CN1237574A - 合成苯乙醇胺类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种用两步沉淀法合成苯乙醇胺类化合物的方法。第一步:将胺:ω-溴代苯乙酮∶三乙胺按1∶1∶1~2(摩尔比)溶于四氢呋喃中。反应副产物三乙胺溴化物以沉淀形式析出,分离出该沉淀,产物仍在反应液中。第二步:将氯化氢加入反应液中,沉淀析出产物苯乙酮胺类化合物盐酸盐。将该产物氢化后即得终产品苯乙醇胺类化合物盐酸盐。
Description
的苯乙醇胺类化合物的合成方法。
以往在合成该类化合物时,虽然以ω-溴代苯乙酮和胺进行缩合的方法被大量采用,但一般要对芳环上的敏感基团进行保护。而且为抑制多烷基化副反应,通常投加多倍量的原料胺或在伯胺上引入苄基。这样一方面增加了反应步骤,另一方面又浪费了原料。生产成本较高,不利于工业化生产。如下面两个实例:一 眼科用药地特诺(deternol)制备路线如下:
该路线要用苯甲酰基保护酚羟基,且需要加入3-4倍量的异丙胺以抑制二烷基化副反应。反应步骤长,浪费了大量异丙胺。二1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇的制备
该化合物的R-构型异构体商品名为地诺帕明(Denopamine),是一种治疗心力衰竭的药物。服用后,可明显产生正性肌力作用,且不增加心率,目前该药制备方法仍是以消旋体的化学拆分为主。
该法对酚羟基和胺基均加以保护。反应步骤长,而且需要使用氢化硼钠这样的昂贵试剂,生产成本高,不宜工业化。
针对现有合成方法的不足,本发明提出了一种新方法。以较短的步骤和温和的条件制备结构式为:(R1,R2=H,OH,NH2,CH2OH,X,烷基等:R3=H,烷基,芳基等。)的苯乙醇胺化合物。
本发明的方法是将相应的ω-溴代苯乙酮、胺和三乙胺在适当温度下反应,然后将中间产物催化氢化制得苯乙醇胺类化合物。本发明以化学反应式示意如下:1、按1∶1∶1~2(摩尔比)的比例将胺和三乙胺溶于四氢呋喃中,在-10℃~50℃下反应1~2小时,滤除生成的白色沉淀(其主要成分是三乙胺溴化物),再加入氯化氢的乙醇溶液酸化,过滤得到白色固体为中间产物的盐酸盐。2、净化粗产品后,将其溶于乙醇(或甲醇)中,加入适量的钯-活性炭或RaneyNi,常压下轻微加热氢化。氢化毕,经过滤、减压蒸馏。所得白色固体为苯乙醇胺盐酸盐。
本发明合成步骤短,反应条件温和,后处理简便。且反应中胺只需等摩尔投料,节省了原料,尤其对较昂贵的胺,更具经济价值。制得产物经IR、1HNMR和元素分析检测证实,总收率较高。
附图说明:(IR为KBr压片.1HNMR溶剂为D2O)
图1、2分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺基]乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图3、4分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图5、6分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-丁胺基乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图7、8分别为本发明所制丁酚胺的IR、1HNMR谱图。
图9、10分别为本发明所制(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙酮盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
图11、12分别为本发明所制地特诺的IR、1HNMR谱图。
图13、14分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐。的IR、1HNMR谱图。
图15、16分别为本发明所制1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐的IR、1HNMR谱图。
实施例一
1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氨基]乙醇盐酸盐{1-(4-hytroxyphenyl)-2-[2-(3,4dimethoxyphenyl)ethylamino]ethanol Hydrochloride}
该化合物的R-构型异构体商品名为地诺帕明(Denopamine)主要用于心力衰竭疾病的治疗。1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入1.82g(0.01mol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃,然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴-对羟基苯乙酮,搅拌1~2小时,过滤除去烧瓶中的白色沉淀,搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟,过滤得白色沉淀,即为中间产物苯乙酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次,抽干,真空干燥,可得粗产品。粗产品在乙醇中重结晶一次,真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[2-(3.4-二甲氧基苯基)乙胺基]乙酮盐酸盐。熔点:199-200℃产量 1.9g 产率 54%元素分析:C18H22NO4Cl M.W:351.5计算值:C 64.37 H 6.60 N 4.17 Cl 10.56分析值:C 64.10 H 6.93 N 4.22 Cl 10.59该产物的IR和1HNMR谱图如图1、图2。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(5.6mmol)、5%钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢,微热搅拌下反应7~8小时。
氢化毕,滤除催化剂,滤液无色透明。蒸去乙醇,真空干燥,得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点:171-172℃产量 2g 产率 100%元素分析:C18H24NO4Cl M.W:353.5计算值:C 61.45 H 6.30 N 3.98 Cl 10.00分析值:C 60.87 H 6.85 N 3.85 Cl 10.50该产物的IR和1HNMR谱图如图3、图4。实施例二
1-(4-羟基苯基)-2-丁氨基乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-butylaminoethanolHydrochloride}
