MXPA06008415A - Nuevos compuestos de 1,1-piridiloxiciclopropanamina polisubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de 1,1-piridiloxiciclopropanamina polisubstituidos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I) (ver formula (I)): en donde: n representa un entero desde 1 a 6 inclusive; R1 y R2 representan un atomo de hidrogeno, n grupo alquilo de C1-C6 o un grupo aril-alquilo de C1-C6, R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6, R5 y R6 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de C1-C6, halogeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, ciano, nitro, acilo de C2-C6, alcoxicarbonilo de C1-C6, trihaloalquilo de C1-C6, trihaloalcoxi de C1-C6, o un grupo amino opcionalmente substituido. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE 1 ,1 -PIRIDILOXIClCLOPROPANAMINA POLISUBSTITUIDOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de 1 , 1 -piridiloxiciclopropanamina polisubstituidos, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son especialmente valiosos desde un punto de vista farmacológico debido a su interacción específica con receptores centrales nicotínicos de tipo 4ß2, que tiene aplicación en el tratamiento de neuropatologías asociadas con el envejecimiento cerebral, de trastornos del humor, del dolor y de la abstinencia del tabaco. El envejecimiento de la población debido a una expectativa de vida incrementada al nacer ha traído con éste un gran incremento en la incidencia de neuropatologías relacionadas con la edad y especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral y especialmente de las neuropatologías relacionadas con la edad son las deficiencias en las funciones mnémicas y cognitivas, que pueden dar lugar a la demencia. Se ha demostrado ampliamente que, de los diversos neurotransmisores, la acetilcolína desempeña un papel principal en las funciones de la memoria y que existe una destrucción a gran escala de las vías colinérgicas neuronales en ciertas enfermedades neurodegenerativas o cuando existe una activación inadecuada en el caso de envejecimiento cerebral. Por esa razón, se han dirigido numerosas aproximaciones terapéuticas a prevenir la destrucción del neurotransmisor por medio de la inhibición de la acetilcolinesterasa o han buscado proporcionar un substituto para el neurotransmisor deficiente. En este último caso, los agonistas colinérgicos propuestos han sido del tipo muscarínico, que son específicos para los receptores post-sinápticos de MI. Recientemente se ha demostrado que el deterioro colinérgico asociado con la enfermedad de Alzheimer afecta a neuronas que llevan receptores nicotínicos más que a aquellas que llevan receptores muscarínicos (Schroeder et al., "Enfermedad de Alzheimer: estrategias terapéuticas", Birkhauser Boston, 1994, 181 -185). Por otro lado, numerosos estudios han demostrado que la nicotina tiene propiedades que facilitan la memoria {Prog. Neuropsychopharmacol. , 1 992, 16, 1 81 -191 ) y que estas propiedades son ejercidas tanto sobre funciones mnémicas (Psychopharmacol., 1996, 123. 88-97) como sobre las facultades de atención y vigilancia (Psychopharmacol. , 1995, 1 1 8. 195-205). Además, la nicotina ejerce efectos neuroprotectores con respecto a agentes éxcitotóxicos tales como glutamato (Brain Res. , 1 994, 644, 181 -187). Todos estos descubrimientos muy probablemente pueden estar relacionados con estudios epidemiológicos que han demostrado una menor incidencia de la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson en fumadores. Además, varios estudios han demostrado el valor de la nicotina en el tratamiento de trastornos del humor tales como estados de depresión, ansiedad o esquizofrenia. Finalmente, se ha demostrado que la nicotina tiene propiedades antálgicas. Todas las propiedades terapéuticas de la nicotina y también aquellas descritas para otros agentes nicotínicos están basadas en la actividad con respecto a ¡os receptores centrales, que difieren estructuralmente y farmacológicamente de los receptores periféricos (músculo y ganglio). Los receptores centrales de tipo a4ß2 son los más representados en el sistema nervioso central y han sido implicados en la mayoría de los efectos terapéuticos de la nicotina (Life Sci. , 1 995, 56, 545-570). Diversos documentos tales como Synlett., 1 999, 7 , 1 053-1 054; J. Meó. Chem. , 1 985, 28 (1 2) , 1 953-1 957 y 1 980, 23(3), 339-341 ; 1 970, 1 3.(5), 820-826; 1 972 , 1 5.(1 0), 1 003-1 006; J. Am. Chem. Soc, 1 987 , 1 09(1 3). 4036-4046, o unas pocas patentes o solicitudes de patente tales como DE 36 08 727, EP 124 208 o WO 94/1 01 58 describen y reivindican compuestos que contienen una porción de ciclopropano 1 , -disubstituida o 1 ,2-disubstituida. Ninguna de estas referencias describe o sugiere que estos compuestos tienen actividad farmacológica que sea específica para receptores nicotínicos y más especialmente, para receptores centrales nicotínicos del tipo a4ß2, y esto es una propiedad novedosa de los compuestos descritos por la Solicitante. La Solicitud de Patente EP 170 281 describe compuestos de ciclopropano 1 , 1 -disubstituidos o 1 ,2-disubstituidos que son ligandos nicotínicos. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto nuevos y representan ligandos nicotínicos poderosos y selectivos del receptor central del sub-tipo a4ß2. Consecuentemente son útiles en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff y demencias del lóbulo frontal y subcortical, y también para el tratamiento de trastornos del humor, síndrome de Tourette, síndrome de hiperactividad por déficit de atención, abstinencia del tabaco y dolor. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I): en donde: n representa un entero desde 1 a 6 inclusive; Ri y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-i-C6 lineal o ramificado o un grupo aril-alquilo de Ci-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, 3 y 4, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-Ce lineal o ramificado, en donde al menos uno de los dos grupos R3 o R4 representa un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, 5 y 6, que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, alcoxi de C-i-Ce lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo de C2-Ce lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de Ci-C6 lineal o ramificado, trihaloalquilo de C1-C6 lineal o ramificado o trihaloalcoxi de C-i-Ce lineal o ramificado, o un grupo amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C-i-Ce lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado, acilo de C2-C7 lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de d-Ce lineal o ramificado, trihaloalquilo de C-i-C-e lineal o ramificado y trihaloalcoxi de C-¡-C6 lineal o ramificado y grupos amino opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo de d-Ce lineal o ramificado. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos en donde n es un entero que tiene el valor i . Los subsíituyentes Ri y R2 que se prefieren de acuerdo con la invención son un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de C-i -Ce lineal o ramificado. Aun más preferentemente, los substituyentes R1 y 2 que se prefieren de acuerdo con la invención son un átomo de hidrógeno y un grupo metilo. Los substituyentes R3 y ciu se prefieren de acuerdo con la invención son un átomo de hidrógeno y un grupo metilo. Los substituyentes R3 y 4 que se prefieren de acuerdo con la invención son un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno. Ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos en donde R5 representa un átomo de halógeno y R6 representa un átomo de hidrógeno. Aun más ventajosamente, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos en donde Rs representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un átomo de halógeno. La notación (1 S, 2S), (1 R, 2R) seguida por el nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y de aquí que ambas configuraciones son posibles. Por ejemplo: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-2-metil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina significa que el producto obtenido, una mezcla racémica, contiene (1 S, 2S)-2-metiI-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina y (1 R, 2R)-2-metil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina. La notación (R o S) seguida por el nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiomero ópticamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del índice de rotación. La notación (R, S) seguida por el nombre del compuesto significa que el producto obtenido es una mezcla racémica y de aquí que ambas configuraciones son posibles. La notación (1 S, 2S)- o (1 R, 2R)- seguida por el nombre del compuesto significa que el producto obtenido es un enantiomero ópticamente puro. La presencia de (-) y/o (+) indica el signo del índice de rotación. Por ejemplo; Diclorhidrato de (1 S, 2S)- o (1 R, 2R)-(-)-N,2-dimetil-1 -í(3-pírídinÍíoxí)met!l]cÍcIopropanamína significa que el producto obtenido, un enantiomero ópticamente puro, es diclorhidrato de (1 S, 2S)-(-)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina o (1 R, 2R)-(-)-N,2-dimetíl-1-r(3-piridiniloxi)metil]cicJopropanamina. Se entiende que los enantiómeros a y ß son los enantiómeros ópticamente puros de la mezcla racémica en cuestión.
