CN101102996A - 制备1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐的方法 - Google Patents
制备1-氨基-3,5-二甲基金刚烷盐酸盐的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及盐酸美金刚的制备、其中间体以及其盐酸形式。
Description
相关申请
本申请要求2005年1月11日提交的美国临时专利申请60/642,957和2005年5月3日提交的美国专利临时专利申请60/677,599的权益，将其内容并入此处作为参考。
发明领域
本发明涉及1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(“盐酸美金刚”)的制备方法及其中间体。
发明背景
盐酸美金刚为称为三环抗病毒药物(TAVs)的小组药物中的一种，并且提供了中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体良好并持久的活化，由此可用于治疗帕金森氏症和阿尔茨海默氏病。盐酸美金刚的化学结构如以下所示：
现有技术中公开了合成盐酸美金刚的三种方法：
A)N-乙酰-美金刚碱水解，公开在美国专利US 3,391,142、捷克专利公开号CZ282398B6、日本专利公开号JP2002 275142A2和中国专利公开号CN1335299中；
B)1-卤代-3，5-二甲基金刚烷和脲在高温下反应，并将所得金刚烷基脲中间体碱水解，公开在美国专利US4,122,193和中国专利公开号CN1400205A中；和
C)使用氯胺在金属化3，5-二甲基金刚烷上亲电取代，公开在美国专利US 5,599,998中。
US 3,391,142公开了根据以下方案合成盐酸美金刚及其前体n-乙酰基-美金刚，其中第一步的给出收率为100％，第二步的给出收率为69.8％，并且给出的总收率为69.8％。
在第一反应中，1-溴-3，5-二甲基金刚烷与17摩尔乙腈和35摩尔硫酸在室温下反应，以100％收率得到粗中间产物。通过在190℃以上的温度回流6小时，中间产物在二甘醇中使用氢氧化钠碱水解。水解产物用水稀释，然后进行几次苯萃取，并且通过溶剂蒸馏回收金刚烷游离碱。然后将游离碱用醚稀释，并加入氯化氢气体以产生粗盐酸美金刚。盐酸盐从乙醇-醚混合物中结晶，以69.8％的收率得到纯的盐酸美金刚。
捷克专利公开号CZ282398B6公开了通过以下方案合成美金刚，所述方案在压力下进行。
日本专利公开JP2002 275142A2公开了根据以下方案以45％收率合成n-乙酰基美金刚。
中国专利公开CN1335299公开了根据以下方案合成盐酸美金刚。
美国专利US4,122,193公开了药物组合物和治疗活体哺乳动物活动过强的方法，以及盐酸美金刚、氢溴酸美金刚和硫酸美金刚的合成，其中盐酸美金刚以78％的收率根据以下方案制备。
中国专利公开号CN1400205A中公开了根据以下方案合成盐酸美金刚。
美国专利US 5,599,998中公开了根据以下方案以48％收率合成美金刚。
除了低产率外，前面公开的方法工业生产复杂，使用金属锂和氯胺，如果不妥善处理会很危险。
前面所述现有技术中的缺点包括但不限于产生不希望的副产物例如Br2和SO2，非常高的反应温度、需要高压，并且使用危险的反应物。在96％硫酸的存在下1-溴-3，5-二甲基金刚烷和乙腈的Ritter反应中产生不希望的副产物。n-乙酰美金刚在二甘醇或乙二醇中碱水解，并且在1-卤代-3，5-二甲基金刚烷和脲的反应中需要非常高的温度，通常190℃-225℃。当碱水解在低沸点的醇中进行时，需要高压以达到可接受的反应时间所需的反应温度。并且如上所述，在亲电胺化反应中需要危险的反应物锂和氯胺。因此，现有技术中需要提供改进方法以制备盐酸美金刚。
发明概述
本发明的目标是提供一种制备美金刚、其中间体以及其盐酸加成盐的方法，所述方法没有现有技术中所述的缺陷。
在第一个实施方案中，本发明涉及在磷酸的存在下，在约55-约90℃的温度，在足以产生n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的时间，通过1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈的反应合成n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，并回收n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
本发明涉及此处指定为II型的n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷晶形，其特征在于在约6.1、12.2和15.5±0.2度2θ具有峰值的至少一种X射线粉末衍射图，以及基本上如图1所述的X射线粉末衍射图。
