CN101041622A - 一种美金刚胺盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制品领域，特别涉及制备美金刚胺盐的方法。本发明要解决的技术问题是如何克服现有美金刚胺盐制备方法的上述缺陷，提供一种原料易得、操作安全、收率高的制备美金刚胺盐的新方法。本发明包括如下步骤：由1，3－二甲基金刚烷出发一步同时进行卤代、Ritter反应，并分离提取制备得到中间体1－取代酰胺基－3，5－二甲基金刚烷；将中间体1－取代酰胺基－3，5－二甲基金刚烷水解生成美金刚胺，萃取后成盐得到美金刚胺盐的粗品；将所得到的粗品经过重结晶进行精制，得到精品。本发明方法制备出美金刚胺盐质量较好、纯度高、杂质少，尤其适于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制品领域，特别涉及制备美金刚胺盐的方法。
技术背景
美金刚胺(Memantine hydrochloride，1)是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。盐酸美金刚是一个老药。1982年由Merz公司以商品名Akatinol首次在德国上市，用于治疗痴呆症，并陆续在其它国家上市。后来，Merz、Lundbeck、NTI等公司又将该药用于阿尔海默氏症(Alzheimer′s disease，AD)以及爱滋病相关性痴呆症等的治疗研究。2002年2月20日欧洲专利药品委员会(CPMP)批准了Lundbeck公司(从Merz公司转让)的盐酸美金刚用于治疗中度和重度早老年性痴呆病人。2002年8月盐酸美金刚以商品名Axura在德国上市。2003年10月FDA批准在美国上市。该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。2005年10月，美金刚胺盐酸盐用于治疗中度痴呆症的新适应症获得欧洲EMEA通过，使美金刚胺盐酸盐成为涵盖中度及重度痴呆症的治疗药物。
美金刚胺盐的制备主要有以下几种：
方法1：如式1所示，US3391142及CN1335299A由1-溴-3，5-二甲基金刚烷(2)出发，溴代、Ritter反应直接制备1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(3)，然后在碱性条件下水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(4)，最后用盐酸成盐得到目标产物(1)：
方法2：如式2所示，US4122193、CN1267403C、CN1240668C、CN1400205A均是使用尿素作为酰胺化试剂，与1-溴-3，5-二甲基金刚烷(2)反应后再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(5)，最后用盐酸成盐得到目标产物(1)：
方法3：如式3所示，CN1193981C由1，3-二甲基金刚烷(6)出发，用叔丁基氯氯代，再用乙酰胺进行Ritter反应制备1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷(3)，再水解得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(5)，最后用盐酸成盐得到目标产物(1)：
方法4：US5599998按式4进行合成，超声条件下1-溴-3，5-二甲基金刚烷(2)与甲基锂反应生成1-锂-3，5-二甲基金刚烷(7)，然后再在超声条件下与氯化铵反应得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(4)，最后用盐酸成盐得到目标产物(1)：
方法5：CN1556094A提出了一种新的一锅法合成盐酸美金刚胺的方法，由1，3-二甲基金刚烷(6)出发，用溴、乙腈一步完成溴代、Ritter反应，不经分离中间体直接醇解、水解，得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(4)，最后用盐酸成盐得到目标产物(1)。
在这些方法中，方法1、方法2、方法4都是从1-溴-3，5-二甲基金刚烷(2)出发，但该溴代物的制备中，劳动保护条件高，对操作要求较高，生产成本较高；其中方法1中乙酰胺基化采用浓硫酸与乙腈反应，生成大量的溴蒸气，反应剧烈，危险性高；方法2用尿素作酰胺化试剂，反应温度较高，使用尿素作为酰胺化试剂，反应条件比较苛刻；方法3首先要在无水条件下用三氯化铝与叔丁基氯进行氯代，再用乙酰胺进行乙酰胺化，氯代过程需要不断添加无水三氯化铝，并且氯代物的反应活性不高，反应转化困难；方法4使用格式反应，要求无水无氧条件，需要超声设备，操作苛刻，并且收率仅有48％。
而方法5尽管采用一步法同时完成溴代、Ritter反应、醇解、水解，中间体不用分离，但根据其实施例显示最终产品的收率仅为50％。比较低的收率意味着，原料的利用率不高，产品分离提纯困难。并且，所使用的乙腈为有较强毒害作用的二类溶剂。该“一锅法”将多步反应在同一容器内进行，副反应较多，工艺操作、产品质量难以控制，我们按照该专利所提供的技术信息，结合我们多年从事医药研发、生产的经验，发现该工艺要实现工业化生产，比较困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是如何克服现有美金刚胺盐制备方法的上述缺陷，提供一种原料易得、操作安全、收率高的制备美金刚胺盐的新方法。
包括如下步骤：
第一步：由1，3-二甲基金刚烷出发一步同时进行卤代、Ritter反应，并分离提取制备得到中间体1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(8)；
第二步：将中间体1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(8)水解生成美金刚胺(7)，萃取后成盐得到美金刚胺盐的粗品；
第三步：将所得到的粗品经过重结晶进行精制，得到精品。
本发明制备美金刚胺盐，其特征在于，卤代试剂选自氯气、溴素、碘，优选的卤代试剂为溴素。
本发明制备美金刚胺盐，其特征在于，Ritter反应选用的酰胺化试剂选自取代酰胺，通式为RCONH2，R＝H、NH2、C1～12烷基及衍生物、ArCH2R1，其中Ar为取代的芳基及衍生物，R1为H或C1～6的亚烷基及衍生物等，如尿素、甲酰胺、乙酰胺、苯甲酰胺、苯乙酰胺等。