De una manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son: (1S, 2S), (1R, 2R)-N,2-dimetil-1-[(3-pindinilox¡)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniIoxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-N,2-dimeti]-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-2-metil-1-[(3-p¡ridiniloxi)metil]ciclopropanamina! (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-2-metil-1-[(3-pir¡diniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-cíclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-NJNl2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-N,N,2-tr¡metil-1-[(3-piridin¡lox¡)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-NINI2-trimetil-1-í(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cloro-3-pir¡dinil)oxi]metil}-N,2-dimetiI-cícíopropanamína, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-p¡ridinil)oxi]met¡l}-N,2-dimetil-ciciopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-p¡ridinil)oxi]metil}-N,2-dímetíícicíopropanamína, (1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cloro-3-p!ridinil)oxi]metil}-N,2-dimetil-ciclopropanamina, (1 S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-pindinil)oxi]metil}-2-metil-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metil-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cloro-3-piridini!)oxi]metii}-NINI2-trimetii-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]meiil}-N,N,2-trimetilciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-piridinii)oxi]metil}-N,N,2-trimetilciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2R)- o (1R, 2S)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2R)- o (1R, 2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-2-metil-1-[(3-pindiniloxi)metil]ciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-N,Ni2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (R, S)-N,2,2-trimeiil-1-[(3-piridiniIoxi)metil]ciclopropanamina, (R o Sí-í+J-N^^-trimetil-l-KS-piridiniloxiJmetillciclopropanamina, (R o S)-(-)-N,2,2-trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina. Los isómeros, así como las sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido canfórico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc .. La presente invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), que está caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II): en donde R representa un grupo seleccionado de etoxicarbonilo, ciano e isociano y R' representa un grupo seleccionado de metilo y 2-bromopropilo, el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con ioáuro de trimetifsuífoxonio en presencia de hidruro de sodio en dimetil sulfóxido para proporcionar compuestos de fórmula (I I I): en donde R es como se definió en lo anterior y R3, R4 y n son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (III) son: - ya sea, cuando R representa un grupo etoxicarbonilo, colocados en presencia de hidróxido de sodio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (IV): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IV) se hacen reaccionar con azida de difenilfosforilo y ter-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para proporcionar compuestos de fórmula (V): en donde R3l R4 y n son como se definieron en lo anterior y Boc representa un grupo ter-butoxicarbonilo, los compuestos de fórmula (V) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) : R'i -Li (VI) en donde R'-i representa un grupo seleccionado de grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado y aril-alquilo de C-i-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada y representa un grupo saliente habitual en química orgánica, en presencia de ter-butanolato de potasio en dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmu la (VI I) : en donde R3, R4l R'i , Boc y n son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmu las (V) y (VI I) constituyen los compuestos de fórmula (VI I I): en donde R3, R4, Boc y n son como se definieron en lo anterior y Ri es como se definió para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (VI II) son: * ya sea colocados en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporcionar compuestos de fórmula (IX): en donde R3, R4, Boc, n y Ri son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IX) son ya sea hechos reaccionar con trifenilfosfina y tetrabromometano en éter para proporcionar compuestos de fórmula (X): en donde R3, R4, Boc, n y Ri son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (X) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI): en donde R5 y e son como se definieron para la fórmula (I), en presencia de carbonato de cesio en butanona, para proporciona r compuestos de fórmula (XI I) : en donde R3 l , R5, Re, R -i , n y Boc son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI I) se colocan en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmu la (l/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I ): en donde R 1 , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/a) son; - ya sea tratados con ácido fórmico y una solución acuosa de forma ldehído, para proporcionar compuestos de fórmula (l/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R-? , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, - o se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI I I): en donde l_i es como se definió en lo anterior y R'2 representa un grupo seleccionado de alquilo de C i-C6 lineal o ram ificado y arilalqu ilo de Ci-Ce en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para proporcionar compuestos de fórmula (l/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R-i , R3, R4) R5, Re, n y R'2 son como se definieron en lo anterior, o los compuestos de fórmula (VI I I) son; * ya sea tratados con ácido fórmico y una solución acuosa de forma ldeh ído para proporcionar compuestos de fórmula (XIV): en donde R'1 f R3, R4 y n son como se definieron en io anterior, * o tratados, en sucesión: - con ácido clorhíd rico en dioxano, - y luego con un compuesto de fórmu la (XI I I) definido en lo anterior, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para proporcionar compuestos de fórmula (XV): en donde R' i , R'2) Rs, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmu las (XIV) y (XV) se colocan en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporcionar compuestos de fórmu la (XVI): en donde R'i, R'2, R3, 4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVI) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI I) : en donde R5 y F?6 son como se definieron en lo anterior y Hal representa un átomo de bromo o flúor, en presencia de ter-butanolato de potasio en D MSO , para proporcionar compuestos de fórmula (l/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde RS , R'2 l R3, R4 R5, e y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmu la (l/d), cuando R'i representa un grupo bencilo, se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en presencia de hidróxido de paladio en etanol para proporciona r compuestos de fórmula (l/e) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I ): en donde R'2, R3, 4 R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, o los compuestos de fórmula (VI I I) son: * tratados, en sucesión: - con ácido clorhídrico en etanol, - y luego con solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio, para proporcionar compuestos de fórmula (XVI I I): en donde R-t , R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVI I I ) se hacen reaccionar con cloruro de benzoilo en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, para proporcionar compuestos de fórmula (XIX): en donde R1 t R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmu la (XIX) se colocan en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporciona r compuestos de fórmula (XX) : en donde Ri , R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XX) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI ) para proporciona r compuestos de fórmula (l/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (í): en donde R1 , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/f) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (l/d) para proporcionar compuestos de fórmula (l/a) definidos en lo anterior, un caso particula r de los compuestos de fórmula (I ) , . o los compuestos de fórmula ( IX) son: - cuando R1 representa un átomo de hidrógeno, hechos reaccionar con ácido clorh ídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmula (XXI ): donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXI) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI) para proporcionar compuestos de fórmula (l/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (l/g) tienen estereoquímica c¡s del (CH2)n en relación con uno de los substituyentes R3 o R4, que representa un radical alquilo, mientras el otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno: en donde R3, R4, Rs, e y n son como se definieron en lo anterior, o ios compuestos de fórmula (I I I) son: - ya sea, cuando R representa un grupo isociano, hechos reaccionar con hidruro de litio y aluminio en éter para . proporcionar compuestos de fórmula (XXI I): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXII) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI I) definido en lo anterior, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (XVI), para proporcionar compuestos de fórmula (l/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, - o, cuando R representa un grupo ciano, hechos reaccionar con boroh idruro de sodio en tetrahidrofurano para proporcionar compuestos de fórmula (XXl l l): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXl l l ) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI) para proporciona r compuestos de fórmula (XXIV), (XXIV) , en donde R3, R4l R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXIV) se colocan en presencia de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno e hidroxido de litio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (XXV): en donde R3, R , R5, Re n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXV) se hacen reaccionar con bromo e hidroxido de potasio en agua para proporcionar compuestos de fórmula (l/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (l/i) tienen una estereoquímica cis del NH2 en relación con uno de los substituyentes R3 o R4, que representa el radical alquilo, mientras el otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de h idrógeno: en donde R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/i) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (l/a) para proporcionar compuestos de fórmula (l/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, 4, R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (l/a) a (l/j) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, cuando es apropiado, de acuerdo con técnicas de purificación convencionales, los cuales pueden ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, cuando es apropiado, en las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmulas (II), (VI), (XI), (XII I) y (XVII) son ya sea productos comerciales o se obtienen de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica muy conocidos para la persona experta en la técnica. De acuerdo con una modalidad de la invención, en el caso en donde uno de los substituyentes R3 o 4 representa un alquilo de C i -Ce lineal o ramificado y el otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) con estereoquímica cis del (CH2)n en relación con el substituyente R3 o R4 que representa un radical alquilo, de fórmula (1/1 ): en donde R3 representa un grupo alquilo de d-C6 lineal o ramificado, R4 representa un átomo de hidrógeno y R-i, R2, Rs, e y n son como se definieron para la fórmula (I), pueden ser preparados partiendo de un compuesto de fórmula (I I I/1 ): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, que se coloca en presencia de hidróxido de sodio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (IV/-1): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IV/1 ) se hacen reaccionar con azida de difenilfosforilo y ter-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para proporcionar compuestos de fórmula (V/! ): en donde R3l R4, n y Boc son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (V/1) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) definido en lo anterior, en presencia de ter-butanolato de potasio en dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula (VI/1): en donde R3, 4, n, R' i y Boc son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (V/1) y (VI/1) constituyen los compuestos de fórmula (VII/1 ): en donde R-i , R3, R4, n y Boc son como se definieron en lo anterior, ios compuestos de fórmula (VII/1) son: - ya sea tratados con ácido fórmico y una solución acuosa de formaldehído, para proporcionar compuestos de fórmula (VIH/1): Rf (a¾)frrcooEt en donde R-i , R3, R4 y n son como se defin ieron en io anterior, - o tratados en sucesión con ácido clorhídrico en dioxano. y luego con un compuesto de fórmula (XI I I ), definido en lo anterior, en presencia de ter-butanolato de potasio en dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula (IX/1): en donde Ri , R3, R4l n y R*2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (VI I/1 ), (VI I I/1 ) y (IX/1 ) se colocan en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro, para proporcionar compuestos de fórmula (X/1): en donde R"2 representa un grupo Boc o CH3 y R'2 y R1 , R¿, R y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula * va sea, cuando R"2 representa un grupo Boc, colocados en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmula (XI/1 ): en donde R-i , R3l R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (X/i) y (XI/1 ) constituyen los compuestos de fórmula (XII/1): en donde R1 , R2, R3, y n son como se definieron en lo anterior, ios compuestos de fórmula (XII/1) se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (XVII), definido en lo anterior, en presencia de ter-butanolato de potasio en D SO, para proporcionar compuestos de fórmula (l/a-i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R-j , R2 ) R3, R4 Rs, Re y n son como se definieron en lo anterior, y los compuestos de fórmula (l/ai ) se purifican por CLAR quirai y luego se convierten a sales usando una solución etanólica de ácido clorhídrico para obtener las sales cloradas de los dos isómeros (-) y (+) correspondientes, * o colocados en presencia de trifenilfosfina y tetrabromometano en éter para proporcionar compuestos de fórmula (XI II/1 ): en donde R1 f R3, R4, M2 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI I I/1) se hacen reaccionar con el compuesto de fórmula (XI), definido en lo anterior, en presencia de carbonato de cesio en butanona, para proporcionar compuestos de fórmula (XIV/-,): en donde Ri , R3, R4, M2 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XIV^ ), cuando R"2 representa un grupo Boc, se colocan en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmula ( l/bi), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I): en donde R3) R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, y los compuestos de fórmula ( l/b-? ) se purifican bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (l/a-i), siendo posible que los compuestos de fórmulas (l/a-? ) y (l/bi ), cuando Rt y/o R2 representan un átomo de hidrógeno, opcionalmente sean tratados, antes de su purificación, con ácido fórmico y una solución acuosa de formaldehído para proporcionar compuestos de fórmulas (I/C1 ), (l/c'i ) y (l/c"i ), casos particulares de los compuestos de fórmu la (I ): en donde R-i , R2 l R3, R4, 5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/c-i), (l/c'-? ) y (?