本发明还涉及此处指定为I型的n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷晶形，其特征在于在约6.1、12.2、12.9、13.9、15.5、16.8、18.3、19.0、20.4和24.5度2θ±0.2度2θ具有峰值的X射线粉末衍射图，或如图2所述的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明涉及一种用于合成美金刚的方法，所述方法包括在强无机碱的存在下将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷在选自C4-6醇的溶剂中溶剂解足够的时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；并回收1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的无水醇溶液。
在另一实施方案中，本发明涉及无需分离n-乙酰-3，5-二甲基金刚烷由1-卤代-3，5-二甲基金刚烷合成美金刚的“一锅”法。
由上述方法制得的美金刚优选随后转化为盐酸美金刚。
由上述方法制得的美金刚优选具有不低于80％的收率。
附图简述
图1表示I型n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的特征X射线粉末衍射图。
发明的简要说明
此处使用的前缀“卤”指的是氯、溴、碘和氟。
本发明涉及制备美金刚、其中间体以及其盐酸盐形式的方法，该方法克服了现有技术方法中的一个或多个问题。与现有技术相比，该方法特别能够用来制备更高产量的所需产品。
在第一个实施方案，本发明涉及一种通过提供1-卤代-3，5-二甲基金刚烷合成n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的方法，所述方法如方案1所示并且标记为第一步。
方案1
该方法在磷酸的存在下在约50-约100℃的温度下通过1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈反应足够时间以产生n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，然后回收n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
使用的1-卤代-3，5-二甲基金刚烷优选为1-溴-3，5-二甲基金刚烷。
反应温度优选为约65℃-约90℃。足以产生n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的时间为约1-约20小时，不过最优选约1-约10小时。
腈可以选自丙腈、丁腈、戊腈、苯乙腈和乙腈。最优选使用乙腈，乙腈优选以约2-约15摩尔/摩尔1-卤代-3，5-二甲基金刚烷的量使用，最优选以约3-约6摩尔/摩尔1-卤代-3，5-二甲基金刚烷的量使用。
磷酸优选在反应开始之前在低于40℃温度下在约15分钟内滴加。磷酸的量以磷酸：1-卤代-3，5-二甲基金刚烷摩尔比的量计为2∶1-4∶1。
所需产物可通过本领域已知的多种方法回收。在一个便利的方法中，回收如下进行：使用水和正丁醇萃取n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷、使用强碱调节pH，洗涤，然后通过蒸馏浓缩有机相，将所得残余物悬浮在丙酮和水中，冷却并分离晶体。
如上所述制备的n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷可通过本领域任意已知方法转化为美金刚酸加成盐，优选盐酸美金刚。
正如以上所述，US 3,391,142中公开的方法包括在大量浓硫酸的存在下1-溴-3，5-二甲基金刚烷和乙腈的Ritter反应。由于硫酸的氧化能力，溴和SO2为根据以下方案反应的副产物。
H2SO4+2HBr→Br2+SO2+2H2O
相反，在本发明中，使用磷酸代替了硫酸避免了不希望的副产物，然而产生了至少在产率、品质和反应时间方面无异于使用硫酸的方法的结果。此外，本发明减少了不希望的副产物的量，由此与US 3,391,142中使用的大量硫酸相比使用了较少的磷酸，有益于大规模工业生产。
本发明还涉及此处指定为I型的美金刚中间体n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷晶形，其特征在于在约6.1、12.2和15.5度2θ具有峰值的至少一种X射线粉末衍射图，和基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。I型进一步特征为在约12.9、13.9、16.8、18.3、19.0、20.4和24.5度2θ具有X射线粉末衍射峰值。
在另一实施方案中，本发明涉及使用n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷合成美金刚的方法，并且如方案2所示。
方案2
本发明方法包括：在强无机碱的存在下将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷在选自C3-6醇的溶剂中溶剂解足够的时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；并回收1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的无水醇溶液。
