CN117326958A - 一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法。通过将盐酸多巴酚丁胺粗品在一种常用有机溶剂和少量盐酸的混合体系进行加热打浆,由于存在溶解析晶平衡过程,杂质逐渐溶解进入溶剂中,通过过滤被彻底清除。此法操作简单,所得产品纯度≥99.5%,最大单杂≤0.05%,产品质量更优,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域,具体涉及一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺,化学名:4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐,英文名为Dobutamine Hydrochloride,分子式为C18H23NO3·HCl,结构式如下所示:
盐酸多巴酚丁胺为多巴胺同系物,是一种重要的抗休克类药物,主要作用为刺激β-肾上腺素能受体,增强心脏收缩、增加心率、提高血压及扩张血管。作为短期治疗用药,市场前景较好。
盐酸多巴酚丁胺的工业化合成方法主要有以下三种。
美国专利US5442120采用以盐酸多巴胺、4-(4-羟基苯基)-2-丁酮为原料,在Pt/C催化下,通过还原胺化反应得到多巴酚丁胺,再成盐得到盐酸多巴酚丁胺。
美国专利US3987200以4-(4-甲氧苯基)-3-丁烯-2-酮为起始原料,采用雷尼镍催化加氢还原得到4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮,与3,4-二甲氧基苯乙胺在钯炭催化下进一步还原胺化反应得到中间体多巴酚丁胺三甲醚,中间体在氢溴酸/乙酸中脱甲基得到多巴酚丁胺氢溴酸盐,然后通过在盐酸中转盐,得到盐酸多巴酚丁胺。
中国专利CN108707079以3,4-二甲氧基苯乙胺和4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮为起始物料,在催化剂对甲苯磺酸作用下,经过脱水形成亚胺结构缩合物,再用硼氢化钾进行氢化还原,得到中间体多巴酚丁胺三甲醚,在氢溴酸中脱甲基得到多巴酚丁胺氢溴酸盐,然后通过在盐酸中转盐,得到盐酸多巴酚丁胺。此路线所涉及反应均为常规反应,无高温、无高压,对设备要求低,操作简单,适合工业化生产。目前,国内厂家大多采用此条路线进行盐酸多巴酚丁胺的生产。
现有技术得到的盐酸多巴酚丁胺粗品,主要含有以下杂质:酚羟基氧化生成亚醌或醌类杂质、聚合杂质,以及各种前步反应残留的工艺杂质,这些杂质的性质与盐酸多巴酚丁胺相似,分离困难,生产中不易清除,进而对产品的质量产生较大影响。
盐酸多巴酚丁胺最大日剂量大于2g,根据ICH Q3A的要求,未知单杂限度不得大于0.05%,而目前市售的盐酸多巴酚丁胺未知单杂含量普遍高于0.05%。
药物中含有杂质是影响纯度的主要因素,如药物中含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性;杂质增多也使含量明显偏低或活性降低,毒副作用显著增加,进而引起一系列不良反应,影响到临床用药安全。
研究发现,在盐酸多巴酚丁胺的合成过程中,能够产生杂质24和杂质二聚体,
而这两个杂质是非常难以清除的,按照常规的纯化方法很难达到0.05%以下。例如,按照美国专利US5442120的方法用纯化水重结晶纯化,美国专利US3987200的方法用4N盐酸重结晶都不能清除此类杂质。
因此,如何由盐酸多巴酚丁胺粗品提纯得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺是亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法,与现有技术相比,该制备方法操作简单,收率高,对环境污染小,适合工业化生产,最重要的是,该制备方法合成的盐酸多巴酚丁胺成品,纯度≥99.5%,最大单杂≤0.05%,产品质量更优。
本发明所提供的高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法,包括如下步骤:
(1)将盐酸多巴酚丁胺粗品、溶剂A、盐酸混合,加热搅拌,打浆;
(2)降温,保温析晶,过滤,洗涤,控制温度≤45℃减压干燥,得到盐酸多巴酚丁胺成品。
上述方法步骤(1)中,溶剂A为丙酮、丁酮、甲醇、无水乙醇和异丙醇中的任意一种,优选丙酮或无水乙醇;
溶剂A与盐酸多巴酚丁胺粗品的体积质量比可为2-8mL:1g,具体可为3-6mL:1g,更具体可为4mL:1g;
盐酸指浓度为37%的盐酸;
盐酸与盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比可为0.3-0.7:1,具体可为0.5-0.6:1,更具体可为0.5:1;
溶剂A为丙酮,溶剂A与盐酸多巴酚丁胺粗品、盐酸的配比依次可为:4-6mL:1g:0.5-0.6g;优选4mL:1g:0.5g或6mL:1g:0.6g;
溶剂A为无水乙醇,溶剂A与盐酸多巴酚丁胺粗品、盐酸的配比依次可为:3-5mL:1g:0.5-0.6g;优选3mL:1g:0.5g或5mL:1g:0.6g;
所述打浆的温度可为40~80℃,优选55~65℃,时间可为1~4小时;
步骤(2)中,所述析晶的温度可为0~20℃,优选5~10℃;
所述析晶的时间可为2~8小时,优选2、4小时。
由上述方法制得的高纯度盐酸多巴酚丁胺也属于本发明的保护范围。
所述盐酸多巴酚丁胺成品的纯度≥99.5%,最大单杂≤0.05%。
本发明的优点在于:将盐酸多巴酚丁胺粗品在一种常用有机溶剂(无水乙醇、丙酮、甲醇、或异丙醇)和少量盐酸的混合体系进行加热打浆,由于存在溶解析晶平衡过程,杂质逐渐溶解进入溶剂中,通过过滤被彻底清除。此法操作简单,所得产品纯度≥99.5%,最大单杂≤0.05%,产品质量更优,适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明中盐酸多巴酚丁胺粗品的制备工艺流程图。
图2为本发明中盐酸多巴酚丁胺粗品的液相谱图。