/?'?) se purifican bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (l/a-i ). De acuerdo con otra modalidad de la invención, en el . caso en donde uno de los substituyentes R3 o R4 representa un alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado y el otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno, los compuestos de fórmula (I) con estereoquímica cis de NR1 R2 en relación con el substituyente R3 o R4, que representa un radical alquilo, de fórmula (l/2): donde R3 representa un grupo alquilo de C1-C6 lineal ramificado, R4 representa un átomo de hidrógeno y R15 R2, R5, Re y n son como se definieron para la fórmula (I), pueden ser preparados partiendo de un compuesto de fórmula (II/2): en donde Ra representa un grupo ciano o isociano y R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, el cual: • ya sea, cuando R4 representa un grupo isociano, se coloca en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporcionar compuestos de fórmula (I II/2): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (M I/2) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII), definido en lo anterior, en presencia de una base fuerte en un disolvente anhidro, para proporcionar compuestos de fórmula (l/a2), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, R4, Rs, R 6 y n son como se definieron en lo anterior, • o, cuando Ra representa un gru po ciano, se coloca en presencia de borohidruro de sodio en una mezcla de agua/tetrahidrofurano para proporcionar compuestos de fórmula (IV/2 ) : en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IV/2) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI I), defin ido en lo anterior, en presencia de una base fuerte en un disolvente anhid ro, para proporcionar compuestos de fórmu la (V/2): en donde R3, R4, R 5, Rs y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (V/2) se colocan en presencia de hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (VI/2) : en donde R3, R4, 5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (VI/2) se colocan en presencia de hidróxido de potasio y bromo en agua para proporcionar compuestos de fórmula (I/b2) , un caso particular de los compuestos de fórmula (1): en donde R3, R l R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, y los compuestos de fórmulas (l/a2) y (l/b2) se purifican bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (l/a i ); siendo posible, antes de la purificación, que los compuestos de fórmulas (l/a2) y (l/b2) opcionalmente sean tratados bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmulas (l/d), (l/c' -i ) y (l/c" i ) para proporcionar compuestos de fórmula (l/c2), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/c2) se purifica bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (l/a-i ) . Por lo general, los isómeros de los compuestos de la invención se entiende que son isómeros ópticos tales como enantiómeros y diastereoisómeros. Más especialmente, las formas enantioméricas puras de los compuestos de la invención pueden ser separadas partiendo de mezclas de enantiomeros que se hacen reaccionar con un agente de separación del racemato que puede ser liberado, el agente está en si mismo en forma de un enantiómero puro, lo que permite que se obtengan los diastereoisomeros correspondientes. Los diastereoisomeros son separados entonces de acuerdo con técnicas de separación muy conocidas para la persona experta en la técnica, tales como cristalización o cromatografía, y el agente de separación es entonces eliminado usando técnicas convencionales de química orgánica, lo que resulta en que se obtiene un enantiómero puro. Los compuestos de la invención que están presentes en forma de una mezcla de diastereoisomeros se aislan en forma pura usando técnicas convencionales de separación tales como cromatografía. En ciertos casos particulares, el proceso para la preparación de los compuestos de la invención puede resultar en la formación predominante de un enantiómero o diastereoisómero sobre el otro. Por virtud de sus propiedades farmacológicas como ligandos nicotínicos, y su selectividad para el receptor sub-tipo a4ß2, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de deficiencias de memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff y demencias del lóbulo frontal y subcortical, y también para el tratamiento de trastornos del humor, síndrome de Tourette, síndrome de hiperactividad por déficit de atención, abstinencia del tabaco y dolor. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I), un isómero del mismo o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes. no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para inyecciones parenterales incluyen especialmente soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas, y también polvos estériles para la reconstitución de soluciones o dispersiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención para administración oral en forma sólida incluyen especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y gránulos, y para administración oral, nasal, bucal u ocular en forma líquida, incluyen especialmente emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios y aquellas para administración percutánea o transcutánea incluyen especialmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas arriba ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Entre los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos, se pueden mencionar, por vía de ejemplos no limitantes, diluentes, disolventes, conservadores, agentes humectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, aglutinantes, agentes de aumento de volumen, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, absorbentes, agentes de suspensión, colorantes, saborizantes, etc. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la ruta de administración y la composición farmacéutica usada, la naturaleza y la severidad del trastorno, y la administración de cualesquiera tratamientos asociados. La dosificación está en el intervalo desde 1 mg a 500 mg por día en una o más administraciones. Los Ejemplos que siguen ilustran la invención pero no la limitan en modo alguno. Los materiales de partida usados son productos que son conocidos o que se preparan de acuerdo con procedimientos de operación conocidos. Las diversas Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis que son útiles en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y las Preparaciones se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas, etc.). Los puntos de fusión se determinaron usando cualquiera de una placa caliente de Kofler o una placa caliente bajo un microscopio. Cuando el compuesto está en forma de una sal, el punto de fusión dado y el microanálisis elemental se refieren a la forma de sal del producto.
Preparación 1 : (1 S, 2S), (1 R3 2R)-1 -[(ter-butoxicarbonil)amino]- 2-metilciclopropancarboxilato de etilo Etapa 1 : 2-Metil-1 , 1 -ciclopropancarboxilato de dietilo A una solución de 50.6 g de ioduro de trimetilsulfoxonio en 400 cm3 de dimetil sulfóxido se agregaron, en una porción, 8.84 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y luego una solución de 43.3 g de etilidenmalonato de dietilo en 200 cm3 de dimetil sulfóxido se agregó gota a gota durante un periodo de 15 minutos. Después de agitar por 16 horas, se agregó una mezcla de hielo y 100 cm3 de ácido clorhídrico 1 N y luego la mezcla de reacción se extrajo con éter (3 x 200 cm3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25) permitió que se aislaran 37.5 g del producto esperado.
Etapa 2: Ácido (1 R, 2S), (1 S, 2R)-1 -(etoxicarbonil)-2- metilciclopropancarboxilico 195 cm3 de solución de hidróxido de sodio 1 N se agregaron gota a gota a una solución de 37.5 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba en 400 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. Después de evaporación del etanol y dilución con 50 cm3 de solución acuosa de cloruro de sodio, la fase acuosa residual se lavó con éter (2 x 50 cm3) y luego se acidificó con 48 cm3 de ácido clorhídrico 4 N. la mezcla de reacción se extrajo de nuevo con éter (2 x 100 cm3) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para obtener 29.4 g del producto esperado. Relación diastereoisomérica: 95/5.
Etapa 3: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -[(ter-butoxicarbonil)amino]- 2-metilcícIopropancarboxilato de etilo Bajo una atmósfera inerte y a temperatura ambiente, una solución de 22 cm3 de azida de difenilfosforilo en 30 cm3 de tolueno se agregó gota a gota a una solución de 17.2 g del compuesto obtenido en la Etapa de arriba, 13 cm3 de trietilamina y 27 cm3 de ter-butanol en 150 cm3 de tolueno. La mezcla de reacción se calentó entonces por 16 horas a 85° C con agitación. La mezcla de reacción enfriada se lavó con solución de carbonato de sodio y luego con solución de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, evaporación y cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25 luego diclorometano/tetrahidrofurano: 98/2) se obtuvieron 14.03 g del producto esperado.
Preparación 2: (1S, 2S), (1 R, 2R)-1 -(Hidroximetil)- 2-metilciclopropancarbamato de ter-butilo 41 cm3 de solución de borohidruro de litio 2 en tetrahidrofurano se agregaron gota a gota a una solución de 10 g del producto de la Preparación 1 en 40 cm3 de tetrahidrofurano. La solución se agitó por 20 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar en un baño de hielo e hidrolizar con 20 cm3 de agua, la mezcla de reacción se secó sobre sulfato de sodio y luego el tetrahidrofurano se separó por evaporación. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo obtenido (diclorometano/ luego diclorometano/metanol: 95/5) permitió que se obtuvieran 7.2 g del producto esperado.
Preparación 3: [M R, 2S), (1 S, 2R)-2-Metil-1 -(metiIamino) ciclopropiljmetanol Etapa 1 : (1 R, 2S), (1 S, 2R)-1 -lsociano-2-metil- ciclopropancarboxilato de dietilo Una solución de 2.5 g de isocianato de etilo, 2.3 crrv3 de 1 ,2-dibromopropano, 25 cm3 de dimetil sulfóxido y 60 cm3 de éter se agregó gota a gota, durante un periodo de una hora, a una suspensión de 1 .93 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 20 cm3 de éter. Después de calentar a reflujo por 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una mezcla de 50 cm3 de agua enfriada en hielo y 50 cm3 de éter. La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con éter (3 x 40 cm3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se obtuvieran 4.88 g del producto esperado. Relación diastereoisomérica: 90/10.
Etapa 2: [(1 R, 2S), (1 S, 2R)-2-Metil-1 -(metilamino)- ciclopropiljmetanol Una solución de 4.88 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 85 cm3 de éter se agregó gota a gota a una suspensión de 3.73 g de hidruro de litio y aluminio en 250 cm3 de éter. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas y luego se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo antes de la adición de sulfato de sodio impregnado con agua. Después de agitar por dos horas, los minerales se separaron por filtración y la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó para obtener 2.75 g del producto esperado. Relación diastereoisomérica: 90/10.
Ejemplo 1 : Clorhidrato de (1 S5 2S), (1 R, 2R)-N,2-dimetil-1 -[(3- píridíniloxi)metiI]ciclopropanamina Etapa 1 : (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -[Bencii(ter-butoxicarboniI)amino]-2- metilciclopropancarboxilato de etilo Se agregaron 21.5 g de ter-butanolato de potasio a temperatura ambiente a una solución de 39 g del compuesto de la Preparación 1 en 400 cm3 de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó por una hora y luego 35.9 g de bromuro de bencilo se agregaron durante un periodo de 30 minutos. Después de agitar por 16 horas, la dimetilformamida se separó por evaporación. El residuo se tomó en 400 cm3 de éter. La fase orgánica obtenida se lavó en sucesión con soluciones de cloruro de litio y de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano luego diclorometano/butanona: 95/5) permitió que se obtuvieran 41.4 g del producto esperado.
Etapa 2: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -[Benci!(meti!)amino]-2- metilciclopropancarboxilato de etilo Una solución de 41.2 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 410 cm3 de ácido fórmico y 410 cm3 de solución acuosa de formaldehído al 37% se calentó a reflujo por dos horas treinta minutos. La mezcla de reacción se concentró luego y se tomó en una mezcla de éter y solución acuosa de carbonato de sodio. Después de eliminar el material insoluble por filtración, la fase acuosa se separó y se extrajo con éter de nuevo. Las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. El residuo se tomó en 200 cm3 de ciclohexano. Después de eliminar una pequeña cantidad de material insoluble por filtración y evaporar el ciclohexano, se obtuvieron 30 g del producto esperado.
Etapa 3: K1 S. 2S). (1 R. 2R)-1 -rBencil(metil)aminol-2- metilcicIopropil}metanoI Una solución de 29.7 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 de arriba en 150 cm3 de éter se agregó gota a gota a una suspensión de 4.55 g de hidruro de litio y aluminio en 300 cm3 de éter. La mezcla de reacción se agitó por 20 horas y luego se enfrió en un baño de hielo antes de la adición de sulfato de sodio impregnado con agua. Después de agitar por dos horas, los minerales se separaron por filtración y la fase etérea se secó sobre sulfato de sodio y luego se evaporó para proporcionar 24 g del producto esperado.
Etapa 4: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-N-Bencil-N ,2-dimetil-1 -[(3- piridiniloxi)metil]ciclopropanamina En un reactor de 80 cm3, 2.4 g de ter-butanolato de potasio se agregaron a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 de arriba y 6 cm3 de 3-fluoropiridina en 40 mi de dimetil sulfóxido. La mezcla de reacción se calentó por 8 minutos a 120° C en un homo de microondas monomodal. La operación completa se repitió dos veces. Las tres muestras combinadas se vertieron en 600 cm3 de solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases etéreas combinadas se lavaron con solución de carbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar 16.3 g del producto esperado.