所用的成盐剂选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸。
1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷制备可以在无溶剂反应条件下进行，也可在反应溶剂中进行。
1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷制备的反应时间控制在5～12h之间。
第一步反应中：1，3-二甲基金刚烷与卤代试剂、酰胺化试剂的摩尔比为1∶8∶8。
相对于背景技术中的前4种方法；本发明制备美金刚胺盐，从1，3-二甲基金刚烷出发，原料相对更加价廉，并且将卤代和酰胺化一步完成，简化了反应步骤，工艺操作简单，避免了大量浓硫酸使用带来的危险性，避免了使用较毒的乙腈，使反应能在比较温和条件下进行。
相对于背景技术中的第5种方法：本发明在第二步水解反应前，已对生成的中间体进行了分离提取，减少了进入第二步反应的杂质，从而保证了产品质量可控。每一步的收率都较高，总收率可达到70％以上，产品的质量较好，纯度高，杂质少，本发明方法尤其适于工业生产。
具体实施方式
实施例1
1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的制备：
1，3-二甲基金刚烷(82.0g，0.5mol)，乙酰胺(236.0g，4mol)，Br2(640.0g，4mol)混合均匀后在回流温度下搅拌反应5h，反应完毕后，加入酸化的冰水(pH＝1)200ml，再加硫代硫酸钠除去溴，5％的NaOH水溶液调节pH值为8～9，再用乙酸乙酯(200mL)分两次提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，所得固体用乙醇溶液进行重结晶，干燥，得到94.1g白色1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，收率：85.2％，mp：111～112℃，纯度(GC)99.5％，1HNMR(CDCl3，400Hz)δ：0.82(6H，s)，1.13(2H，m)，1.25(4H，q，J＝12.5Hz)，1.58(4H，m，J＝11.4Hz)，1.77(2H，s)，1.84(3H，s)，2.11(1H，t)，5.19(1H，s)，MS(m/z)：221。
盐酸美金刚胺的制备：
取1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(22.1g，0.1mol)，加二甘醇200mL及NaOH(32g，0.8mol)搅拌，在160～180℃搅拌反应10h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，用10％盐酸调节pH值至10～11，用乙酸乙酯100mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，通HCl气体成盐，重结晶，干燥，得到18.2g盐酸美金刚胺，收率：84.5％，mp(DSC)＝301℃(升华)；纯度(GC)：99.3％；1HNMR(δ，CDCl3)：0.83(6H，s)，1.15(2H，q，J＝12.7Hz)，1.33(4H，d，J＝12.4Hz)，1.66(4H，q，J＝11.6Hz)，1.88(2H，s)，2.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.29(3H，s)；13CNMR：29.59，29.76，32.54，39.20，41.74，46.31，49.82，54.33；MS(m/z)：179(M+)；元素分析(理论值)：C 66.52％(66.80)，H10.30％(10.28)，N6.47％(6.49)，C116.22％(16.43)。
实施例2
1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的制备：
1，3-二甲基金刚烷(16.4g，0.1mol)，甲酰胺(36g，0.8mol)，Br2(128g，0.8mol)混合均匀后在回流温度下搅拌反应12h，反应完毕后，加入酸化的冰水(pH＝1)50ml，再加硫代硫酸钠除去溴，5％的NaOH水溶液调节pH值为8～9，再用乙酸乙酯50mL×2提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到黄色粘稠液体，不经提纯，直接用于下一步反应。
盐酸美金刚胺的制备：
取上述所得到的反应液，加乙醇50mL及36.5％的20mL盐酸，搅拌回流反应6h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，5％的NaOH水溶液调节pH值为8～9，用乙酸乙酯50mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，通HCl气体成盐，重结晶，干燥，得到15.6g白色盐酸美金刚胺，两步收率：72.4％，mp＞300℃(升华)，纯度(GC)99.1％。
实施例3
1-氨基酰胺基-3，5-二甲基金刚烷的制备：
1，3-二甲基金刚烷(16.4g，0.1mol)，尿素(36g，0.8mol)，Br2(128g，0.8mol)混合均匀后在回流温度下搅拌反应12h，反应完毕后，加入50ml酸化的冰水(pH＝1)，再加硫代硫酸钠除去溴，5％的NaOH水溶液调节pH值为8～9，再用乙酸乙酯50mL×2提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，得到黄色粘稠液体，不经提纯，直接用于下一步反应。
盐酸美金刚胺的制备：
取上述所得到的反应液，加乙醇50mL及36.5％的20mLHCl，搅拌回流反应6h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，将溶剂浓缩至干，加水50mL，用5％的NaOH水溶液调节pH＝8～9，用乙酸乙酯40mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，通HCl气体成盐，重结晶，干燥，得到12.1g白色盐酸美金刚胺，两步收率：56.1％，mp＞300℃(升华)，纯度(GC)：99.0％。
实施例4
氢溴酸美金刚胺盐的制备：
