CN115073304A - 一种盐酸美金刚的后处理制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制备技术领域,更具体而言,涉及一种盐酸美金刚的后处理制备方法。具体步骤如下:向反应釜中加入N‑乙酰胺基‑3,5‑二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠,搅拌加热,反应完成后,降温,加入纯化水和有机溶剂萃取,分液,正己烷层用水洗涤一次,向正己烷层中加入浓盐酸,搅拌析晶,过滤,用水再次洗涤,放入热风循环烘箱中鼓风干燥,制得盐酸美金刚白色结晶。本发明不使用重金属催化剂和有毒致癌的萃取剂,成品不会因重金属超标和致癌物质而导致药品安全风险,均为常用溶试剂,所需原料廉价易得,避免使用高价格溶试剂和高危险溶试剂,而且有机溶剂可以回收再利用,可以降低成本,无高温高压反应,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备技术领域,更具体而言,涉及一种盐酸美金刚的后处理制备方法。
背景技术
盐酸美金刚得化学名称:1-氨基-3,5-二甲基金刚烷,分子量:C12H21N·HCl,分子量:215.76,结构式:
盐酸美金刚是由德国Merz公司研制的痴呆症治疗药物,是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药,可非竞争性阻滞NMDA受体,降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋,防止细胞凋亡,改善记忆,是新一代改善认知功能的药物。2002年2月,欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度阿尔茨海默病患者的治疗,同年8月在德国上市,2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度阿尔茨海默病患者。进一步的研究表明,盐酸美金刚对轻、中度阿尔茨海默病患者也有效。阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD),又称老年性痴呆,是老年人的常见病之一,主要表现为记忆力减退及识别能力障碍等,是一种渐进性的神经功能退行性变性疾病。胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)和盐酸美金刚被批准用于治疗阿尔茨海默病。
欧洲专利文献公开号为WO2009057140A2,专利名称为《IMPROVED PROCESS FORMEMANTINE HYDROCHLORIDE》公开了盐酸美金刚后处理制备方法:使用二氯甲烷/甲苯萃取,减压蒸干,然后异丙醇溶解,然后用氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐,但该方法缺点在于:后处理操作步骤多,废液多,成本高。
中国专利文献公开号为CN102432473A,专利名称为《一种盐酸美金刚的合成方法》公开了一种盐酸美金刚的合成方法,该方法是将卤代二甲基金刚烷和腈类、浓硫酸及有机酸进行反应,获得1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷结晶作为合成盐酸美金刚的中间体,1-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷用醇、碱水解成生美金刚,萃取后成盐制得盐酸美金刚。其中使用氯仿萃取,洗涤,干燥,然后减压浓缩,加入无水乙醇,通氯化氢气体成盐。萃取剂氯仿,学名三氯甲烷,音译为哥罗仿,是一种有机化合物,无色、有甜味、易挥发的液体。氯仿有中度毒性,可经消化道、呼吸道、皮肤进入机体。其主要急性毒性作用是对中枢神经系统有麻醉作用,对眼及皮肤有刺激作用,并能损害心脏、肝脏、肾脏,长期接触还有致癌的风险。减压浓缩增加了操作步骤和操作时间;加入醇溶剂,通入氯化氢气体或者加入氯化氢的有机溶剂成盐,增加了物料成本。氯化氢气体成盐,氯化氢需要钢瓶储存运输,安全风险比较高。其制备的盐酸美金刚因为操作的复杂性导致,收率和纯度也时高时低不稳定。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一,为此,本发明的一个方面的目的在于,提供一种盐酸美金刚的后处理制备方法。
本发明所述制备方法具体步骤如下:
向反应釜中加入N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠,搅拌加热,反应完成后,降温,加入纯化水和有机溶剂萃取,分液,正己烷层用水洗涤一次,向正己烷层中加入浓盐酸,搅拌析晶,过滤,用水再次洗涤,放入热风循环烘箱中鼓风干燥,制得盐酸美金刚白色结晶。
优选的,所述制备方法的反应方程如下:
优选的,所述N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠的质量比为1:3-9:0.5-2。
优选的,所述搅拌加热温度至120-160℃。
优选的,所述反应时间为6-10h完成。
优选的,所述降温温度至0-10℃。
优选的,所述加入纯化水和有机溶剂的体积比为1:1;所述有机溶剂和N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为5-15:1。
优选的,所述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、正己烷或二氯甲烷。
优选的,所述浓盐酸的浓度为30%-38%;所述浓盐酸和N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为0.4-1.0:1。
优选的,所述放入热风循环烘箱中调温70℃鼓风干燥至恒重
本发明所具有的有益效果如下:
本发明制备盐酸美金刚直接向有机溶剂中加入浓盐酸成盐,浓盐酸运输较氯化氢气体运输更为便捷安全,避免了氯化氢气体溶于水时带来的放热反应对操作人员带来伤害,简化了操作,减少了其他溶剂的使用,降低了成本,同时提高了收率和纯度且数值稳定。