Etapa 5: Clorhidrato de (1 S, 2S), (1 R, 2R)-N,2-dimetiI-1 -[(3- piridiniloxi)metil]ciclopropanamina 28.4 cm3 de ácido clorhídrico 1 N se agregaron a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 de arriba en 120 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se hidrogenó por 2 horas bajo presión atmosférica a temperatura ambiente en presencia de 1 g de hidróxido de paladio (20 % sobre carbón). El catalizador se separó por filtración y los disolventes se evaporaron. El residuo se tomó en etanol y se concentró de nuevo para proporcionar 3.6 g del producto esperado. Espectrometría de masas (ESI): m/z = 193.1 Th [MH]+ Punto de fusión cap): 188-190° C (recristalización de etanol) Etapa 6: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 1 3.5 g del compuesto del Ejemplo 1 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (etanol, dietilamina) para obtener, después de conversión a una sal usando una solución etanólica de ácido clorhídrico, y cristalización, 2 g del diclorhidrato de un primer enantiómero y 2.1 g del diclorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 2 fenantiómero a): Diclorhidrato de (1S, 2S)- o (1 R, 2R)-(-)-N32-dímetil.1 -[(3-piridiniloxi)metíI]- ciclopropanamina Espectrometría de masas (El): m/z = 192 Th (M)+ Punto de fusión (cap): 174-176° C Rotación óptica: [a]D 1 9 ' 7 = -19.46° (c = 0.01 g/cm3, etanol).
Ejemplo 3 íenantiómero (i): Diclorhidrato de (1S, 2S)- o (1 R, 2R)-(+)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Espectrometría de masas (Cl) (NH3): m/z = 193 Th ([M+H]+) Punto de fusión (cao): 1 74-1 76° C Rotación óptica: [a]D19'7 = + 17° (c = 0.01 g/cm3, etanol).
Ejemplo 4: (1S, 2S), (1 R5 2R)-2-Metil-1 -[(3-piridiniIoxi)metil]- ciclopropanamína Etapa 1 : Clorhidrato de [(1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -amino-2- metilciclopropil]metanol 20 cm3 de solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano se agregaron a una solución de 7 g del compuesto de la Preparación 2 en 20 cm3 de etanol. Después de agitar por 20 horas, los disolventes se separaron por evaporación. Se agregaron 20 cm3 de dioxano y 150 cm3 de éter al residuo y, después de agitar por 20 horas, el clorhidrato esperado se separó por filtración y se secó. Se obtuvieron 4.6 g del producto esperado.
Etapa 2: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-2-Metil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Se agregaron 12.5 g de ter-butanolato de potasio a una solución de 4.5 g del producto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 75 cm3 de dimetil sulfóxido. Después de agitar por 30 minutos, se agregaron 22 cm3 de 3-fluoropíridina y la agitación se continuó por 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo obtenido (diclorometano/metanol: 95/5) permitió que se obtuvieran 3.2 g del producto esperado.
Etapa 3: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 4 3.15 g del compuesto del Ejemplo 4 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (metanol, dietilamina) para obtener, después de conversión a una sal usando una solución de ácido clorh ídrico 4 N en dioxano y cristalización, 1.75 g del diclorhidrato de un primer enantiómero a y 1.7 g det diclorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 5 (enantiómero a ) : Diclorhidrato de (1S, 2S)- o (1 R5 2R)-(-)-2-meti(-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 179.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : <75° C (goma) Rotación óptica: [ ]D20 = -23.14° (c = 0.01054 g/cm3, etanol).
Ejemplo 6 fenantiómero ß): Diclorhidrato de (1S, 2S)- o (1 R3 2R)-(+)-2-metil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI) (NH3): m/z = 179.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : <75° C (goma) Rotación óptica: [ ]D20 = +22.14° (c = 0.01055 g/cm3, etanol), Ejemplo 7: (1S, 2S), (1 R, 2R)-N,N52-TrimetH-1 -[^¡r¡dinHoxí)- metil]ciclopropanamina Etapa 1 : (1 S, 2S), (1 R, 2R)-NINf2-Trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Una solución de 3.6 g del compuesto del Ejemplo 4 en 40 cm3 de ácido fórmico y 40 cm3 de solución acuosa de formaldehído al 37% se calentó a reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo obtenido (diclorometano/metanol: 97/3) permitió que se obtuvieran 2.6 g del compuesto esperado.
Etapa 2: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 7 3.9 g del compuesto del Ejemplo 7 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (metanol, acetonitrilo, dietilamina) para obtener, después de conversión a una sal usando ácido clorhídrico 4 N en dioxano, 2.3 g del diclorhidrato del primer enantiómero a y 2.3 g del diclorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 8 (enantiómero a): Diclorhidrato de (1S, 2S), (1 R, 2R)- (+)-?,?,2-?p"G??ß???-1 -[(3-??G????????)G?????]- ciclopropanamina Espectrometría de masas (ESW m/z = 201 .7 Th ([M+H]+) Punto de fusión ícao^: 1 71 - 73° C Rotación óptica: [a]D20 = +1 5.79° (c = 0.01 014 g/cm3, etanol).
Ejemplo 9 (enantiómero B): Diclorhídrato de (1S, 2S), (1 R5 2R)- H-N5 N,2-trimet¡I-1 -[(3^iridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Éspectrometría de masas (ES h: m/z = 207.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión ; 172-173° C Rotación óptica: [ ]D20 = -1 6.64° (p = 0.01 016 g/cm3, etanol).
Ejemplo 10: (1S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-CIoro-3-píNdinil)oxi]metíl}- N,2-dimetilciclopropanamina Etapa 1 : (1 S , 2S), (1 R , 2R)-1 -[(ter-butoxicarbonil)(metil)amino]- 2-metilciclopropancarboxilato de etilo 5.5 g de ter-butanolato de potasio se agregaron a temperatura ambiente a una solución de 1 1 .3 g del compuesto de la Preparación 1 en 1 75 cm3 de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos y luego se agregaron gota a gota 3.2 cm3 de ioduro de metilo. Después de agitar por 16 horas, se agregaron 200 cm3 de solución acuosa de carbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de litio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 75/25) permitió que se obtuvieran 9.17 g del producto esperado.
Etapa 2: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -(hidroximetil)-2-metilciclopropiI- (metil)carbamato de ter-butilo 65 cm3 de solución de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano se agregaron gota a agota a una solución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 45 cm3 de tetrahidrofurano. La solución se agitó por tres días a 60° C. Después de enfriar en un baño de hielo e hidrolizar con 100 cm3 de agua, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se obtuvieran 5.26 g del producto esperado.
Etapa 3: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -(bromometil)-2-metilciclopropil- (metil)carbamato de ter-butilo Se agregaron en sucesión 2.42 g de trifenilfosfina y luego 3.05 g de tetrabromometano a una solución de 2 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 de arriba en 48 cm3 de éter. Después de agitar por 20 horas, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (diciorometano/cicíohexano: 75/25) permitió que se obtuvieran i .85 g del producto esperado.
Etapa 4: (1 S, 2S), ( 1 R , 2R)-1 -{[(6-C ioro-3-piridinii)oxi]metil}-2- metiiciclopropiI(metil)carbamato de ter-butilo Se agregaron 12.4 g de carbonato de cesio a una solución de 5.3 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 de arriba y 4.9 g de 6-cloropiridin-3-ol en 1 00 cm3 de butanona. Después de calentar a reflujo por 20 horas, los m inera les se separaron por filtración y la butanona se evaporó. El residuo se tomó en acetato de etilo y la fase orgánica obtenida se lavó con solución acuosa de carbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de s ílice (diclorometano/ butanona: 95/5) permitió que se obtuvieran 4 g del producto esperado.
Etapa 5: (1 S, 2S), (1 R , 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]metil}- N , 2-d imetiIciclopropanamina Se agregaron 1 5 cm3 de solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano a una solución de 4 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 de arriba en 15 cm3 de dioxano. Después de agitar por 20 horas , la mezcla de reacción se diluyó con éter y luego 3.5 g del clorh idrato del producto esperado se separaron por filtración. El clorh idrato se tomó en solución acuosa de carbonato de sodio. Después de extraer con diclorometano, secar la fase orgánica sobre sulfato de sodio y evaporar el disolvente, se obtuvieron 2.5 g del producto esperado.
Etapa 6: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 10 4.5 g del compuesto del Ejemplo 10 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (metanol/ dietilamina: 1000/1 ) para obtener, después de conversión a una sal usando ácido clorhídrico 4 N en díoxano y cristalización, 2.35 g del diclorhidrato del primer enantiómero a y 2.2 g del diclorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 11 (enantiómero a): Clorhidrato de (1 S, 2S)- o (1 R, 2R)- (-)-1 -{[(6-Cloro-3-piridiníl)oxi]metií}- N,2-dimetilciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 227.1 Th ([ +H]+) Punto de fusión (cap): 185-190° C Rotación óptica: [a]D20 = -13.90° (c = 0.01079 g/cm3, metanol).
Ejemplo 12 fenantiómero B): Clorhidrato de (1 S5 2S)- o (1 R, 2R)- (+)-1 -{[(6-Cloro-3-piridinil)oxí]metif}- N,2-dimetiIciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 227.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : 188- 92° C Rotación óptica: [ ]D20 = +15.13° (c = 0.01062 g/cm3, metanol).
Ejemplo 13: (1S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-pir¡dín¡l)- oxi]metil}-2-metilciclopropanamina Etapa 1 : (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -(bromometil)-2-met¡lciclopropil- carbamato de ter-butilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 10, con el reemplazo del compuesto de la Etapa 2 del Ejemplo 10 con el compuesto de la Preparación 2.
Etapa 2: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2- metilciclopropllcarbamato de ter-butilo El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 4 del Ejemplo 10, con el reemplazo del compuesto de la Etapa 3. del Ejemplo 10 con el compuesto de la Etapa 1 de arriba.
Etapa 3: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-pirídinil)oxi]metil}-2- metilciclopropanamina El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 5 del Ejemplo 10, con el reemplazo del compuesto de la Etapa 4 del Ejemplo 10 con el compuesto de la Etapa 2 de arriba.
