DE60219500T2 - Neue phenylethanolaminverbindungen mit erregender wirkung an beta2-akzeptor und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue phenylethanolaminverbindungen mit erregender wirkung an beta2-akzeptor und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen für die Behandlung von Asthma und Bronchitis, insbesondere neue Phenylethanolaminverbindungen als β2-Rezeptoragonist.
  • STAND DER TECHNIK
  • Asthma und Bronchitis sind häufig vorkommende Erkrankungen. In den meisten Fällen erfolgt ihre Therapie durch Anwendung von Antibiotika, die nicht sehr wirksam sind und bei Anwendung über längere Zeit eine gewisse Nebenwirkung aufweisen. β2-Rezeptoragonisten sind als Mittel gegen Asthma allgemein bekannt. Jedoch mangelt es diesen Mitteln immer noch an Wirkungsfähigkeit und physikalischen und chemischen Eigenschaften.
  • Das Dokument DE 40 28 398 A1 beschreibt Phenylethanolamine, ihre Enantiomere und sauren Additionssalze sowie ihre pharmazeutischen Anwendungen und ihre Herstellung. Die Verbindungen sind durch die Phenylgruppe am Kohlenstoffatom, das der Hydroxylgruppe des Ethanolamins benachbart ist, substituiert.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Phenylethanolaminverbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben:
    Figure 00010001
    wobei
    R1 für H, Chlor oder Brom steht;
    R2 für elektronenanziehende Gruppen steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF3, CN, Fluor, CH3SO3, CF3SO3, und NO2;
    R3 für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Alkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  • Einer Ausführungsform der Erfindung gemäß steht R2 bevorzugt für CF3 oder CN.
  • Einer anderen Ausführungsform der Erfindung gemäß steht R3 für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der hier verwendete Begriff „pharmazeutisch akzeptables Salz" betrifft herkömmliche saure Additionssalze oder basische Additionssalze, die die biologische Wirksamkeit und die biologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) beibehalten und aus geeigneten, nichttoxischen, organischen oder anorganischen Säuren oder organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Als Probe dienende saure Additionssalze umfassen diejenigen, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure deriviert sind, diejenigen, die von organischen Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Butandionsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Milchsäure, Fumarsäure und dergleichen deriviert sind. Als Probe dienende basische Additionssalze umfassen diejenigen, die von Kalium, Natrium, Ammonium deriviert sind. Insbesondere sind die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) bevorzugt Hydrochlorid oder Hydrobromid.
  • Die vorliegende Erfindung bietet auch ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel (I) umfassend
    das Reagieren der Verbindung der Formel (III) oder pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben
    Figure 00020001
    wobei R1 und R2 die obige Definition aufweisen, mit den Verbindungen der Formel (IV) H2NR3 (IV)wobei R3 die obige Definition aufweist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können durch die obigen Methoden hergestellt werden. Die Reaktion von Verbindungen der Formel (III) und der Verbindungen der Formel (IV) wird unter wasserfreier Bedingung, beispielsweise im Lösungsmittel von Alkoholen, wie wasserfreiem Ethanol oder aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol bei einer Temperatur des Kochens unter Rückfluss für Lösungsmittel von 10–15 h durchgeführt. Die Ausbeute beträgt 20–30 %.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel (III) durch folgendes Schema hergestellt werden:
    Figure 00020002
    wobei das p-Aminoacetophenon als freie Base der Formel (II) oder pharmazeutisch akzeptable Salze derselben verwendet werden kann.
  • Das Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel (V) aus Verbindungen der Formel (II) ist den mit dem Stand der Technik vertrauten Fachleuten allgemein bekannt (beispielsweise Kurger G, Keck J. and Pieper H. Synthesis of amino-Halogen-Substituted Phenyl-aminoethanols [Synthese von durch Aminohalogen substituierten Phenylaminoethanolen) Arzneim Forsch./Drug res. 34(11), Nr. Ba, 1984:1612–1624, das hier summarisch eingefügt wird].
  • Die Verbindungen der Formel (III) werden aus den Verbindungen der Formel (V) durch Reduktion mit Kaliumborhydrid in Methanol und Wasser bei Raumtemperatur für 5 h hergestellt.