优选通过在约90℃至回流温度的温度，并且更优选在约125℃-约135℃的温度下加热溶解n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。溶剂优选为正丁醇。溶剂相对于n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的体积/重量比优选为约2∶1-约5∶1，最优选约4∶1。强无机碱优选为碱金属氢氧化物，最优选KOH或NaOH。强无机碱为约4-约12摩尔/摩尔n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，最优选约5-约6摩尔/摩尔n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。足够的反应时间优选约5-15小时，更优选约9-约12小时，并且最优选约10-约11小时。
所需产物1-氨基-3，5-二甲基金刚烷可通过本领域已知的多种方法回收。在一个方案中，1-氨基-3，5-二甲基金刚烷溶液冷却到优选约50-约80℃、将反应混合物用水洗涤、使用正丁醇和水蒸馏，直到得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(美金刚游离碱)的半固态残余物。
1-氨基-3，5-二甲基金刚烷溶液优选通过方案3所述的方法转化为美金刚酸加成盐形式，优选盐酸美金刚。在此方法中，盐酸与1-氨基-3，5-二甲基金刚烷一起得到盐酸美金刚，并回收盐酸美金刚。最优选首先将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷溶液在50毫米汞柱真空在约55℃的温度下浓缩以得到悬浮在有机溶剂例如乙酸乙酯中的残余物，同时保持温度在约50℃。然后将悬浮液冷却到约20℃约1小时，用水洗涤并干燥，以得到盐酸美金刚。
如US 3,391,142和CZ282398中所述的乙酰氨基部分的碱性溶剂解需要将反应物在二甘醇、甲醇、乙醇或异丙醇中回流。相反，本发明使用C4-6醇。此外如CZ282398中所述，溶剂解在加压下进行，然而本发明方法不需要。在这种条件下，溶剂解在约10小时内完成。
在另一实施方案，本发明涉及无须分离n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷由1-卤代-3，5-二甲基金刚烷合成美金刚的“一锅”法。本发明方法包括：
a.在磷酸的存在下在约50-约100℃的温度下，在足以产生n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的时间，1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈的反应，
b.在强无机碱的存在下将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶解在选自C3-6醇的溶剂中足够时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；和
c.回收1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的醇溶液。
1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的醇溶液优选转化为美金刚的酸加成盐形式，最优选盐酸美金刚。
实施例
实施例1-1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的合成
以下实施例用以说明本发明的实施方案。
1-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷合成的第一步遵从以下合成方案。
室温下，将500克(2.056摩尔)1-溴-3，5-二甲基金刚烷和500毫升393克(9.6摩尔)乙腈引入到装有温度计、冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。然后在约15分钟内滴加806克75％磷酸(6.2摩尔)，将温度保持在40℃以下。所得两相混合物加热到87±2℃，并保持在该温度3小时。
加入1000毫升正丁醇和770毫升水，产生均匀溶液。加入氢氧化钠30％(337.5克)以产生两相系统。分离各相，并加入350毫升水和30％氢氧化钠(337.5g)以产生pH为5.5-7.5的水相。
分离各相。然后有机相在45毫米汞柱的真空下浓缩到600-650毫升的剩余体积，将内部温度增加到约70℃。将残余悬浮液冷却到60℃，依次加入500毫升丙酮和2000毫升水。所得悬浮液在1小时内冷却到0℃，然后将悬浮液在0℃搅拌1小时。过滤所得固体，用400毫升水洗涤两次。固体在50℃干燥整夜。以99.8％的HPLC纯度得到434.0克干物质，相应于95.4％的收率。
实施例3-由n-乙酰-美金刚合成美金刚游离碱