取1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃搅拌反应10h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，用10％盐酸调节pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，通HBr气体成盐，重结晶，干燥，得到38.2g类白色氢溴酸美金刚胺盐，两步收率：73.5％，mp＞300℃(升华)，纯度(GC)：98.9％。
实施例5
氢碘酸美金刚胺盐的制备：
取1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃搅拌反应10h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，用10％盐酸调节pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去溶剂，加含量为45％的HI成盐，重结晶，干燥，得到46.1g黄色氢碘酸酸美金刚胺盐，两步收率：75.0％，mp＞300℃(升华)，纯度(GC)：97.9％。
实施例6～17
硫酸美金刚胺盐的制备：
取1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(4.42g，20mmol)，加50mL二甘醇及NaOH(6.4g，0.16mol)，在160～180℃搅拌反应10h，反应过程用气相色谱进行监控，反应结束后，用10％硫酸调节pH值至10～11，用乙酸乙酯20mL×3次进行提取，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，除去溶剂，加含量为50％的H2SO4成盐，重结晶，干燥，得到33.9g白色晶状硫酸美金刚胺盐，两步收率：74.5％，mp＞300℃(升华)，纯度(GC)：99.4％。
表1 1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷制备的实验数据
| 序号 | 产物 | 卤代剂 | 酰胺化试剂 | 纯度(％) | 收率(％) | 水分(％) | 备注 |
| 1 | 1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷 | 氯气 | 乙酰胺 | 94.1 | 54.3 | 0.43 | 5％(mol)的碘作催化剂 |
| 2 | 1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷 | 溴素 | 乙酰胺 | 99.5 | 85.2 | 0.60 | |
| 3 | 1-乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷 | 碘 | 乙酰胺 | 99.3 | 66.5 | 0.30 | |
| 4 | 1-苯甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷 | 溴素 | 苯甲酰胺 | 93.1 | 44.5 | 0.20 | |
| 5 | 1-苯乙酰胺基-3，5-二甲基金刚烷 | 溴素 | 苯乙酰胺 | 94.6 | 73.5 | 0.40 |
表2 各种美金刚胺盐制备的实验结果
| 序号 | 成盐剂 | 干燥失重 | 重金属 | pH值 | 纯度(％) | 收率(％) | 备注 |
| 6 | 硫酸 | 合格 | 合格 | 5.6 | 99.4 | 74.5 | |
| 7 | 硝酸 | 合格 | 合格 | 5.3 | 98.2 | 35.1 | |
| 8 | 磷酸 | 合格 | 合格 | 5.4 | 97.1 | 23.1 | |
| 9 | 草酸 | 合格 | 合格 | 6.2 | 98.3 | 45.3 | |
| 10 | 柠檬酸 | 合格 | 合格 | 6.1 | 97.3 | 27.2 | |
| 11 | 甲磺酸 | 合格 | 合格 | 5.7 | 98.0 | 67.5 | |
| 13 | 对甲苯磺酸 | 合格 | 合格 | 6.0 | 97.0 | 54.7 | |
| 14 | 苯磺酸 | 合格 | 合格 | 6.0 | 98.1 | 64.3 | |
| 15 | 马来酸 | 合格 | 合格 | 6.5 | 99.2 | 34.8 | |
| 16 | 富马酸 | 合格 | 合格 | 6.3 | 97.4 | 29.5 | |
| 17 | 酒石酸 | 合格 | 合格 | 6.2 | 98.2 | 33.4 |
Claims (6)
1、一种美金刚胺盐的的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
第一步：由1，3-二甲基金刚烷出发一步同时进行卤代、Ritter反应，并分离提取制备得到中间体1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷；
第二步：将中间体1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷水解生成美金刚胺，萃取后成盐得到美金刚胺盐的粗品；
第三步：将所得到的粗品经过重结晶进行精制，得到精品。
2、根据权利要求1所述的美金刚胺盐的制备方法，其特征在于，卤代试剂选自氯气、溴素、碘，优选的卤代试剂为溴素。
3、根据权利要求2所述的美金刚胺盐的制备方法，其特征在于，Ritter反应选用的酰胺化试剂选自取代酰胺，通式为RCONH2，R＝H、NH2、C1～12烷基及衍生物、ArCH2R1，其中Ar为取代的芳基及衍生物，R1为H或C1～6的亚烷基及衍生物。
4、根据权利要求3所述的美金刚胺盐的制备方法，其特征在于，所用的成盐剂选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、马来酸、富马酸、酒石酸。
5、根据权利要求4所述的美金刚胺盐的制备方法，其特征在于，1-取代酰胺基-3，5-二甲基金刚烷制备的反应时间控制在5～12h之间。
6、根据权利要求1至5任一所述的美金刚胺盐的制备方法，其特征在于，第一步反应中：1，3-二甲基金刚烷与卤代试剂、酰胺化试剂的摩尔比为1∶8∶8。
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