuticamente aceptables.
8. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados al envejecimiento cerebral y a las enfermedades neurodegenerativas, así como para el tratamiento de trastornos del humor, del síndrome de Tourette, del síndrome de hiperactividad con déficits de atención, privación del tabaco y del dolor.
10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, útiles en el tratamiento de los déficits de memoria asociados a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Korsakoff o las demencias frontales y subcorticales.
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