CN102942490A - 盐酸美金刚的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料合成的药物——盐酸美金刚。目前制备盐酸美金刚的合成方法很多，如尿素法、消化催化还原法、乙酰胺法、乙腈法，不同程度的存在溴化物与尿素反应温度高、时间长、环境污染大等问题。本发明的目的是研制一种药物盐酸美金刚的合成工艺。技术方案：以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，以甲酰胺为胺化剂，进行胺化反应生成关键中间体1-甲酰胺-3，5-二甲基金刚烷，再与浓盐酸水解，成盐真空干燥得到盐酸美金刚。本发明的效果：用甲酰胺和1-氯-3，5-二甲基金刚烷反应，缩短反应时间降低反应温度，提供了较高的产品收率和纯度，产品收率76％以上，纯度99％以上。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物盐酸美金刚的合成工艺，专指以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料合成的盐酸美金刚。
二、背景技术
老年痴呆症(Alzheimer disease，阿尔茨海默症，简称AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。2010年全世界有超过3千5百万阿尔茨海默病患者，中国有超过1千5百万患者。人口老龄化使患者增加，2020年每85人会有1个患者，目前还没有药可以有效治疗老年痴呆，死亡率逐年升高。从2000年到2008年期间，主要疾病死亡率都在下降，只有老年痴呆症死亡率在大大上升。2010年在世界主要市场(欧美)销售额为70亿美元，2015年预计为120亿美元，以10％的速率增长。随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20％以上的人患有此病。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50％，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。
盐酸美金刚的化学名是3，5-二甲基三环[3.3.1.13.7]癸-1-胺盐酸盐，由德国Merz公司研发已在德国上市，并已在美国、德国、澳大利亚、韩国、巴基斯坦等国家上市。该药是第一个在治疗AD和血管性痴呆方面有显著疗效的药物，也是唯一一个开发用于阿尔茨海默病的NMDA拮抗剂。该药是非竞争性的、中等强度快速电压门控的NMDA受体拮抗剂，能阻断细胞内钙的超载并抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性，临床研究证实其对血管型痴呆、阿尔茨海默痴呆和艾滋病型痴呆均有良好疗效，因而具有巨大的经济和社会效益潜力。
目前制备盐酸美金刚的合成方法很多，在国内申请专利的合成方法有如下几种：
方法1：尿素法之一授权公告号：CN126403
方法2：尿素法之二专利公开号：CN1594277A
方法3：消化催化还原法专利公开号：CN101412078A
方法4：乙酰胺法专利公开号：CN102531919A
方法5：乙腈法：专利公开号：CN102432473A
目前现有的国内外方法归纳起来就是上述几种方法。以上专利中，方法1、方法2均为尿素法，溴化物与尿素反应温度高、时间长、反应不易搅拌后，虽然有专利报道加入甲酸对其工艺有所改进，但考虑到甲酸在工业生产中刺激性强环境污染大。其中方法3中硝化反应比较危险易发生爆炸，氢化还原反应成本高，不太适合工业化。方法4用乙酰胺进行胺化反应转化率不高收率偏低。方法5中用溴代二甲基金刚烷与腈类，浓硫酸及有机酸反应，该反应时间长，放热剧烈，并有红棕色气体放出，毒性大，而且后处理比较复杂。
三、发明内容
本发明的目的是研制一种药物盐酸美金刚的合成工艺，以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，合成路线短，原料易得，成本低，化学反应条件温和，提高了生产工艺性能和收率，适合于工业化生产。
本发明的技术解决方案：
盐酸美金刚的合成，其特征在于；以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，甲酰胺为胺化剂进行胺化反应，生成关键中间体1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后在浓盐酸中水解，成盐，生成目标产物盐酸美金刚。
其合成路线为：
具体步骤：
A、化合物1-氯-3，5-二甲基金刚烷与甲酰胺混合摩尔比为1∶25-26，在常压下、温度为100℃-150℃的条件下反应8-10小时，反应结束后加0℃的冰水，(其量为3.5-5倍的1-氯-3，5-二甲基金刚烷)再用氯仿萃取，分离出有机相，干燥，浓缩，产生白色固体，过滤，真空干燥得化合物1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷。
B、将化合物1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷加入到浓盐酸中，加热100℃反应7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，过滤，真空干燥得盐酸美金刚。
本发明的技术解决方案还包括：
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：使用甲酰胺为胺化剂，萃取使用溶剂为氯仿。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：1-氯-3，5-二甲基金刚烷与甲酰胺的摩尔比为1∶25-26；甲酰胺即参与反应同时也是溶剂。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：使用浓盐酸水解，成盐得盐酸美金刚。
根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：其所述浓盐酸浓度为36％-38％。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将购得或者上述自制的1-氯-3，5-二甲基金刚烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL，1.25mol)混合，加热，在150℃反应8小时，后降温至室温，加入0℃的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分离出有机相，干燥，浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(10.g)。收率96％，纯度(98.85％GC)。将其加入到80mL浓度为36％-38％的浓盐酸中，加热到100℃回流7h，后反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85％GC)，总收率76.8％。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(10g，0.05mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和(51mL，1.30mol)甲酰胺混合，加热至150℃反应8小时，降温至室温，加入0℃的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95％，纯度(99.7％GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中，加热100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8％GC)总收率76.5％。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在150℃反应8小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1％，纯度(98.9％GC)。将其加入到190mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85％GC)，总收率77.6％。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在100℃反应10小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20g)。收率96％，纯度(98.％GC)。将其加入到160mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8％GC)，总收率77％。