图3为实施例1制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图4为实施例2制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图5为实施例3制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图6为实施例4制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图7为实施例5制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图8为对比例1制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图9为对比例2制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图10为对比例5制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
图11为对比例6制备的盐酸多巴酚丁胺成品的液相谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述,给出的实施例仅为了阐明本发明,而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南,并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下述实施例中的盐酸多巴酚丁胺粗品是依据图1的工艺路线制备得到,具体步骤如下:
步骤(1):向安装有温度计、分水器的5L反应瓶中加入环己烷1.1L、3,4-二甲氧基苯乙胺362.8g(2.0mol)、4-(4-甲氧苯基)-2-丁酮356.6g(2.0mol),搅拌,加热升温至回流,于81-85℃回流带水反应,保温反应4小时,反应完毕,控制温度≤50℃,将环己烷减压浓缩至基本无馏分流出,得油状物中间体1浓缩液,约715.8g。
步骤(2):向装有中间体1浓缩液715.8g(2.0mol)的5L反应瓶中,加入无水乙醇3L,开动搅拌。降温至0-10℃,分批加入硼氢化钠37.9g(1.0mol),加毕(约30min),再保温搅拌30min,然后升温至30℃左右,保温搅拌反应2h。反应完毕,将体系降至0-5℃,缓慢加入1L纯化水,滴加浓盐酸约500ml,滴毕,保温搅拌析晶2h。过滤,乙醇淋洗,控制温度≤45℃,减压干燥,得白色固体中间体2约575.7g。两步合计收率约75.8%。
步骤(3):向配有温度计的5L四口反应瓶中加入中间体2约571.8g(1.5mol),48%氢溴酸1.7L。搅拌升温至120℃,保温反应6h。反应完毕,降温至0-5℃,搅拌析晶2h。过滤,纯化水淋洗,抽干出料,得中间体3湿品约657.4g。
步骤(4):向配有温度计的5L四口反应瓶中加入中间体3湿品657.4g,加入纯化水3L,搅拌,缓慢加入浓盐酸约660ml。加热升温到90℃,至体系澄清状态。然后缓慢降温析晶,降温至0-5℃,搅拌析晶2h。过滤,纯化水淋洗,控制温度≤45℃,减压干燥,得白色盐酸多巴酚丁胺粗品约438.2g。两步合计收率约86.5%。
其HPLC纯度为99.51%,二聚体杂质含量0.28%,杂质24含量0.08%,检测谱图见图2。
实施例1
向配有温度计的500ml四颈反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品40g,丙酮160ml,浓盐酸20g,搅拌升温回流(约60℃)打浆2h。反应完毕,缓慢降温至5~10℃,保温析晶2h,过滤,用40ml丙酮淋洗,抽干出料。控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品36g。收率90%。(HPLC纯度为99.79%,最大单杂0.03%,检测谱图见图3)。
实施例2
向配有温度计的500ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品40g,无水乙醇120ml,浓盐酸20g,搅拌升温至55~65℃,保温打浆3h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,无水乙醇淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品34g。收率85%。(HPLC纯度为99.71%,最大单杂0.04%,检测谱图见图4)。
实施例3
向配有温度计的500ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品40g,异丙醇200ml,浓盐酸24g,搅拌升温至65~75℃,保温打浆4h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,无水乙醇淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品34.8g。收率87%。(HPLC纯度为99.79%,最大单杂0.04%,检测谱图见图5)。
实施例4
向配有温度计的500ml四颈反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品20g,丙酮120ml,浓盐酸12g,搅拌升温回流(约60℃)打浆2h。反应完毕,缓慢降温至5~10℃,保温析晶2h,过滤,用20ml丙酮淋洗,抽干出料。控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品18.4g。收率92%。(HPLC纯度为99.81%,最大单杂0.03%,检测谱图见图6)。
实施例5
向配有温度计的500ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品20g,无水乙醇100ml,浓盐酸12g,搅拌升温至55~65℃,保温打浆3h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,无水乙醇淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品17g。收率84%。(HPLC纯度为99.81%,最大单杂0.04%,检测谱图见图7)。