在室温下将10克(0.045摩尔)n-乙酰-美金刚、75毫升正丁醇和10.5克氢氧化钠薄片(0.263摩尔)引入到装有温度计、冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。将所得悬浮液加热到120℃，并保持在120℃10小时。将反应混合物冷却到80℃，并加入25毫升水。分离各相，向富有机相加入25毫升水，并使用37％盐酸将pH调节到10.5-11。搅拌后相分离，向富有机相加入25毫升水。搅拌后再次分离各相。所得丁醇有机相在70℃的内部温度真空浓缩直到得到油状残余物(10.5克)，以得到美金刚游离碱。
(任选向油状残余物中加入100毫升乙酸乙酯，并使用活性炭将所得溶液脱色。气态HCl鼓泡通过溶液直到呈酸性pH。将悬浮液在15℃搅拌1小时以得到盐酸美金刚。
过滤分离盐酸美金刚，用乙酸乙酯(10毫升)洗涤两次，并在55℃真空干燥。MMN.HCl＝7.2克；收率：74％)
实施例4-由n-乙酰基美金刚合成盐酸美金刚
根据以下合成方案，合成1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的步骤2和3合成盐酸美金刚。
在室温下将50克(0.2259摩尔)n-乙酰-美金刚、200毫升正丁醇和80.29克89.9％的氢氧化钾薄片(1.288摩尔)引入到装有温度计、冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。将所得悬浮液加热到130±2℃，并保持在130±2℃10-11小时。将反应混合物冷却到50℃，并加入150毫升水。分离各相，向富有机相加入75毫升水，并使用37％盐酸将pH调节到10.5-11。搅拌后分离各相，向富有机相加入75毫升水。搅拌后再次分离各相。
将所得溶液过滤，并向滤液中加入23.1克37％盐酸。将溶液在50毫米汞柱的真空下在55℃浓缩以达到90毫升的剩余体积。真空浓缩后，向残余物中加入250毫升乙酸乙酯，同时将温度保持在50℃。将悬浮液冷却到20℃，在20℃搅拌1小时，过滤并用30毫升乙酸乙酯洗涤3次。将产物在50-55℃干燥20小时，以90.8％的收率得到44.2克产物。
实施例5-合成盐酸美金刚的一锅法
如上所述，盐酸美金刚可通过“一锅”法产生。
首先，在室温下将22克(0.09042摩尔)1-溴-3，5-二甲基金刚烷、22毫升(0.4190摩尔)乙腈引入到装有温度计、冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶中。然后在约15分钟内通过滴液漏斗加入41.7克85％磷酸(0.3619摩尔)，加入期间内部温度升高至34℃。然后将两相混合物加热到65℃。7小时后得到单相体系，并且反应完全。然后将单相体系冷却到室温，加入55毫升正丁醇、55毫升水和11毫升饱和氯化钠溶液。搅拌后分离各相，向有机相中加入22毫升水，并使用53克30％氢氧化钠将pH调节到约7。分离各相，然后向有机相中加入22毫升水。
搅拌后分离各相，并使用板式塔柱通过共沸蒸馏除去水。蒸馏之前KF为14％；蒸馏后，Karl Fisher滴定值为0.08％。
然后向无水有机相中加入49.1克89.9％氢氧化钾(0.787摩尔)和100毫升正丁醇。然后将悬浮液加热到130±2℃10小时以得到溶液。使用气相色谱检查样品，以确定反应是否已经停止。然后将溶液冷却到50℃并加入80毫升水。搅拌后分离各相，向有机相中加入40毫升水，并使用37％盐酸将pH调节到10.5-11。分离各相，并将有机相用40毫升水洗涤。
向丁醇溶液中加入9克37％盐酸。然后将溶液真空蒸馏到50毫升的剩余体积，得到半固态残余物。向残余物中加入100毫升乙酸乙酯，并将所得悬浮液在20-22℃搅拌1小时、过滤，并用12毫升乙酸乙酯洗涤三次。过滤的材料在50-55℃真空干燥5-6小时，以86％收率由1-溴-3，5-二甲基金刚烷得到16.6克盐酸美金刚。
虽然很明显的是，此处公开的本发明非常适于实现上述目标，应当理解的是本领域技术人员可以作出多种改变和实施方案。因此，所附权利要求意图覆盖落入本发明实际精神和范围的所有这些改变和实施方案。
Claims (30)
1.一种制备n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚胺的方法，所述方法包括1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈在磷酸的存在下，在约50℃-约100℃的温度反应足够的时间以得到n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷。
2.权利要求1所述的方法，其中1-卤代-3，5-二甲基金刚烷为1-溴-3，5-二甲基金刚烷。
3.权利要求1所述的方法，其中磷酸和1-卤代-3，5-二甲基金刚烷以磷酸：1-卤代-3，5-二甲基金刚烷为2∶1-4∶1的摩尔比存在。
4.权利要求1所述的方法，其中反应温度为约65℃-约90℃。
5.权利要求1所述的方法，其中足够的时间为约1-约20小时。
6.权利要求5所述的方法，其中足够的时间为约1-约10小时。
