CN111909041A - 一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法 - Google Patents

一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗神经功能疾病药物的制备方法，包括以下步骤：1)向反应釜中加入1‑溴3,5‑二甲基金刚烷、乙腈和催化剂1和催化剂2，搅拌反应，向反应液加入一定量的水，通过降温析出固体，后将固体加入一定比例醇类水中热熔冷析得到1‑乙酰氨基1,3‑二甲基金刚烷；2)将1‑乙酰氨基‑3,5‑二甲基金刚烷与氢氧化钠在乙二醇中高温反应，后加入一定量纯化水，采用二氯甲烷萃取，减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到盐酸美金刚。本发明通过使用催化剂1和催化剂2作为反应催化剂，避免了使用浓硫酸带来的操作风险，缩短了反应的时间，降低了副反应的发生。后处理简单，反应收率高，产品纯度好。

Description

一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法
技术领域
本发明属于医疗技术领域，具体涉及一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法。
背景技术
盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)又名盐酸金刚烷胺、美金刚胺盐酸盐，是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，一种阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD))治疗药物，该药最早由Merz公司首次在德国上市，2002年Merz公司转让于Lundbeck公司，同年盐酸美金刚以商品名Axura在德国上市，2003年在欧洲美国上市，该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于AD治疗的NMDA受体拮抗剂，用于治疗老年痴呆症药物，而且副作用发生率低。
US3391142的美国专利公开了一种盐酸美金刚的制备方法，此制备方法首先以1-溴3,5-二甲基金刚烷为起始原料，在乙腈和浓硫酸作用下进行乙酰氨基化反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，然后在碱性条件下水解得到1-氨基-3,5-二甲基金刚烷，最后用盐酸酸化成盐得到盐酸美金刚。其中，在乙酰氨基化过程中使用的浓硫酸量较大导致生产过程中风险较大，且其反应时间较长，副反应较多，收率较低；文献(一种适合工业化制备盐酸美金刚的方法，广东化工，2017，09，110-111)以1,3-二甲基金刚烷作为起始物料，采用改进Ritter反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷粗品，后经正己烷重结晶得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷精品，但该精制过程花费时间较长。
本发明所解决的问题是：1)通过采取加入催化剂1以及催化剂2，避免了生产操作过程中使用大量浓硫酸所带来的风险，同时缩短了反应时间；2)通过中间体粗品先热熔于醇-水溶液，后降温的精制工艺，缩短了纯化时间，所得盐酸美金刚纯度99.9％，符合药用要求。
发明内容
本发明提供了一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，主要是在乙酰氨基化过程中通过对催化剂2与催化剂1配比、反应温度优化有效的避免了使用大量浓硫酸所带来操作的风险性；另外，采用先热熔于醇-水溶液，后降温的工艺精制1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，缩短了精制时间，提高了产品纯度。
本发明所要解决的问题是通过以下技术方案来实现的：
一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1-溴3,5-二甲基金刚烷、乙腈、催化剂1和催化剂2，控制温度搅拌反应，后向反应液中滴加一定体积的水，降温析出固体，后将固体热熔于一定比例醇类水中，降温析出，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，所述催化剂1为吡啶对甲苯磺酸盐，催化剂2为醋酸或草酸中的一种或两种；
2)将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与氢氧化钠在乙二醇中水解反应，后将反应液降温，加入一定量纯化水，采用二氯甲烷萃取，减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到盐酸美金刚；
反应路线如下：
Figure BDA0002628555960000021
步骤1)中催化剂1和1-溴3,5-二甲基金刚烷的摩尔比为0.5-5.0:1。
步骤1)中催化剂2和1-溴3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为1.0-3.0:1。
步骤1)中采用醋酸为冰醋酸。
步骤1)中反应温度为50-60℃。
步骤1)中醇包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，醇和1-溴3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为1.5-4.0:1。
步骤1)中醇与水的体积比为0.6-1.5:1。
本发明的上述技术方案，具有如下有益效果：
(1)步骤1)通过加入催化剂1和催化剂2，一方面避免使用浓硫酸，极大的降低了生产操作中的风险系数，另一方面，避免了乙腈在浓硫酸中发生聚合反应，有效的降低了副反应的发生，提高了产品纯度，产品纯度达到99.9％以上。
(2)步骤1)采用冰醋酸和吡啶对甲苯磺酸盐混合体系，后期废液处理可通过减压蒸馏方式，完成对醋酸的回收，降低了整个工艺成本和废液处理难度。
具体实施方式
下面将对本发明的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、750mL冰醋酸和1162.50g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷550.20g，纯度99.85％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷550.20g，加入乙二醇3763.40g，氢氧化钠792.30g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.31kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1925.70g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1447.00g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚464.00g，纯度99.98％，收率69.80％。
实施例2盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、750mL冰醋酸和387.52g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷545.80g，纯度99.75％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷545.80g，加入乙二醇3733.30g，氢氧化钠785.96g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.23kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1910.30g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1435.42g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚460.28g，纯度99.90％，收率69.17％。