  • Die vorliegende Erfindung bietet auch eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst des Weiteren ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen und andere aktive Bestandteile.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen" bedeutet eine Trägersubstanz, die auf dem pharmazeutischen Gebiet nützlich ist, das im Allgemeinen unbedenklich, nicht toxisch und weder biologische noch unerwünschte Wirkungen aufweist. Diese Trägersubstanzen umfassen auch Lactose, Stärke, Wasser, Alkohol und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Treibmittel, antiseptische Mittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze für das Einstellen des osmotischen Drucks, Puffermittel, Beschichtungsmittel, Antioxidantien und dergleichen enthalten. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen, beispielsweise andere aktive Bestandteile, bei denen es sich nicht um die Verbindung der Formel (I) handelt, umfassen.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sprays, Injektionsmitteln und dergleichen verarbeitet werden. Es kann oral, parenteral, durch Sprühen, Inhalieren durch die Mund- oder Nasenhöhle oder andere Formen verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Wirkung eines β2-Rezeptoragonisten und können zur Behandlung von Asthma und Bronchitis verwendet werden. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung von Medikamenten, die die Wirkung eines β2-Rezeptoragonisten besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Asthma und Bronchitis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht werden. „Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge, die die Erkrankungszustände auf wirksame Weise verhindert, mildert, verbessert. „Eine therapeutisch wirksame Menge" kann durch mit dem Stand der Technik vertraute Fachleute bestimmt werden.
  • Die therapeutisch wirksame Menge oder Dosis kann in innerhalb eines breiten Umfangs geändert und den Erfordernissen einzelner Fälle entsprechend eingestellt werden. Typischerweise beträgt die Dosis bei Erwachsenen eines Gewichts von etwa 70 kg etwa bevorzugt 50 μg–10 mg/Tag, wenn sie in oraler oder parenteraler Form verabreicht wird. Falls erforderlich, kann die obere Grenze und die untere Grenze der Dosis überschritten werden. Die tägliche Dosis kann als solche oder auf mehrere Male verteilt verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dem obigen Schema gemäß durch Anwendung bekannter Synthesemethoden hergestellt werden. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die bevorzugte Synthesemethode für diese Verbindungen.
  • BEISPIEL 1
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid
    • a. Herstellung von 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoylchlorid 13 g (0.0543 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoesäure wurden 32,5 ml Thionylchlorid hinzugegeben. Die Suspension wurde erhitzt, bis die Kristalle sich gelöst hatten, und daraufhin wurde das Kochen unter Rückfluss weitere 2 h fortgeführt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das verbleibende Thionylchlorid unter reduziertem Druck verdampft, wodurch rohes 3-Chlor-4-amino-5-trifluormethylbenzoylchlorid erhalten wurde, das in Chloroform unter Erhitzen gelöst wurde. Es wurde unter Erhitzen und Verdampfen unter reduziertem Druck zum Entfernen von Chloroform filtriert, wodurch das oben angegebene Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 80–90 %, Schmelzpunkt: 110–150°C.
    • b. 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylacetophenon In einen Reaktionskolben wurden 1.31 g (0,0535 Mol) Magnesiumspäne, 1,6 ml absolutes Ethanol und 0,12 ml Tetrachlorkohlenstoff bei Raumtemperatur eingegeben. Nach Erhitzen wurden 14,6 ml absolutes Tetrahydrofuran mit einer derartigen Geschwindigkeit hinzugegeben, dass das Kochen unter Rückfluss weitergeführt wurde. Unter fortdauerndem Kochen unter Rückfluss und Rühren wurde eine Mischung von 8,1 ml (0,0534 Mol) Diethylmalonat, 4,8 ml absolutes Ethanol und 5,6 ml Tetrahydrofuran tropfenweise im Laufe von 1 h hinzugegeben, gefolgt vom Kochen unter Rückfluss für 2 h. 13,1 g (0,051 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylbenzoylchlorid wurden in 43,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise der obigen Reaktionslösung im Laufe von 0,5 h hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Kochen unter Rückfluss 2 h lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 2N Schwefelsäure tropfenweise zum Einstellen des pH-Werts auf 2 hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, unter reduziertem Druck verdampft, um Öl zu erhalten. Eine Mischung von 45,8 ml Eisessig, 30,6 ml Wasser und 5,7 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden hinzugegeben und 5 h lang unter Erhitzen unter Rückfluss gekocht. Es erfolgte ein Verdampfen unter reduziertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels. Der so erhaltene Feststoff wurde in Chloroform gelöst. Eiswasser wurde hinzugegeben und der pH-Wert mit 50 %-iger Lösung von Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zum Entfernen von Chloroform verdampft. Es wurde das Rohprodukt erhalten. Ausbeute: 75–85 %, Schmelzpunkt: 120–130°C.