7.权利要求1所述的方法，其中腈选自丙腈、丁腈、戊腈、苯乙腈和乙腈。
8.权利要求7所述的方法，其中腈为乙腈。
9.权利要求1所述的方法，其中腈以约2-约15摩尔/摩尔1-卤代-3，5-二甲基金刚烷的量存在。
10.权利要求9所述的方法，其中腈以约3-约6摩尔/摩尔1-卤代-3，5-二甲基金刚烷的量存在。
11.权利要求1所述的方法，进一步包括将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷转化为盐酸美金刚。
12.一种美金刚中间体n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的晶形，特征在于在约6.1、12.2和15.5±0.2度2θ具有峰值的至少一种X射线粉末衍射图，并且X射线衍射图基本上如图1所示。
13.权利要求12中的晶形，进一步特征在于在约12.9、13.9、16.8、18.3、19.0、20.4和24.5±0.2度2θ的X射线衍射峰。
14.一种制备1-氨基-3，5-二甲基金刚烷的方法，包括：在强无机碱的存在下将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶解在选自C3-6醇的溶剂中足够的时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷。
15.权利要求14所述的方法，其中n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的溶解在约90℃至回流的温度进行。
16.权利要求15所述的方法，其中n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的溶解在约125℃至约135℃的温度进行。
17.权利要求14所述的方法，其中足够的时间为约5-15小时。
18.权利要求17所述的方法，其中足够的时间为约9-12小时。
19.权利要求18所述的方法，其中足够的时间为约10-11小时。
20.权利要求14所述的方法，其中强碱为KOH或NaOH。
21.权利要求14所述的方法，其中强碱以约4-约12摩尔/摩尔n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的量存在。
22.权利要求14所述的方法，其中强碱以约5-约6摩尔/摩尔n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷的量存在。
23.权利要求14所述的方法，其中溶剂为正丁醇。
24.权利要求14所述的方法，其中相对于n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，溶剂以约2∶1-约5∶1的体积/重量比存在。
25.权利要求24所述的方法，其中相对于n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷，溶剂以约4∶1的体积/重量比存在。
26.权利要求14所述的方法，另外包括美金刚与氯化氢或盐酸反应得到盐酸美金刚。
27.权利要求14所述的方法，另外包括将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷转化为盐酸美金刚。
28.一种制备盐酸美金刚的方法，包括：1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈在磷酸的存在下，在约50℃-约100℃的温度反应足够的时间以得到n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷；并且将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷转化为盐酸美金刚。
29.一种制备盐酸美金刚的方法，包括：在强无机碱的存在下将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶解在选自C3-6醇的溶剂中足够的时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；并将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷转化为盐酸美金刚。
30.一种制备盐酸美金刚的方法，包括：
a)1-卤代-3，5-二甲基金刚烷与腈在磷酸的存在下，在约50℃-约100℃的温度反应足够的时间以得到n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷；
b)在强无机碱的存在下，将n-乙酰氨基-3，5-二甲基金刚烷溶解在选自C3-6醇的溶剂中足够的时间以得到1-氨基-3，5-二甲基金刚烷；和
c)将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷与氯化氢或盐酸反应以得到盐酸美金刚。
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