实施例3盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、750mL冰醋酸和3875.20g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷590.20g，纯度99.88％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷590.2g，加入乙二醇4037.00g，氢氧化钠849.90g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.49kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2065.7g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1552.20g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚497.73g，纯度99.99％，收率74.96％。
实施例4盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、2250mL冰醋酸和1162.5g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷583.30g，纯度99.80％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷583.3g，加入乙二醇3989.80g，氢氧化钠839.96g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.31kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2041.55g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1534.05g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚491.91g，纯度99.98％，收率73.93％。
实施例5盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、1500mL冰醋酸和1162.5g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L60％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL60％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷576.0g，纯度99.85％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷576.0g，加入乙二醇3939.87g，氢氧化钠829.45g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.31kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2016.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1514.85g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚485.77g，纯度99.96％，收率73.00％。
实施例6盐酸美金刚的制备
将749.50g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、750mL草酸和1007.50g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷555.20g，纯度97.82％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷555.20g，加入乙二醇3797.60g，氢氧化钠799.50g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入10.40kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1943.20g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1460.20g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚460.10g，纯度99.09％，收率69.22％。
实施例7盐酸美金刚的制备
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、2250mL冰醋酸和3875.20g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷657.10g，纯度99.99％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷657.10g，加入乙二醇4599.70g，氢氧化钠985.00g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入12.14kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2300.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1971.30g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚550.98g，纯度99.99％，收率82.78％。
对比例1
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度30-50℃，向混合体系滴加31.80g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度10-20℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷238.90g，收率35.00％，纯度90.32％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷238.90g，加入乙二醇1670.00g，氢氧化钠358.00g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入4.80kg水搅拌30min，加入二氯甲烷836g.00*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加717.00g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚200.32g，纯度95.35％，收率31.10％。
对比例2
将750.00g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500ml乙腈混合，控制体系温度30-50℃，向混合体系滴加3022.00g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度10-20℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷628.00g，纯度99.22％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷628.00g，加入乙二醇4396.00g，氢氧化钠942.00g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入12.56kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2198.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1884.00g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚526.60g，纯度99.15％，收率79.12％。
对比例3