该化合物商品名为丁酚胺(barnethan)是一种肾上腺素能β-受体兴奋剂,能松弛血管平滑肌,扩张周围血管,增强心脏收缩力,临床用于高血压、动脉硬化等各种末梢循环障碍症。1、在带磁力搅拌的100ml二角瓶中加入0.74(~0.01mol)正丁胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃,然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴对羟基苯乙酮,搅拌1~2小时,过滤除去烧瓶中的白色沉淀,搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟,过滤得白色沉淀,即为中间产物酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次,抽干,真空干燥,可得粗产品。粗产品在乙醇中重结晶一次,真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-丁胺基乙酮盐酸盐。熔点:228-229℃产量 1.24g 产率 51%元素分析:C12H18NO2Cl M.W:243.5计算值:C 59.14 H 7.39 N 5.75 Cl 14.42分析值:C 59.07 H 7.25 N 5.76 Cl 14.17该产物的IR和1HNMR谱图如图5、图6。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(8.21mmol)、5%钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢,微热搅拌下反应7~8小时。
氢化毕,滤除催化剂,滤液无色透明。蒸去乙醇,真空干燥,得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点:109-110℃产量 2g 产率 100%元素分析:C12H20NO2Cl M.W:245.5计算值:C 58.41 H 8.85 N 5.68 Cl 14.37分析值:C 58.74 H 8.16 N 5.66 Cl 14.18该产物的IR和1HNMR谱图如图7、图8。实施例三:
1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基乙氨基)乙醇盐酸盐{1-(4-hydoxyphenyl)-2-(1-methylethylamino)etanol Hydrochloride}
该化合物商品名为地特诺(deterenol)是一种β-受体兴奋剂,主要用于眼病的治疗。1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入0.60(~0.01mol)异丙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃,然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴对羟基苯乙酮,搅拌1~2小时,过滤除去烧瓶中的白色沉淀,搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液,加完后继续搅拌10分钟,过滤得白色沉淀,即为中间产物酮胺盐酸盐粗品
以丙酮洗涤三次,抽干,真空干燥,可得粗产品粗产品在乙醇中重结晶一次,真空干燥后可得白色粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-(1-甲基乙氨基)乙酮盐酸盐熔点:252-253.5℃产量 1.45g 产率 60.6%元素分析:C11H16NO2Cl M.W:239.5计算值:C 57.52 H 6.97 N 6.11 Cl 15.30分析值:C 57.61 H 7.07 N 6.19 Cl 15.25该产物的IR和1HNMR谱图如图9、图10。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(8.75mmol)、5%钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢,微热搅拌下反应7~8小时。
氢化毕,滤除催化剂,滤液无色透明。蒸去乙醇,真空干燥,得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点:158-159℃产量 2g 产率 100%元素分析:C11H18NO2Cl M.W:241.5计算值:C 57.03 H 7.77 N 6.05 Cl 15.33分析值:C 56.85 H 7.66 N 5.92 Cl 15.7该产物的IR和1HNMR谱图如图11、图12。实施例四:
1-(4-羟基苯基)-2-[(1-甲基-3-苯基)丙氨基]乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-[(1-methyl-3-phenyl)propylamino]ethanol Hydrochloride}1、在带磁力搅拌的100ml三角瓶中加入1.5g(~0.01mol)1-甲基-3-苯基丙胺、1.2g三乙胺和30ml四氢呋喃,然后再加入2.15g(0.01mol)ω-溴-对羟基苯乙酮,搅拌1~2小时,过滤除去烧瓶中的白色沉淀,搅拌下向浅红色滤液中加入适量的2.5M氯化氢的乙醇溶液。加完后继续搅拌10分钟,过滤得白色沉淀,即为中间产物苯乙酮胺盐酸盐粗品。
以丙酮洗涤三次,抽干,真空干燥,可得粗产品1.8g,粗产品在乙醇中重结晶一次,真空干燥后可得白包粉末状产品1-(4-羟基苯基)-2-[[(1-甲基-3-苯基)丙基]氨基]乙酮盐酸盐。熔点:219℃分解产量 1.9g 产率 59.5%元素分析:C18H22NO4Cl M.W:319.5计算值:C 67.6 H 6.89 N 4.38 Cl 11.11分析值:C 67.27 H 6.81 N 4.55 Cl 10.98该产物的IR和1HNMR谱图如图13、图14。2、在氢化反应瓶中加入中间产物苯乙酮胺盐酸盐2克(6.48mmol)、5%钯-活性炭催化剂0.1g和无水乙醇50ml。常压下通入氢,微热搅拌下反应7~8小时。
氢化毕,滤除催化剂,滤液无色透明。蒸去乙醇,真空干燥,得白色固体产物。此白色固体产物为终产品。熔点:182.5-184℃产量 2g 产率 100%元素分析:C18H24NO4Cl M.W:321.5计算值:C 67.17 H 7.52 N 4.35 Cl 11.02分析值:C 66.87 H 7.59 N 4.49 Cl 11.13该产物的IR和1HNMR谱图如图15、图16。
Claims (5)
2.按权利要求1所述方法,其特征在于(1)的配料比为胺∶ω-溴代苯乙酮∶三乙胺=1∶1∶1~2(摩尔比)。
3.按权利要求1所述方法,其特征在于(1)所用的溶剂为四氢呋喃。
4.按权利要求1所述方法,其特征在于(1)的反应温度为-10℃~50℃。
5.按权利要求1所述方法,其特征在于(2)的氢化催化剂为钯-活性炭或瑞尼镍。
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