本发明不使用重金属催化剂和有毒致癌的萃取剂,成品不会因重金属超标和致癌物质而导致药品安全风险,均为常用溶试剂,所需原料廉价易得,避免使用高价格溶试剂和高危险溶试剂,对操作人员也有进一步的保护。而且有机溶剂可以回收再利用,可以降低成本,无高温高压反应,反应条件温和,所需设备简单,减少三废,安全环保,适合大规模工业化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中变得明显,或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点,下面结合具体实施例对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是,在不冲突的情况下,本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明,但是,本发明还可以采用其他不同于此描述的方式来实施,因此,本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例一
向三口瓶中加入55gN-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、500ml聚乙二醇和70g氢氧化钠,搅拌加热至160℃,反应7h完成后,降温至2℃,加入400ml纯化水和400ml甲苯萃取,分液,正己烷层用400ml水洗涤一次,向正己烷层中加入26g浓盐酸(浓度为38%),搅拌析晶,过滤,用400ml水再次洗涤,放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重,制得盐酸美金刚白色结晶47g,收率:94.9%,纯度99.9%。
实施例二
向三口瓶中加入50gN-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、300ml聚乙二醇和60g氢氧化钠,搅拌加热至140℃,反应8h完成后,降温至6℃,加入400ml纯化水和400ml苯萃取,分液,正己烷层用400ml水洗涤一次,向正己烷层中加入27g浓盐酸(浓度为38%),搅拌析晶,过滤,用400ml水再次洗涤,放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重,制得盐酸美金刚白色结晶49g,收率:95.4%,纯度99.9%。
实施例三
向三口瓶中加入60gN-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、350ml聚乙二醇和70g氢氧化钠,搅拌加热至150℃,反应9h完成后,降温至8℃,加入400ml纯化水和400ml二甲苯萃取,分液,正己烷层用400ml水洗涤一次,向正己烷层中加入24g浓盐酸(浓度为38%),搅拌析晶,过滤,用400ml水再次洗涤,放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重,制得盐酸美金刚白色结晶46g,收率:94.4%,纯度99.8%。
实施例四
向三口瓶中加入55gN-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、400ml聚乙二醇和65g氢氧化钠,搅拌加热至160℃,反应9h完成后,降温至10℃,加入400ml纯化水和400ml正己烷剂萃取,分液,正己烷层用400ml水洗涤一次,向正己烷层中加入25g浓盐酸(浓度为38%),搅拌析晶,过滤,用400ml水再次洗涤,放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重,制得盐酸美金刚白色结晶44g,收率:92.3%.纯度99.8%。
实施例五
向三口瓶中加入45gN-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、300ml聚乙二醇和60g氢氧化钠,搅拌加热至120℃,反应6h完成后,降温至0℃,加入400ml纯化水和400ml二氯甲烷萃取,分液,正己烷层用400ml水洗涤一次,向正己烷层中加入26g浓盐酸(浓度为38%),搅拌析晶,过滤,用400ml水再次洗涤,放入热风循环烘箱中70℃鼓风干燥至恒重,制得盐酸美金刚白色结晶46g,收率:94.4%.纯度99.8%。
以上所述仅为本发明优选实施例而已,并不用于限制本发明,对于本领域的技术人员来说,本发明还可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述制备方法具体步骤如下:
向反应釜中加入N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠,搅拌加热,反应完成后,降温,加入纯化水和有机溶剂萃取,分液,正己烷层用水洗涤一次,向正己烷层中加入浓盐酸,搅拌析晶,过滤,用水再次洗涤,放入热风循环烘箱中鼓风干燥,制得盐酸美金刚白色结晶。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷、聚乙二醇和氢氧化钠的质量比为1:3-9:0.5-2。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述搅拌加热温度至120-160℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述反应时间为6-10h完成。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述降温温度至0-10℃。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述加入纯化水和有机溶剂的体积比为1:1;所述有机溶剂和N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为5-15:1。
8.根据权利要求1或7所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、正己烷或二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述浓盐酸的浓度为30%-38%;所述浓盐酸和N-乙酰胺基-3,5-二甲基金刚烷的质量比为0.4-1.0:1。
10.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚的后处理制备方法,其特征在于:所述放入热风循环烘箱中调温70℃鼓风干燥至恒重。
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