Etapa 4: Separación de los enantiomeros del compuesto del Ejemplo 13 2 g del compuesto del Ejemplo 13 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (isopropanol/ dietilamina: 1000/1 ) para obtener, después de conversión a una sal usando ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 1.05 g del diclorhidrato del primer enantiómero y 1.1 g del diclorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 14 (enantiómero a) : Clorhidrato de (1S, 2S)- o (1 R, 2R)- (-)-1 -{[(6-Cloro-3-p¡ridin¡l)ox¡]metíl}- 2-metilciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 213.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión (cap): 83- 86° C Rotación óptica: [ ]D20 = -15.89° (c = 0.0101 g/cm3, metanol).
Ejemplo 15 (enantiómero B): Clorhidrato de (1 S, 2S)- o (1 R, 2R)- (+)-1 -{[(6-Cloro-3-piridin¡I)oxi]metil}- 2-metilciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 213.1 Th ([ +H]+) Punto de fusión : 183-186° C Rotación óptica: [ ]D20 = +16.49° (c = 0.01015 g/cm3, metanol).
Ejemplo 16: (1S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-piridiniI)oxi]metil}- N,N,2-tr¡metilciciopropanamina Etapa 1 : (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -{[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]metil}- N, N,2-trimetilc¡clopropanamina El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 7, con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 4 con el compuesto del Ejemplo 10.
Etapa 2: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 16 2.4 g del compuesto del Ejemplo 16 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (isopropanol/ dietilamina: 100/1 ) para obtener, después de conversión a una sal usando solución de ácido clorh ídrico 4 N en dioxano y cristalización, 1.1 g del diclorhidrato del primer enantiomero a y 1 .05 g del diclorhidrato del segundo enantiomero ß.
Ejemplo 17 fenantiómero a): Clorhidrato de (1 S, 2S)- o (1 R, 2R)- (+)-1 -{[(6-CIoro-3-pirídin¡l)oxi]metil}- N,N,2-trirnetilciclopropanamina Espectrometría de masas (ESI): m/z = 241 .1 Th ([M+H]+) Punto de fusión (cap): 136-138° C Rotación óptica: [a]D20 = +12.64° (c = 0.01055 g/cm3, metanol).
Ejemplo 18 (enantiómero ß): Clorhidrato de (1 S, 2S)- o (1 R, 2R>- (-)-1 -{[(6-Cloro-3-piridin¡l)oxi]met¡I}- , N,2-trímetílciclopropanamina Espectrometría de masas (ESH: m/z = 241.1 Th ([M.+H]*) Punto de fusión : 136-138° C Rotación óptica: [a]D20 = -1 1.23° (c = 0.01055 g/cm3, metanol).
Ejemplo 19: Diclorhidrato de (1 S, 2R), (1 R, 2S)-N,2-dimetil-1 -[(3- piridiniIoxi)metil]cicIopropanamina Etapa 1 : (1 S, 2R), (1 R, 2S)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]cic»o- propanamina 2.6 g de ter-butanolato de potasio y 9.2 cm3 de 3-fluoropiridina se agregaron a una solución de 2.25 g del compuesto de la Preparación 3 en 75 cm3 de dimetil sulfóxido. La mezcla de reacción se calentó por 90 segundos a 30% del poder máximo de un horno de microondas de modo múltiple de 1000 W. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/ hidróxido de amonio) permitió que se obtuvieran 2.46 g del producto que no estaba en forma de sal en forma de un solo díastereoisómero. Después de conversión del compuesto a una sal usando ácido clorh ídrico 4 N en dioxano y cristalización, se obtuvieron 1 .22 g del compuesto esperado. Espectrometría de masas (ES \): m/z = 1 93. 1 Th flM+H}+) Punto de fusión fcap): 1 89- 91 ° C Etapa 2: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 1 9 1 .8 g del compuesto del Ejemplo 1 9 se sometieron a cromatografía sobre una columna Chiralpak AD (etanol/acetonitrilo/ dietilamina: 1 50/850/1 ) para obtener, después de conversión a una sal usando solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y cristalización, 0.54 g del clorhidrato del primer enantiómero a y 0.58 g del clorhidrato del segundo enantiómero ß.
Ejemplo 20 (enantiómero a): Diclorhidrato de (1S, 2R)- o (1 R, 2S)-(+)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridíniloxi)metn]ciclo- propanamina Espectrometría de masas (ESH: m/z = 1 93. 1 Th ([M+HJ+) Punto de fusión (cao): 69-72° C Rotación óptica: [ ]D20 = +30.04° (c = 0.01 084 g/cm3, etanol).
Ejemplo 21 (enantiómero ??: Diclorhidrato de (1S, 2R)- o (1 R, 2S)-(-)-N,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclo- propanamina Espectrometría de masas ÍESH: m/z = 1 93.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : 71 -74° C Rotación óptica: [ ]D20 = -31.24° (c = 0.0096 g/cm3, etanol).
Ejemplo 22: Diclorhidrato de (1S, 2R), (1 R, 2S)-1 -{[(5-bromo-3- piridinil)oxi]metiI}-N,2-dimetilciclopropanamina Se agregaron 1.7 g de hidruro de sodio ai 60% en aceite a 4.6 g del compuesto de la Preparación 3 en 160 cm3 de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó por una hora a temperatura ambiente y luego se agregaron gota a gota 10.2 g de 3,5-dibromopiridina. La mezcla de reacción se calentó por 16 horas a 60° C y luego la dimetilformamida se separó por evaporación. El residuo se tomó en 300 cm3 de éter. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de litio, y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 96/4) permitió que se obtuvieran 4.86 g del compuesto que no estaba en forma de sal. Después de conversión a una sal de 0.43 g del compuesto en etanol usando 1 cm3 de solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, los disolventes se separaron por evaporación y el residuo se recristalizó de etanol para obtener 0.35 g del producto esperado. Espectrometría de masas (ESI): m/z = 271.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : 157-159° C Ejemplo 23: Diclorhidrato de (1S, 2R), (1 R, 2S)-2-metil-1 -[(3- piridiniloxi)metil]ciclopropanamina Etapa 1 : (2E)-2-c¡ano-2-butenoato de etilo Se agregaron gota a gota 2 cm3 de piperidina a una solución de 64 cm3 de cianoacetato de etilo y 34 cm3 de acetaldehido en 80 cm3 de ácido acético. Después de agitar por 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 200 cm3 de agua y se extrajo con éter (3 x 200 cm3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La destilación bajo presión reducida (97° C/10 torr) del residuo obtenido permitió que se obtuvieran 40.44 g del producto esperado. Relación diastereoisomérica E/Z: 96/4.
Etapa 2: (1 S, 2S), (1 R, 2R)-1 -ciano- 2-metilciclopropancarboxilato de etilo 1.92 g de hidruro de sodio al 60% en aceite se agregaron en una sola porción a una solución de 17.6 g de ioduro de trimetilsulfoxonio en 120 cm3 de dimetil sulfóxido. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas y luego una solución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 60 cm3 de dimetil sulfóxido se agregó gota a gota. Después de agitar por 16 horas, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con éter (3 x 200 cm3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se aislaran 7.15 g del producto esperado.
Etapa 3: (1 S, 2S), (1 R, 2R)- (Hidroximetil)- 2-metilciclopropancarbonitrilo Una solución de 2 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 de arriba en 20 cm3 de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución de 4.92 g de borohidruro de sodio en 80 cm3 de tetrahidrofurano y 5 cm3 de agua. La solución se agitó luego por 7 horas a 50° C y subsecuentemente toda la noche a temperatura ambiente. Se agregaron cuidadosamente 100 cm3 de metanol y luego la mezcla de reacción se concentró. El procedimiento se repitió una vez más y luego el residuo se tomó en 100 cm3 de carbonato de hidrógeno y sodio y se extrajo con diclorometano. Después de una segunda extracción con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se obtuvieran 1.71 g del producto esperado.
Etapa 4: (1 S, 2R), (1 R, 2S)-2-Metil-1 -[(3-piridini!oxi)- metiljciclopropancarbonitrilo Se agregaron 2.4 g de ter-butanolato de potasio a una solución de 0.56 g del producto de la Etapa 3 de arriba en 15 cm3 de dimetil sulfóxido. Después de homogeneización, se agregaron 2.2 cm3 de 3-fluoropiridina y la mezcla de reacción se calentó por 5 minutos a 80° C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 40 cm3 de solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 97/3) permitió que se obtuvieran 0.71 g del producto esperado.
Etapa 5: (1 R, 2S), (1 S, 2R)-2-Metil-1 -[(3-piridiniloxi)- metil]ciclopropancarboxamida Una mezcla de 1 g del producto obtenido en la Etapa 4 de arriba, 3.8 cm3 de solución acuosa de peróxido de hidrógeno al 50% y 0.32 g de hidróxido de litio en 10 cm3 de etanol se agitó por 45 minutos a temperatura ambiente y luego por 75 minutos a 45° C. la mezcla de reacción se filtró y el material insoluble se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/4/1 ), lo que permitió que se obtuvieran 0.94 g del producto esperado.
Etapa 6: Diclorhidrato de (1 S, 2R), (1 R, 2S)-2-metil-1 -[(3- piridiniloxi)metil]ciclopropanamina Se agregaron 0.25 cm3 de bromo a una solución de 1.64 g de hidróxido de potasio en 10 cm3 de agua. La solución se enfrió a 0o C y 1 g del producto preparado en la Etapa 5 de arriba se agregó en una porción. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 15 minutos a temperatura ambiente y luego por 45 minutos a 75° C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 30 cm3 de solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio: 95/4/1 ) permitió que se obtuvieran 0.59 g del producto que no estaba en forma de sal. Después de conversión de 1.18 g del compuesto a una sal usando solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano y recristalización de etanol, se obtuvieron 1.41 g del producto esperado. Espectrometría de masas (ESI): m/z = 179 Th ([M+H]+) Punto de fusión (cap): 188-190° C Ejemplo 24: Diclorhidrato de (1S, 2R), (1 R, 2R)-N,N,2-TrimetiI-1 - [(3-piridiniloxi)met¡I]ciclopropanamina El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa 1 del Ejemplo 7, con el reemplazo del compuesto del Ejemplo 4 con el compuesto del Ejemplo 23.