对比例1
向配有温度计的250ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品10g(HPLC纯度为99.51%,二聚体杂质含量0.28%,杂质24含量0.08%,检测谱图见图1),纯化水100g,浓盐酸20g,搅拌升温至90~95℃,全部溶解,回流反应3h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,纯化水淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品9.1g。收率91%。(二聚体杂质含量0.28%,杂质24含量0.06%,HPLC检测谱图见图8)。说明用稀盐酸重结晶基本没有除杂效果。
对比例2
向配有温度计的100ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品10g,无水乙醇50ml,纯化水5g,搅拌升温至回流,全部溶解,回流反应3h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,无水乙醇淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品5.2g。收率52%。(二聚体杂质含量0.24%,杂质24含量0.06%,HPLC检测谱图见图9)。说明用乙醇/水体系重结晶基本没有除杂效果,且收率低,不适合工业化生产。
对比例3
向配有温度计的500ml四口反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品10g,丙酮50ml,纯化水5g,搅拌升温至回流,全部溶解,回流反应2h。反应完毕,缓慢降温至0~5℃,保温析晶2h,过滤,丙酮淋洗。抽干出料,控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品3.2g。收率32%。说明用丙酮/水体系重结晶收率低,不适合工业化生产。
对比例4
向配有温度计的250ml四颈反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品20g,丙酮20ml,浓盐酸20g,搅拌升温回流(约60℃)打浆2h。反应完毕,缓慢降温至5~10℃,保温析晶2h,过滤,用20ml丙酮淋洗,抽干出料。控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品13.0g。收率65%。数据表明,该体系除杂效果明显,但收率过低,不适合工业化生产。
对比例5
向配有温度计的500ml四颈反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品20g,丙酮200ml,浓盐酸2g,搅拌升温回流(约60℃)打浆2h。反应完毕,缓慢降温至5~10℃,保温析晶2h,过滤,用20ml丙酮淋洗,抽干出料。控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品19.1g。收率95.5%。(二聚体杂质含量0.20%,杂质24含量0.05%,HPLC检测谱图见图10。说明该体系没有除杂效果,不适合工业化生产。
对比例6
向配有温度计的250ml四颈反应瓶中,加入上述制备的盐酸多巴酚丁胺粗品20g,丙酮20ml,浓盐酸2g,搅拌升温回流(约60℃)打浆2h。反应完毕,缓慢降温至5~10℃,保温析晶2h,过滤,用20ml丙酮淋洗,抽干出料。控制温度≤45℃,减压干燥,得盐酸多巴酚丁胺成品19.6g。收率98%。(二聚体杂质含量0.23%,杂质24含量0.05%,HPLC检测谱图见图11)。说明该体系没有除杂效果,不适合工业化生产。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说,在不脱离本发明的宗旨和范围,以及无需进行不必要的实验情况下,可在等同参数、浓度和条件下,在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例,应该理解为,可以对本发明作进一步的改进。总之,按本发明的原理,本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进,包括脱离了本申请中已公开范围,而用本领域已知的常规技术进行的改变。
Claims (8)
1.一种高纯度盐酸多巴酚丁胺的制备方法,包括如下步骤:
(1)将盐酸多巴酚丁胺粗品、溶剂A、盐酸混合,加热搅拌,打浆;
(2)降温,保温析晶,过滤,洗涤,控制温度≤45℃减压干燥,得到盐酸多巴酚丁胺成品。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,溶剂A为丙酮、丁酮、甲醇、无水乙醇和异丙醇中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于:溶剂A与盐酸多巴酚丁胺粗品的体积质量比为2-8mL:1g。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其特征在于:盐酸与盐酸多巴酚丁胺粗品的质量比为0.3-0.7:1。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其特征在于:所述打浆的温度为40~80℃,时间为1~4小时。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述析晶的温度为0~20℃,所述析晶的时间为2~8小时。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其特征在于:所得盐酸多巴酚丁胺成品的纯度≥99.5%,最大单杂≤0.05%。
8.由权利要求1-7中任一项所述的方法制得的高纯度盐酸多巴酚丁胺。
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