    • c. 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-alpha-bromacetophenon 8,5 g (0,0358 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylacetophenon wurden in 85 ml Eisessig gelöst. Bei 45–50°C wurde eine Lösung von 2 ml (0,0394 Mol) Brom in 17 ml Eisessig tropfenweise hinzugegeben. Das Erhitzen wurde weitere 30 min fortgeführt. Die Essigsäure wurde verdampft, der ölige Rückstand in 100 ml Ethylacetat aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um das Rohprodukt zu erhalten, das in gemischten Lösungsmitteln von Toluol und Cyclohexan umkristallisiert wurde, um gereinigte Kristalle zu erhalten. Ausbeute: 50–60 %; Schmelzpunkt 113–115°C.
    • d. 5,6 g (0,01769 Mol) 4-Amino-3-chlor-5-trifluormethyl-alpha-bromacetophenon wurden in 56 ml Methanol gelöst und 4,9 ml Wasser wurden hinzugegeben. Bei Raumtemperatur wurden 0,96 g (0,1769 Mol) Kaliumborhydrid in kleinen Portionen hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde 5 h lang gerührt, dann mit Eiswasser auf 0°C gekühlt und sorgfältig mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert = 2 angesäuert. Es erfolgte eine Verdampfung unter reduziertem Druck und die überbleibende Masse wurde in 11,2 ml Wasser gelöst und mit Chloroform (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne verdampft, um (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-ethylenoxid als Öl zu erhalten. Ausbeute: 85–95 %; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,88 (2H, d), 3,89 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,24 (1H, s).
    • e. 5,2 g (0,022 Mol) (4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-ethylenoxid wurden in 26 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und mit 5,1 ml (0,049 Mol) tert-Butylamin behandelt. Die Mischung wurde 13 h lang unter Rückfluss gekocht und daraufhin verdampft. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure mehrere Male extrahiert. Wässrige Schichten wurden kombiniert und mit Toluol extrahiert und mit aktivem Kohlenstoff behandelt. Der pH-Wert wurde mit 20 % Natriumhydroxidlösung auf 10 eingestellt. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren aufgefangen, es wurde 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol erhalten. Ausbeute: 20–30 %; Schmelzpunkt: 85–90°C.
    • f. 1,0 g 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol wurde in 20 ml Diethylether gelöst und filtriert. Eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol wurde tropfenweise hinzugegeben und auf einen pH-Wert = 2 angesäuert. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit wasserfreiem Ether gewaschen und getrocknet, um ein rohes 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in absolutem Ethanol im Verhältnis von 1:5 Gew./Vol. gelöst. Filtrierter wasserfreier Ether wurde tropfenweise hinzugegeben, bis eine geringe Menge an Kristallen ausgefällt wurde. Es wurde eine Lyophilisierung und Filtrierung durchgeführt, um 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid zu ergeben. Ausbeute: 80–90 %; Schmelzpunkt: 205–206°C (Zersetzung). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (9H, s), 3,77 (2H, d), 4,42–4,44 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,87 (1H, s).
  • BEISPIEL 2
  • a. Herstellung von 3-Iod-4-aminoacetophenon
  • 40 g 4-Aminoacetophenon, 150 g Iod und 59,4 g Calciumcarbonat wurden in 1,2 1 Methanol und 230 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 70–80 h lang gerührt. Natriumthiosulfat wurde hinzugegeben, gerührt, filtriert und verdampft. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und abwechselnd mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen. Es erfolgte eine Verdampfung unter Bildung eines Produkts als rotbraunem Öl. Ausbeute 60–90 %.