Después de conversión a una sal de 0.88 g del compuesto usando solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano, los disolventes se separaron por evaporación y el residuo se recristalizó de etanol para obtener 0.98 g del producto esperado. Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión (cap): 196-200° C Ejemplo 25: Diclorhidrato de (R, S)-N5N,2-Trimetil-1 - [(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina Etapa 1 : 2-(2-metilpropil¡den)malonato de dietilo Una mezcla de 69.80 g de 2-metilpropanal , 77.30 g de malonato de dietilo, 2.06 g de ácido benzoico, 2.47 cm3 de piperidina y 100 cm3 de tolueno se agitaron a reflujo por 15 horas. Después de enfriar, se agregaron 100 cm3 de tolueno. La solución se lavó en sucesión dos veces con 100 cm3 de agua destilada, dos veces con 100 cm3 de ácido clorhídrico 1 M y 100 cm3 de solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio ánhidro y se concentró-. El residuo obtenido se destiló bajo presión reducida (1 17° C/10 torr) para obtener 93.44 g del producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: 2-(2-bromo-2-metilpropiliden)maIonato de dietilo Se agregaron 56.04 g de N-bromosuccinimida a una solución de 64.20 g del compuesto obtenido en la Etapa 1 de arriba en 300 cm3 de tetracloruro de carbono. La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró para obtener 89.8 g del producto esperado.
Etapa 3: 2,2-Dimetil-1 , 1 -ciclopropandicarboxilato de dietilo Una solución de 87.70 g del compuesto obtenido en la Etapa 2 de arriba en 90 cm3 de etanol se agregó gota a gota a 24.3 g de borohidruro de sodio en 300 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se agitó por tres horas a temperatura ambiente, luego se calentó a 40° C por 1 hora 30 minutos. El disolvente se separó por evaporación, y el residuo se tomó en 200 cm3 de agua destilada y se extrajo con diclorometano (3 x 200 cm3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener 63.0 g del producto esperado.
Etapa 4: Ácido 1 -(etoxicarbonil)-2,2-dimetil-1 , 1 - ciclopropandicarboxílico Se agregaron 270 cm3 de hidróxido de sodio 1 N a temperatura ambiente, durante un periodo de 30 minutos, a una solución de 59.2 g del compuesto obtenido en la Etapa 3 de arriba en 600 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se agitó 20 horas a temperatura ambiente y luego el etanol se separó por destilación. La fase acuosa residual se extrajo dos veces con éter, y luego se acidificó con 25 cm3 de ácido clorhídrico al 37%, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con éter de nuevo 6 veces. Las fases etéreas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener 41.2 g del producto esperado.
Etapa 5: 1 -[(ter-Butoxicarbo 'l)amino]-2,2- dimetilciclopropancarboxiiato de etilo Bajo una atmósfera inerte y a temperatura ambiente, una solución de 29.20 g de azida de difenilfosforilo en 30 cm3 de tolueno se agregó gota a gota a una solución de 19.77 g del compuesto obtenido en la Etapa 4 de arriba, 15.2 cm3 de trietilamina y 23.6 g de ter-butanol en 150 cm3 de tolueno. La mezcla de reacción se calentó luego por 20 horas a 85° C con agitación. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con 70 cm3 de solución acuosa de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo 3 veces con 100 cm3 de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ tetrahidrofurano: 98/2) permitió que se obtuvieran 12.75 g del producto esperado.
Etapa 6: 1 -[(ter-Butoxicarbonil)(metil)amino]-2,2- dimetilciclopropancarboxilato de etilo Se agregaron con agitación 16.6 g de ter-butanolato de potasio, durante un periodo de una hora, a una solución de 24.1 g del compuesto obtenido en la Etapa 5 de arriba en 240 cm3 de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente y luego se agregaron gota a gota 20.0 g de ioduro de metilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se tomó en 300 cm3 de éter. La fase orgánica se lavó con 40 cm3 de solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio y con solución acuosa de cloruro de litio (2 x 20 cm3) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) permitió que se obtuvieran 17.6 g del producto esperado.
Etapa 7: 2,2-Dimetil-1 -(metilamino)ciclopropancarboxilato de etilo 270 cm3 de solución de ácido clorhídrico 8.7 N en etanol se agregaron gota a gota a una solución, enfriada a 5o C, de 18.06 g del compuesto obtenido en la Etapa 6 de arriba en 60 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se tomó en etanol y luego se concentró a sequedad de nuevo 3 veces en sucesión. Se agregó solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio al clorhidrato obtenido, y la fase acuosa se extrajo 5 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. Se aislaron 10.94 g del producto esperado.
Etapa 8: 1 -[Benzoil(metiI)amino]-2,2-dimetilciclopropancarboxilato de etilo Una solución de 9.88 g de cloruro de benzoilo en 40 cm3 de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una solución, enfriada a 5o C, de 10.94 g del compuesto obtenido en la Etapa 7 de arriba y 7.76 g de trietilamina en 170 cm3 de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó por 45 minutos a 5o C y luego por 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado blanco formado se separó por filtración y se lavó con THF. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Después de separación, la fase acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron luego con sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió que se obtuvieran 16.07 g del producto esperado.
Etapa 9: {1 -[Bencil(metil)amino]-2,2-dimetilciclopropil}metanol Una solución de 16.07 g del compuesto obtenido en la Etapa 8 de arriba en 130 cm3 de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a una suspensión de 4.44 g de hidruro de litio y aluminio en 350 cm3 de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas. Luego se enfrió a 5o C y subsecuentemente se hidrolizó con 4.5 cm3 de agua destilada, 4.5 cm3 de hidróxido de sodio 4 N y 15 cm3 de agua destilada. Después de agitar por 30 minutos a temperatura ambiente, un precipitado se separó por filtración y se enjuagó con tetrahidrofurano. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano (100) a diclorometano/tetrahidrofurano: 95/5) permitió que se obtuvieran 1 1.9 g del producto esperado.
Etapa 10: N-Bencil-N^2,2-trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]- ciclopropanamina Se agregaron 1.86 g de ter-butanolato de potasio a una solución de 3.2 g del producto obtenido en la Etapa 9 de arriba en 96 cm3 de dimetil sulfóxido. Después de agitar por unos pocos segundos, se agregaron 6.3 cm3 de 3-fluoropiridina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 minutos en un horno de microondas de modo múltiple de 1000 W. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en 300 cm3 de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se extrajo 6 veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano) del residuo obtenido permitió que se obtuvieran 3.83 g del producto esperado.
Etapa 1 1 : Diclorhidrato de (R, S)-N,2,2-Trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)- metil]ciclopropanamina Se agregaron 8.8 cm3 de ácido clorhídrico a una solución de 1.35 g del compuesto obtenido en la Etapa 10 de arriba en 40 cm3 de etanol. La mezcla de reacción se hidrogenó por 5 horas bajo presión atmosférica, a temperatura ambiente, en presencia de 0.27 g de hidróxido de paladio (20% sobre carbón). El catalizador se separó por filtración y los disolventes se separaron por evaporación. El residuo se tomó en 30 cm3 de solución acuosa saturada de carbonato de sodio y luego se extrajo con éter. Las fases etéreas se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron a sequedad. Luego se agregaron 20 cm3 de solución de ácido clorhídrico 4 N en éter al residuo y el clorhidrato formado se separó por filtración. Después de secar, se obtuvieron 0.79 g del compuesto esperado. Espectrometría de masas (ESH: m/z = 207.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión fcap): 86-88° C Etapa 12: Separación de los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 25 La separación de los enantiómeros de 2.80 g del producto racémico obtenido en la Etapa 10 del Ejemplo 25 se realizó por cromatografía quiral sobre una columna Chiracel OJ (etanol). De esa manera se aislaron 1 .43 g del primer enantiómero a y 1.37 g del segundo enantiómero ß.
Enantiómero : (R o S)-(+)-N-Bencil-N,2,2-trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)- metil]ciclopropanamina o (R o S)-(-)-N-Bencii-N,2,2-trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)- metil]ciclopropanamina Enantiómero ß: (R o S)-(+)-N-Bencil-N,2,2-trimetil-1-[(3-píridiniloxi)- metil]ciclopropanamina o (R o S)-(-)-N-Bencii-N,2,2-trimetil-1 -[(3-p¡ridiniIoxi)- metiljciclopropanamina Relación enantiomérica (enantiómero a): 97.2/2.8. Relación enantiomérica (enantiómero ß): 99.1 /0.9.
Ejemplo 26 (enantiómero a): Difumarato de (R o S)-(+)- N,232-trimetil-1 -[(3-p¡ridiniIoxi)metil]- ciclopropanamina La dibencilación del enantiómero a obtenido en la Etapa 12 del Ejemplo 25 se realizó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El fumarato de 1.4 g del enantiómero se obtuvo por disolución de la base en etanol en presencia de 1.5 equivalentes de ácido fumárico. La solución se concentró a sequedad y luego se tomó en éter. Se obtuvieron 0.83 g del fumarato por filtración y secado.
Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207.1 T ({M+H]+) Punto deJusiónJcap): 124-127° C Rotación óptica: [a]D20 = +13.5° (c = 0.01249 g/cm3, CH3OH).
Ejemplo 27 (enantiómero ß): Difumarato de (R o S)-(-)-N,2,2- trimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]cicIopropanamina El compuesto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 27, con el reemplazo del enantiómero a por el enantiómero ß. Espectrometría de masas (ESI): m/z = 207.1 Th ([M+H]+) Punto de fusión : 115-1 18° C Rotación óptica: [a]D20 = -31.24° (c = 0.0099 g/cm3, CH3OH).
ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO A: Desplazamiento de la unión de [125l]-a- bungarotoxina sobre receptores nicotínícos del órgano eléctrico del pez torpedo Este estudio, llevado a cabo de acuerdo con el método descrito en J. Phar acol. Exp. Ther. , 1994, 271 : 624-631 , se dirigió a evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos del tipo "muscular". Se incubaron membranas (1 -5 µg/ml) del órgano eléctrico del pez torpedo (1 hora, 22° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01 -10 µ?) de cada compuesto de la invención (d iluido partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) en presencia de [ 25l]-a-bungarotoxina (S. A. : 7.4 TBq/mmol: 0.2 nM) en solución amortiguadora de Krebs (Tris-HC I 50 mM , KCI 5 mM , MgCI2 1 mM, CaCI2 2 mM , NaCI 100 mM, pH 7.4) con 0.01 % de BSA; volumen final 500 µ?. La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de -bungarotoxina (1 µ?). Los resultados muestran que, hasta una concentración de 1 0 µ?, todos los compuestos de la presente invención no tienen una afinidad significativa por los receptores nicotínicos del tipo "muscular" (K¡ > 10~5 M).