将750.58g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度10-20℃，向混合体系加入750mL冰醋酸，滴加完成后控制反应温度50-60℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷296.30g，纯度90.32％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷296.30g，加入乙二醇2074g，氢氧化钠444.00g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入5.90kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1037.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加889.00g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚248.45g，纯度96.85％，收率37.33％。
对比例4
将750.58g1-溴-3,5-二甲基金刚烷和1500mL乙腈混合，控制体系温度10-20℃，向混合体系加入1162.5g吡啶对甲苯磺酸盐，滴加完成后控制反应温度50-60℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷210.30g，纯度88.40％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷210..30g，加入乙二醇1438g，氢氧化钠302.80g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入3.94kg水搅拌30min，加入二氯甲烷736.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加550.1g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚133.30g，纯度92.85％，收率19.53％。
对比例5
将750g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1500mL乙腈和750mL冰醋酸混合，控制体系温度10-20℃，向混合体系滴加31.80g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度10-20℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷350.30g，纯度95.32％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷350.30g，加入乙二醇2396.00g，氢氧化钠504.40g。升温至150-160℃，反应15-16h反应完成，降温至温度<100℃，加入6.56kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1226.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加921.30g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚286.90g，纯度98.35％，收率43.16％。
对比例6
将749.01g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈和1162.50g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制体系温度在10-20℃，向混合体系滴加32.00g浓硫酸，滴加完成后控制反应温度10-20℃反应12小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷粗品。
将上一步所得固体，加入4.5L40％乙醇水溶液，升温至70℃溶解，加入2.00g活性炭搅拌30min，过滤500mL40％乙醇水洗涤，滤液缓慢降温至0-10℃，保温搅拌2小时，60℃真空干燥8小时，得到1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷530.30g，纯度99.05％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷530.30g，加入乙二醇3956.90g，氢氧化钠763.61g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入9.94kg水搅拌30min，加入二氯甲烷1856.09g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1394.71g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚453.40g，纯度99.69％，收率68.14％。
对比例7
将749.01g1-溴-3,5-二甲基金刚烷、1510mL乙腈、750mL冰醋酸和1162.50g吡啶对甲苯磺酸盐混合，控制反应温度50-60℃反应4小时。反应结束，将体系降温至0-10℃，控制温度0-10℃滴加22.50L纯化水，滴加完成搅拌2小时，过滤得1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷650.20g，纯度98.02％。
取1-乙酰氨基3,5-二甲基金刚烷650.20g，加入乙二醇4447.40g，氢氧化钠936.30g。升温至150-160℃，反应15-16h。反应完成，降温至温度<100℃，加入12.18kg水搅拌30min，加入二氯甲烷2276.00g*2萃取两次，合并有机相，35℃减压蒸馏至无液体流出。向浓缩液滴加1710.00g10％盐酸乙酸乙酯。滴加完成降温养晶2h，抽滤得盐酸美金刚湿品，45℃真空干燥8h得盐酸美金刚545.20g，纯度99.49％，收率82.02％。
以上实施例，详细地说明了盐酸美金刚的合成制备方法。上述实例有效的说明了，所筛选的最佳条件有效的避免了浓硫酸的使用；降低操作过程中的风险等级，缩短了工艺时间，简化了操作步骤，纯度明显提高。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)向反应釜中加入1-溴3,5-二甲基金刚烷、乙腈、催化剂1和催化剂2，控制温度搅拌反应，后向反应液中滴加一定体积的水，降温析出固体，将固体热熔于一定比例醇类水中，降温析出，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，所述催化剂1为吡啶对甲苯磺酸盐，催化剂2为醋酸或草酸中的一种或两种；
2)将1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与氢氧化钠在乙二醇中水解反应，后将反应液降温，加入一定量纯化水，采用二氯甲烷萃取，减压浓缩，向上述浓缩液中加入盐酸乙酸乙酯溶液，降温养晶，抽滤，干燥得到盐酸美金刚；
反应路线如下：
Figure FDA0002628555950000011
2.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中催化剂1和1-溴3,5-二甲基金刚烷的摩尔比为0.5-5.0:1。
3.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中催化剂2和1-溴3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为1.0-3.0:1。
4.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中采用醋酸为冰醋酸。
5.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中反应温度为50-60℃。
6.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中醇包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，醇和1-溴3,5-二甲基金刚烷的体积质量比为1.5-4.0:1。
7.根据权利要求1所述一种用于治疗神经功能疾病药物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中醇与水的体积比为0.6-1.5:1。
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