  • b. Herstellung von 3-Cyano-4-aminoacetophenon
  • Das wie oben hergestellte 3-Iod-4-aminoacetophenon wurde in 95 ml DMF gelöst und 20,9 g CuCN wurden hinzugegeben. Es wurde unter Rückfluss gerührt 6 h lang gekocht und auf 100°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in 2 1 Wasser gegossen und gekühlt. Die Ausfällung wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und mit THF extrahiert. Sie wurde verdampft, mit Ethanol gewaschen, filtriert und getrocknet, um das Produkt als hellgelbes Kristall zu ergeben. Ausbeute: 56,9 %; Schmelzpunkt 150–152°C.
  • c. Herstellung von 3-Cyan-4-amino-alpha-bromacetophenon
  • Die Mischung von 20,0 g 3-Cyan-4-aminoacetophenon und 54,28 g Kupferbromid in 300 ml THF wurde 4 h lang unter Rückfluss gekocht, gekühlt und bei Raumtemperatur filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum destilliert, um THF zu entfernen. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Ethanol gewaschen, um das oben in der Überschrift angegebene Produkt als gelben Feststoff zu ergeben. Ausbeute 94,8 %; Schmelzpunkt 160–161°C (Zersetzung).
  • d. Herstellung von 3-Cyano-4-amino-5-bromacetophenon
  • 2,0 g 3-Cyano-4-amino-alpha-bromacetophenon wurden in 40 ml Eisessig gelöst, gerührt und auf 35°C erhitzt. 1,48 g NBS wurde der Lösung in kleinen Portionen zugegeben und das Rühren 1 h lang bei der gleichen Temperatur fortgeführt, dann in 120 ml Wasser hineingegossen. Die Ausfällung wurde abfiltriert und getrocknet, um das oben in der Überschrift angegebene Produkt als gelben Feststoff zu erhalten. Ausbeute 82,8 %; Schmelzpunkt 165–167°C.
  • BEISPIEL 3
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-isopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, d), 2,84–2,86 (1H, m), 3,80 (2H, d), 4,37–4,39 (1H, m), 7,70 (1H, s), 7,80 (1H, s).
  • BEISPIEL 4
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclopentylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62–1,64 (4H, m), 1,65–1,69 (4H, m), 2,64–2,68 (1H, m), 3,79 (2H, d), 4,43–4,46 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, s).
  • BEISPIEL 5
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclohexylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29–1,31 (6H, m), 1,40–1,44 (4H, m), 2,78–2,81 (1H, m), 3,74 (2H, d), 4,39–4,41 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 6
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (9H, s), 3,76 (2H, d), 4,40–4,42 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,78 (1H, s).
  • BEISPIEL 7
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-isopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, d), 2,83–2,86 (1H, m), 3,82 (2H, d), 4,32–4,34 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,90 (1H, s).
  • BEISPIEL 8
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80–0,86 (4H, m), 1,60–1,63 (1H, m), 3,82 (2H, d), 4,40–4,42 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,88 (1H, s).
  • BEISPIEL 9
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-cyclobutylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00–2,05 (2H, m), 2,14–2,18 (4H, m), 3,13–3,16 (1H, m), 3,79 (2H, d), 4,40–4,42 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,78 (1H, s).
  • BEISPIEL 10
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,26 (9H, s), 3,75 (2H, d), 4,39–4,41 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,92 (1H, s).
  • BEISPIEL 11
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl)-2-isopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, d), 2,82–2,86 (1H, m), 3,78 (2H, d), 4,38–4,40 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 12
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl)-2-cyclobutylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05–2,07 (2H, m), 2,11–2,16 (4H, m), 3,10–3,13 (1H, m), 3,77 (2H, d), 4,41–4,43 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, s).
  • BEISPIEL 13
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl)-2-cyclopentylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62–1,65 (4H, m), 1,67–1,69 (4H, m), 2,53–2,57 (1H, m), 3,75 (2H, d), 4,44–4,46 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,97 (1H, s).
  • BEISPIEL 14
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (9H, s), 3,72 (2H, d), 4,36–4,38 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,95 (1H, s).
  • BEISPIEL 15
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-isopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,06 (6H, d), 2,84–2,87 (1H, m), 3,75 (2H, d), 4,40–4,43 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 16
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-cyclobutylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,10–2,13 (2H, m), 2,14–2,17 (4H, m), 3,13–3,16 (1H, m), 3,76 (2H, d), 4,40–4,43 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,92 (1H, s).