EJEMPLO B: Desplazamiento de la unión de [3H]- epibatidina sobre receptores nicotínicos de células IMR32 Este estudio, llevado a cabo de acuerdo con la técnica descrita en Molec. Pharmacol. , 1995, 48: 280-287, se dirigió a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos del tipo "ganglionar" (American Soc. Neuroscience, 2000, 26, 138). Se incubaron membranas (250 µg/ml) de células de neuroblastoma IMR-32 (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01 -10 µ?) de cada compuesto de la invención (d iluido partiendo de una solución patrón 1 0 mM en DMSO) y (±)-[3H]-epibatidina (S. A. : 2464 GBq/mmol: 1.5 nM) en solución amortiguadora de fosfato (NaH2P04 20 mM, pH 7.4); volumen final 250 µ?. La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de (-)-nicotina 300 µ?. Los resultados muestran que, hasta una concentración de 10 µ?, todos los compuestos de la presente invención no tienen una afinidad significativa por los receptores nicotínicos del tipo "ganglionar" (K¡ > 10'5 M).
EJEMPLO C: Desplazamiento de la unión de [3H]-oxotremorine- M sobre receptores muscarínicos de cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo con el método descrito en Arch. Pharmaco , 2001 , 363: 429-438 de Naumyn-Schmiederberg, se dirigió a evaluar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores muscarínicos. Se incubaron membranas (250 µg/ml) de cerebro de rata (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01 -10 µ?) de cada compuesto de la invención (diluido partiendo de una solución patrón 10 mM en DMSO) y [3H]-oxotremorina-M (S. A.: 3174 GBq/mmol: 2 nM) en solución amortiguadora de fosfato (NaH2P04 20 mM, pH 7.4); volumen final 250 µ?. La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de atropina (1 µ?). La afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores muscarínicos está caracterizada por la determinación de la K¡.
Los resultados muestran que, hasta una concentración de 1 0 µ?, todos los compuestos de la presente invención no tienen una afinidad significativa por los receptores muscarínicos (K¡ > 1 0"s M).
EJEMPLO D: Desplazamiento de la unión de [125l]-a- bungarotoxina sobre receptores nicotínicos de "tipo a7" de cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo con el método descrito en Molec. Pharmacol. , 1 986, 30: 427-436, se dirigió a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos centrales del tipo a7. Se incubaron membranas ( 1 000 µg/ml) de cerebro de rata (5 horas, 37° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01 -1 0 µ?) de cada compuesto de la invención (diluido partiendo de una solución patrón 1 0 mM en DMSO) y [125l]-oc-bungarotoxina (S. A.: 7.4 TBq/mmol: 1 nM) en solución amortiguadora de Krebs (Tris-HCI 50 mM, KCI 5 mM, MgCI2 1 mM, CaCI2 2 mM, NaCI 1 00 mM, pH 7.4) con 0.05% de BSA; volumen final 500 µ?: La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de a-bungarotoxina (1 µ?). La afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos de tipo a7 está caracterizada por la determinación de la K¡. Los resultados indican que, hasta una concentración de 1 0 µ?, todos los compuestos de la presente invención no tienen una afin idad significativa por los receptores nicotínicos centrales del tipo oc7 (K¡ > 1 0"5 ).
EJEMPLO E: Desplazamiento de la unión de [3H]-cítisina sobre receptores nicotínicos de "tipo a4ß2" de cerebro de rata Este estudio, llevado a cabo de acuerdo con la técnica descrita en Molec. Pharmacol. , 1 990, 39: 9-1 2, se dirigió a determinar la afinidad de los compuestos de la presente invención por los receptores nicotínicos centrales del tipo 4ß2. Se incubaron membranas (250 µg/mI) de cerebro de rata (2 horas, 20° C) en presencia de una serie de concentraciones (0.01 -1 0 µ?) de cada compuesto de la invención (diluido partiendo de una solución patrón 1 0 mM en DIVISO) y [3H]-citisina (S. A.: 1 1 84 GBq/mmol: 2 nM) en solución amortiguadora de fosfato (NaH2PO4 20 mM , pH 7.4); volumen final 250 µ?. La unión no específica se determinó incubando membranas en presencia de (-)-nicotina 1 0 µ?. La afinidad de los compuestos de la presente invención por receptores nicotínicos centrales de tipo a4p2 está caracterizada por la determinación de la K¡. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente invención tienen una fuerte afinidad por los receptores nicotínicos centrales de tipo a4ß2. Así, el Ejemplo 2 tiene una K¡ de 6.9 x 1 0"8 M .
Estos resultados, y también aquellos obtenidos en los Ejemplos A a D, indican que los compuestos de la presente invención son ligandos nicotínicos centrales poderosos que son específicos a receptores de tipo a4ß2.
EJ EMPLO F: Medición in vivo de ía liberación de acetiicolina por medio de microdiálisis intracortical en ta rata Wistar consciente La administración sistémica de nicotina y agonistas nicotínicos provoca un incremento, in vivo, de la acetiicolina en diversas regiones del cerebro (Neurochem. Res. , 1996, 21, 1 181 -1 186: Eur. J. PharmacoL , 1998, 351 , 181 -188; Br. J. Pharmacol. , 1999, 127, 1486-1494). Se implanta una sonda de microdiálisis en la corteza prefrontal media de ratas Wistar macho. Seis o siete días después de que han sido implantadas, las sondas son perfundidas con solución de Ringer (NaCI 147 mM, KCI 2.7 mM, CaC 1.2 mM, MgC 1 mM, neostigmina 20 n M) a una velocidad de flujo de 1 µ?/minuto, el animal tenía libertad de movimientos. Después de 2 horas en las jaulas de los animales, el producto bajo prueba se admi nistró por la ruta intraperitoneal. Un grupo de animales de control recibió el disolvente usado para el producto. Los dializados (30 µ?) se colectaron entonces cada 30 minutos por 4 horas para medir las concentraciones extra-sinápticas corticales de acetiicolina por medio de CLAR con detección amperométrica. Los resultados se expresaron en pg de acetilcolina/dializado, y se llevaron a cabo comparaciones inter-grupos por medio del análisis de varianza usando 2 factores (tratamiento x tiempo) , y l as mediciones se repitieron con el tiempo. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la presente Invención incrementan, ¡ n vivo, la liberación cortical de acetilcolina de una manera dependiente de la dosis para dosis en el intervalo desde 1 a 1 0 mg/kg IP, indicando el carácter agonista de a4ß2 de los compuestos de la presente invención. Así, el Ejemplo 2, una hora después de la administración en una dosis de 3 mg/kg I P, i nduce un incremento de +86% en la liberación de acetilcolina en la corteza prefrontal de la rata Wistar consciente.
EJEMPLO G: Contracciones abdominales inducidas por fenil- benzoquinona (PBQ) en el ratón MRI La administración intraperitoneal de una solución alcohólica de PBQ provoca calambres abdominales en el ratón (Proc. Soc. Exp. Biol. , 1957, 95, 729-731 ). Los calambres están caracterizados por contracciones repetidas de la musculatura abdominal, acompañadas por la extensión de las patas traseras. La mayoría de los analgésicos antagonizan estos calambres abdominales (Brít. J. Pharmacol. Chem. , 1968, 32, 295-310). En un t = 0 minutos, los animales se pesaron y el compuesto que se estaba estudiando se administró por la ruta IP. A un grupo de animales de control se les dio el disolvente usado para el compuesto. En el t = 30 mi nutos, una solución alcohólica de PBQ (0.2%) se administró por la ruta IP en un volumen de 0.25 ml/ratón. Inmediatamente después de la administración de la PBQ, los animales se colocaron en cilindros de plexiglás (L = 19.5 cm, D. I . = 5 cm). Desde t = 35 minutos hasta t = 45 minutos, se observó la reacción de los animales y el experimentador anotó el número total de calambres abdominales por animal . Los resultados se expresaron como el porcentaje de inhibición del número de calambres abdomi nales medidos en los animales de control , en la dosis activa del compuesto estudiado. Los resultados obtenidos mostraron una inhibición del orden de 70% para dosis activas de 1 0 mg/kg IP, lo que demuestra que los compuestos de la invención poseen propiedades antálgicas. Así, el Ejemplo 15, administrado en una dosis de 10 mg/kg I P, reduce (-69%) el número de calambres abdomi nales provocados por la administración de PBQ al ratón.
EJEMPLO H: Reconocimiento social en la rata Wistar Inicialmente descrita en 1982 (J. Comp. Physiol. , 1 982, 96, 1000-1006), la prueba de reconocimiento social ha sido propuesta subsecuentemente por diversos autores {Psychopharmacology, 1987, 91, 363-368; Psychopharmacology, 1989, 97, 262-268) para estudiar los efectos mnemocognitivos de nuevos compuestos. La prueba está basada en la expresión natural de la memoria olfativa de la rata y su tendencia natural a olvidar y permite la evaluación de la memorización, por reconocimiento de un animal Joven congenérico, por una rata adulta. Una rata joven (21 días) tomada ai azar, se coíocó por 5 minutos en ia jauía que alojaba a una rata aduíía. Con la ayuda de un dispositivo de video, el experimentador observó ei comportamiento de reconocimiento social de ia rata adulta y midió su duración total. La rata joven se retiró entonces de ia jaula de la rata adulta y se colocó en su propia jaula hasta la segunda introducción. A la rata adulta se le dió el compuesto bajo prueba por la ruta infraperifoneai" y después de 2 horas, de nuevo se puso en presencia (5 minutos) de la rata joven. Luego se observó de nuevo el" comportamiento de reconocimiento social y se midió su duración. ?G criterio de evaluación es la diferencia (T2-T1), expresada en segundos, entre los tiempos de "reconocimiento" de los 2 encuentros. Los resultados obtenidos muestran una diferencia (T2-T1 ) en el intervalo desde -22 segundos a -38 segundos para dosis en el intervalo desde 1 a 10 mg/kg IP, lo que demuestra que los compuestos de la invención mejoran enormemente la memorización, aun en dosis bajas. Así, el Ejemplo 2, en una dosis de 10 mg/kg IP, induce una diferencia (T2-T1 ) de 38 segundos.
EJEMPLO 1: Composiciones farmacéuticas para 1,000 tabletas, cada una conteniendo 10 mg de ingrediente activo Compuesto del Ejemplo 2 10 g Hidroxipropil metil celulosa 2 g Almidón de trigo 15 g Lactosa 90 9 Estearato de magnesio 2 9

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1 . Compuestos de fórmula (I): en donde: n representa un entero desde 1 a 6 inclusive; Ri y R2. que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado o un grupo aril-alquilo de C1 - C6 en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, R3 y 4. que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado, en donde al menos uno de los dos grupos R3 o R4- representa un grupo alquilo de Ci-C6 lineal o ramificado, R5 y 6. que pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1 -C6 lineal o ramificado, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6 lineal o ramificado, ciano, nitro, acilo de C2- C6 lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de C-1-C-6 lineal o ramificado, trihaloalquilo de Ci-C6 lineal o ramificado o trihaloalcoxi de Ci-C6 lineal o ramificado, o un grupo amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o indenilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo de C^-Ce lineal o ramificado, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi de C-I-C6 lineal o ramificado, acilo de C2-C7 lineal o ramificado, alcoxicarbonilo de C1-C6 lineal o ramificado, trihaloalquilo de Ci-C6 lineal o ramificado y trihaloalcoxi de Ci-C6 lineal o ramificado y grupos amino opcionalmente substituidos por uno o dos grupos alquilo de C-i-C6 lineal o ramificado, sus enantiomeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde n es un entero que tiene el valor 1, sus enantiomeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce lineal o ramificado, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mis mos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en donde R3 y R4l que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un g rupo metilo , sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 , en donde R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
6. Compuestos de fórmula ( I) según la reivindicación 1 , los cuales son : (1 S , 2S), (1 R, 2R)-N ,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina, (1 S , 2S)- o (1 R, 2 R)-(-)-N ,2-dimetil-1 -[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-2-metil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-2-meti!-1-[(3-p¡ridíníloxi)metíí]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-2-metil-1-[{3-pindiniloxi)meiil]-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-N,Nl2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-N,N,2-tnmetil-1-[(3-piridiniloxi)metiI]-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-N,N,2-trimetil-1-[(3-pindini!oxi)metil]-ciclopropanamina, <1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cloro-3-pindinil)oxi]metil}-N,2-dimetil-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-pindinil)oxi]metil}-N,2-dimetil-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetil-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{[(6-cloro-3-p¡ridin¡l)ox¡]metil}-2-metil-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-piridinil)oxi]metil}-2-metil-ciclopropanamina, (1S, 2S), (1R, 2R)-1-{[(6-cIoro-3-piridinil)oxi]metiI}-N,N,2-trimetjI-ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(+)-1-{[(6-cloro-3-pindinil)oxi]metil}-N,N,2-trimeti!ciclopropanamina, (1S, 2S)- o (1R, 2R)-(-)-1-{t(6-cloro-3-pir¡dinil)oxi]met¡l}-NlN,2-trimetilciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-N,2-dimet'il-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2R)- o (1R, 2S)-(+)-N,2-dimetil-1-[(3-piridmiloxi)metil]ciclo-propanamina, (1S, 2R)- o (1R, 2S)-(-)-N,2-dimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]cicIo-propanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-1-{[(5-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-N,2-dimetilciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-2-metil-1-[(3-pindiniloxi)metil]ciclopropanamina, (1S, 2R), (1R, 2S)-N,N,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]-ciclopropanamina, (R, S)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil3ciclopropanamina, (R o S)-(+)-N,2,2-trimetil-1-[(3-piridiniloxi)metil]ciclopropanamina, (R o SJ-t-J-N^^-trimetil-l-tiS-piridiniiox metilJciciopropanamina, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
7. Proceso para la preparación de compuestos fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se como material de partida un compuesto de fórmula (II): en donde R representa un grupo seleccionado de etoxicarbonilo, ciano e isociano y R' representa un grupo seleccionado de metilo y 2-bromopropilo, el compuesto de fórmula (I I) se hace reaccionar con ioduro de trimetiisulfoxonio en presencia de hidruro de sodio en dimetil sulfóxido para proporcionar compuestos de fórmula (lll): en donde R es como se definió en lo anterior y R3, R4 y n son como se definieron para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (III) son: - ya sea, cuando R representa un grupo etoxicarbonilo, colocados en presencia de hidróxido de sodio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (IV): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IV) se hacen reaccionar con azida de difenilfosforilo y ter-butanol en tolueno, en presencia de trietilamina, para proporcionar compuestos de fórmula (V): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior y Boc representa un grupo ter-butoxicarbonilo, los compuestos de fórmula (V) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (VI): R'i -Li (VI), en donde R' i representa un grupo seleccionado de grupo alquilo de Ci -C6 lineal o ramificado y aril-alquilo de Ci-C6 en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada y Li representa un grupo saliente habitual en química orgánica, en presencia de ter-butanolato de potasio en dimetilformamida, para proporcionar compuestos de fórmula (VI I): en donde R3, R4, RJ i , Boc y n son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmu las (V) y (VI I) constituyen los compuestos de fórmula (VI I I): en donde R3, R4l Boc y n son como se definieron en lo anterior y R1 es como se definió para la fórmula (I), los compuestos de fórmula (VI I I) son: * ya sea colocados en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporcionar compuestos de fórmula (IX): en donde R3, R4, Boc, n y R1 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (IX) son ya sea hechos reaccionar con trifenilfosfina y tetrabromometano en éter para proporcionar compuestos de fórmu la (X): en donde R3 l R4l Boc, n y Ri son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (X) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI ): en donde R5 y R6 son como se definieron para la fórmula (I), en presencia de carbonato de cesio en butanona, para proporciona r compuestos de fórmu la (XI I): en donde R3, R4, R5, Re, R-i , n y Boc son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XI I) se colocan en presencia de ácido clorhídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmu la (l/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I ): en donde R-? , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/a) son: - ya sea tratados con ácido fórmico y una solución acuosa de formaldehído, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I): en donde R1 , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, - o se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XI I I ): '2-L i (XM I ) , en donde L-i es como se definió en lo anterior y R'2 representa un grupo seleccionado de alquilo de C i -C6 lineal o ramificado y aril-alquilo de C1 -C6 en el cual la porción de alquilo puede ser lineal o ramificada, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para proporcionar compuestos de fórmula (l/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde. Rt, R3, F¾4, Rs, R6t n y R*2 son como se definieron en lo anterior, b los compuestos de fórmula (VI I I) son: * ya sea tratados con ácido fórmico y una solución acuosa de forma ldehído para proporcionar compuestos de fórmula (XIV): en donde R'-? , R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, * o tratados, en sucesión: - con ácido clorhídrico en dioxano, - y luego con un compuesto de fórmula (XI I I) definido en lo anterior, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (V), para proporcionar compuestos de fórmula (XV): en donde R' -? , R'2, R 3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (XIV) y (XV) se colocan en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporciona r compuestos de fórmu la (XVI ): en donde R'i , R'2, R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVI) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVI I): en donde R5 y R6 son como se definieron en lo anterior y Hal representa un átomo de bromo o flúor, en presencia de ter-butanolato de potasio en DMSO, para proporcionar compuestos de fórmula ( l/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R' i , R'2, R3, R4 R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/d), cuando R'i representa un grupo benciJo, se hacen reaccionar con ácido clorhídrico en presencia de hidróxido de paiadio en etanoi para proporcionar compuestos de fórmula (l/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R'2l R3, 4 Rs, Re y n son como se definieron en lo anterior, o los compuestos de fórmula (VIII) son: * tratados, en sucesión: - con ácido clorhídrico en etanol, - y luego con solución acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio, para proporcionar compuestos de fórmula (XVIII): en donde R1 , R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVIII) se hacen reaccionar con cloruro de benzoilo en presencia de trietilamina en tetrahidrofurano, para proporcionar compuestos de fórmula (XIX): en donde Ri , R3) R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XIX) se colocan en presencia de un agente reductor en un disolvente anhidro para proporcionar compuestos de fórmula (XX): en donde Ri , R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XX) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI) para proporcionar compuestos de fórmula (l/f), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde Rt , R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/f) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (l/d) para proporcionar compuestos de fórmula (l/a) definidos en lo anterior, un caso particular de los compuestos de fórmula (I), o los compuestos de fórmula (IX) son: - cuando Ri representa un átomo de hidrógeno, hechos reaccionar con ácido clorhídrico en dioxano para proporcionar compuestos de fórmula (XXI): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXI) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (XVI) para proporcionar compuestos de fórmula (1/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), los compuestos de fórmula (1/g) tienen estereoquímica cis del (CH2)n en relación con uno de los substituyentes R3 o R4, que representa un radical alquilo, mientras el otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno: en donde R3, R4, Rs, Re y n son como se definieron en lo anterior, o los compuestos de fórmula (I II) son: - ya sea, cuando R representa un grupo isociano, hechos reaccionar con hidruro de litio y aluminio en éter para proporcionar compuestos de fórmula (XXII): en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXII) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XVII) definido en lo anterior, bajo las mismas condiciones que los compuestos de fórmula (XVI), para proporcionar compuestos de fórmula (l/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, - o, cuando R representa un grupo ciano, hechos reaccionar con borohidruro de sodio en tetrahidrofurano para proporcionar compuestos de fórmula (XXIII): 36 en donde R3, R4 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXIII) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que ios compuestos de fórmula (XVI) para proporcionar compuestos de fórmula (XXIV), en donde R3, R4, R5, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXIV) se colocan en presencia de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno e hidróxido de litio en etanol para proporcionar compuestos de fórmula (XXV): en donde R3) R4, Rs, Re y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XXV) se hacen reaccionar con bromo e hidróxido de potasio en agua para proporcionar compuestos de fórmula (l/i), un caso particular de los compuestos de fórmula (I), los. compuestos de fórmula (l/i) tienen una estereoquímica cis del NH2 en relación con uno de los substituyentes R3 o R4, que representa el radical alquilo, mientras él otro substituyente R3 o R4 representa un átomo de hidrógeno: en donde R3, R4, R5, R6 y n son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (l/i) se sujetan a las mismas condiciones de reacción que los compuestos de fórmula (I/a) para proporcionar compuestos de fórmula (l/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R3, R4, Rs, R6 y n son como se definieron en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (í/a) a (l/j) constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, cuando es apropiado, de acuerdo con técnicas de purificación convencionales, los cuales pueden ser separados en sus diferentes isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierten, cuando es apropiado, en las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
8. Composiciones farmacéuticas que comprenden come-ingrediente activo al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos.
9. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que comprenden al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse como un ligando nicotínico específico de los receptores a4ß2.
10. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que comprenden al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, y también para el tratamiento de trastornos del humor, síndrome de Tourette, síndrome de hiperactividad por déficit de atención, abstinencia del tabaco y dolor. 1 1 . Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 8, que comprenden al menos un ingrediente activo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse en el tratamiento de deficiencias de la memoria asociadas con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff y demencias del lóbulo frontal y subcortical.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2095350C1 (ru) * 1993-10-13 1997-11-10 Центр по химии лекарственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ) 3-(n,n-диметилкарбамоилокси)-2-этил-6-метилпиридина сукцинат, обладающий антигипоксической активностью
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