  • BEISPIEL 17
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-cyclopentylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60–1,63 (4H, m), 1,65–1,68 (4H, m), 2,51–2,53 (1H, m), 3,73 (2H, d), 4,42–4,45 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,87 (1H, s).
  • BEISPIEL 18
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-cyclohexylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30–1,35 (6H, m), 1,45–1,49 (4H, m), 2,80–2,86 (1H, m), 3,76 (2H, d), 4,38–4,43 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 19
  • 2-(4-Amino-3-cyan-phenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,25 (9H, s), 3,72 (2H, d), 4,41–4,42 (1H, m), 7,62 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,85 (1H, d).
  • BEISPIEL 20
  • 2-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-isopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (6H, d), 2,77–2,79 (1H, m), 3,79 (2H, d), 4,43–4,46 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,80 (1H, d).
  • BEISPIEL 21
  • 2-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-cyclobutylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,09–2,11 (2H, m), 2,13–2,19 (4H, m), 3,18–3,21 (1H, m), 3,75 (2H, d), 4,38–4,31 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,75 (1H, s), 7,82 (1H, d).
  • BEISPIEL 22
  • 2-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-cyclopentylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,62–1,65 (4H, m), 1,68–1,72 (4H, m), 2,53–2,56 (1H, m), 3,70 (2H, d), 4,48–4,51 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,87 (1H, d).
  • BEISPIEL 23
  • 2-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-cyclopropylaminoethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,89–0,93 (4H, m), 1,23–1,26 (1H, m), 3,75 (2H, d), 4,38–4,42 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,76 (1H, s), 7,80 (1H, d).
  • BEISPIEL 24
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-(2-methyl-3-hydroxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (6H, s), 3,61 (2H, s), 3,94 (2H, d), 4,20–4,23 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s).
  • BEISPIEL 25
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-(2-methyl-3-hydroxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (6H, s), 3,68 (2H, s), 3,94 (2H, d), 4,18–4,21 (1H, m), 7,06 (1H, s), 7,08 (1H, s).
  • BEISPIEL 26
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-cyanophenyl)-2-(2-methyl-3-hydroxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (6H, s), 3,62 (2H, s), 4,01 (2H, d), 4,16–4,18 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, s).
  • BEISPIEL 27
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-cyanophenyl)-2-(2-methyl-3-hydroxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (6H, s), 3,60 (2H, s), 3,98 (2H, d), 4,06–4,09 (1H, m), 7,09 (1H, s), 7,32 (1H, s).
  • BEISPIEL 28
  • 2-(4-Amino-3-cyanophenyl)-2-(2-methyl-3-hydroxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,20 (6H, s), 3,56 (2H, s), 3,98 (2H, d), 4,10–4,13 (1H, m), 6,60 (1H, d), 7,13 (1H, s), 7,20 (1H, d).
  • BEISPIEL 29
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrobromid
  • 1,0 g 2-(3-Chlor-4-amino-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanol wurde in 20 ml wasserfreiem Diethylether gelöst und die Lösung wurde durch tropfenweises Hinzugeben einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Isopropanol unter Rühren auf einen pH-Wert = 2 angesäuert. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit einer geringen Menge wasserfreiem Diethylether gewaschen, getrocknet, um ein rohes 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrobromid. Das Rohprodukt wurde in absolutem Ethanol in einem Verhältnis von 1:5 Gew./Vol. gelöst. Dies wurde filtriert und wasserfreier Diethylether wurde tropfenweise hinzugegeben, bis eine geringe Menge Kristalle ausgefällt wurde. Diese wurden lyophilisiert und filtriert, um 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert-butylaminoethanolhydrobromid zu ergeben. Ausbeute 80–90 %; Schmelzpunkt 208–210°C (Zersetzung). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,24 (9H, s), 3,79 (2H, d), 4,46–4,51 (1H, m), 7,72 (1H, s), 7,89 (1H, s).
  • BEISPIEL 30
  • 2-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-(3-ethoxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t), 1,84–1,98 (2H, m), 2,71–2,84 (2H, m), 3,32–3,39 (4H, m), 3,82 (2H, d), 4,25–4,27 (1H, m), 5,60 (1H, s), 5,90 (2H, s), 7,69 (1H, s), 7,87 (1H, s), 9,39 (2H, s).
  • BEISPIEL 31
  • 2-(4-Amino-3-brom-5-trifluormethylphenyl)-2-(3-ethoxyl-2-propylamino)-ethanolhydrochlorid wurde durch eine Beispiel 1 analoge Methode hergestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, t), 1,92–1,98 (2H, m), 2,73–2,78 (2H, m), 3,30–3,36 (4H, m), 3,79 (2H, d), 4,22–4,26 (1H, m), 5,68 (1H, s), 5,89 (2H, s), 7,71 (1H, s), 7,86 (1H, s), 9,38 (2H, s).
  • Versuchsbeispiel
  • Die antagonistischen Wirkungen der durch Histamin induzierten Bronchuskonstriktion der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch isolierte Streifen der Luftröhre von Meerschweinchen beurteilt.
    • Apparat: Polygraphaufzeichner, Strain-gauge-Umwandler
    • Bedingungen: Krebs-Hensleit-Lösung; Gasmischung (95 % O2, 5 % CO2); Papiergeschwindigkeit: 4 mm/min; 37°C
    • Tiere: Meerschweinchen (Harley, vom Versuchstierzentrum der medizinischen Universität China gekauft) beiden Geschlechts, die 350–500 g wogen, wurden verwendet.
    • Reagenzmittel: Histaminphosphatlösung (10–6 oder 10–4 M)
    • Probe: Je nach ihren Potenzen wurden die Verbindungen in der Konzentration von 10–6 oder 3 × 10–4 M geprüft.
    • Methode: Die Meerschweinchen wurden getötet und Streifen der Luftröhren (2 cm × 3 mm) wurden hergestellt; die hergestellten Streifen wurden unter einer Prüfspannung von 2 g in einem organischen Bad montiert, das 10 ml Krebs-Hensleit-Lösung bei 37°C enthielt und mit der oben erwähnten Gasmischung durchdiffundiert wurde, und man ließ die hergestellten Streifen 2 h lang vor der Zugabe von Histamin sich äquilibrieren. Als die Spannung der Luftröhrenstreifen 50 % des maximalen Kontraktierens erreicht hatte, wurden die geprüften Verbindungen dem Bad zugegeben und die antagonistische Wirkung (die durch die Entspannungsrate dargestellt ist) wie unten aufgeführt berechnet: Entspannungsrate = (Kontraktionsintensität nach der Zugabe von Histamin-Kontraktionsintensität nach der Zugabe der geprüften Verbindungen)/Kontraktionsintensität nach der Zugabe der geprüften Verbindungen × 100 %.
  • Die Entspannungsrate jeder Verbindung wurde in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Tab. 1 Antagonistische Wirkung der aktiven Verbindungen auf die durch Histamin induzierte Bronchuskontraktion
    Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Die obigen Ergebnisse haben gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Milderungswirkung auf durch Histamin induzierten Luftröhrenspasmus ausüben.

Claims (9)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00120001
    wobei: R1 für H, Chlor oder Brom steht; R2 für elektronenanziehende Gruppen steht, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CF3, CN, Fluor, COSO3H, CF3SO3 und NO2; R3 für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, aliphatischer Alkohol mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 für CF3 oder CN steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 für lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aliphatischer Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) Hydrochlorid oder Hydrobromid sind.
  5. Methode für das Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend das Reagieren der Verbindung der Formel (III) oder pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben
    Figure 00120002
    wobei R1 und R2 die obige Definition aufweisen, mit den Verbindungen der Formel (IV) H2NR3 (IV),wobei R3 die obige Definition aufweist.
  6. Methode nach Anspruch 5, wobei die Reaktion von Verbindungen der Formel (III) und den Verbindungen der Formel (IV) unter wasserfreier Bedingung durchgeführt wird, das reagierende Lösungsmittel Alkohole oder aromatische Kohlenwasserstoffe ist, die Reaktionstemperatur die Rückflusstemperatur von Lösungsmittel ist, die Reaktionsdauer 10–15 h ist und die Ausbeute 20–30 % beträgt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–4 und pharmazeutisch akzeptable Vehikel.
  8. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 bei der Herstellung von Medikamenten, die die Wirkung von β2-Rezeptoragonist aufweisen.
  9. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4 bei der Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Asthma und Bronchitis.
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