所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：胺化反应温度为100℃-150℃之间，反应时间为6-8小时。
本发明的优点和效果：
1、本发明工艺路线的主要特点是改进了乙酰胺法，改用甲酰胺与1-氯-3，5-二甲基金刚烷反应，缩短反应时间降低反应温度，反应时间为(8-10小时)，反应温度为(100-150℃)。提供了较高的产品收率和纯度，产品收率76％以上，纯度99％以上。
2、由于本发明合成方法属于甲酰胺法，是用甲酰胺作为胺化剂生产1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后用浓盐酸水解，成盐，生成盐酸美金刚。故相比较整个工艺流程简单，生产成本较低。
3、本发明中用的原料辅料廉价易得毒性较小，操作简单。生产中可操作性强。安全简单降低了对环境污染，适合工业化大生成。并且用盐酸水解1-甲酰基-3，5-二甲基金刚烷，得盐酸美金刚过程中副产物少只生产少量甲酸，其溶于酸水中，溶于除去，故产品纯度高。胺化反应过程中有少量氯化氢气体产生，反应产物干净，副产物少。
四、具体实施方式
盐酸美金刚的合成
实施例1：
首先在市场上购得1-氯-3，5-二甲基金刚烷，(要求其GC≥98％。外观无色或淡黄色液体)或者采用自制的1-氯-3，5-二甲基金刚烷；申请人使用自制1-氯-3，5-二甲基金刚烷，其自制方法如下：
1-羟基-3，5-二甲基金刚烷的制备
取1，3-二甲基金刚烷250g(1.52mol)于三口瓶中，接干燥管及尾气吸收装置，室温滴加溴水390mL(7.31mol)(约10-15分钟滴加完毕)，滴毕，混合物加热到90℃回流5h，冷却到室温，加入100mL乙醚萃取，用15％亚硫酸氢钠4L洗涤，分离出有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到白色固体，用石油醚洗涤，干燥得1-羟基-3，5-二甲基金刚烷(260g)纯度，纯度(99％GC)。
1-氯-3，5-二甲基金刚烷的制备
在200mL二氯甲烷中加入1-羟基-3，5-二甲基金刚烷(25g，0.139mol)，然后在室温下加入浓盐酸(130mL)，室温下搅拌15h，反应结束后，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到油状液体1-氯-3，5-二甲基金刚烷(21.6g)收率80％，纯度(98.5％GC)。
将购得或者上述自制的1-氯-3，5-二甲基金刚烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL，1.25mol)混合，加热，在150℃反应8小时，后降温至室温，加入0℃的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分离出有机相，干燥，浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(10.g)。收率96％，纯度(98.85％GC)。将其加入到80mL浓度为36％-38％的浓盐酸中，加热到100℃回流7h，后反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85％GC)，总收率76.8％。
和已有技术乙酰胺法比较：本发明总收率从70％提高到76％以上；纯度也达到99.85％，并且反应副产物少。
实施例2：
将(10g，0.05mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和(51mL，1.30mol)甲酰胺混合，加热至150℃反应8小时，降温至室温，加入0℃的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95％，纯度(99.7％GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中，加热100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8％GC)总收率76.5％。
与实施例1区别之处是胺化剂甲酰胺的量发生变化，但基本不影响其产品纯度和收率。
实施例3：
将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在150℃反应8小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1％，纯度(98.9％GC)。将其加入到190mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85％GC)，总收率77.6％。
与实施例1的区别是胺化反应条件不变，1-甲酰基3，5-二甲基金刚烷水解用浓盐酸变为其10倍量的比产品收率纯度影响不大。
实施例4：
将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在100℃反应10小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20g)收率96％，纯度(98.％GC)。将其加入到160mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8％GC)，总收率77％。
与实施例1的区别是胺化反应温度为100℃，反应时间为10小时，其它条件不变，产品收率纯度变化不大。
Claims (10)
1.盐酸美金刚的合成，其特征在于；以1-氯-3，5-二甲基金刚烷为起始原料，甲酰胺为胺化剂进行胺化反应，生成关键中间体1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷，然后再使用浓盐酸水解，成盐，生成目标产物盐酸美金刚。
其合成路线为：
具体步骤：
A、化合物1-氯-3，5-二甲基金刚烷与甲酰胺混合摩尔比为1∶25-26，在常压下、温度为100℃-150℃的条件下反应8-10小时，反应结束后加0℃的冰水，(其量为3.5-5倍的1-氯-3，5-二甲基金刚烷)。然后加氯仿萃取，分离出有机相，浓缩产生白色固体，过滤，真空干燥得化合物1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷；
B、将化合物1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷加入到浓盐酸中，加热100℃反应7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，过滤，真空干燥得盐酸美金刚。
2.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：使用甲酰胺为胺化剂，萃取使用溶剂为氯仿。
3.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：1-氯-3，5-二甲基金刚烷与甲酰胺的摩尔比为1∶25-26；甲酰胺即参与反应同时也做为溶剂。
4.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：用浓盐酸水解，成盐得盐酸美金刚。
5.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：其所述浓盐酸浓度为36％-38％。
6.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将购得或者上述自制的1-氯-3，5-二甲基金刚烷(取10g，0.050mol)和甲酰胺(50mL，1.25mo l)混合，加热，在150℃反应8小时，后降温至室温，加入0℃的冰水30ml，然后加入70mL氯仿萃取，分离出有机相，干燥，浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(10.g )。收率96％，纯度(98.85％GC)。将其加入到80mL浓度为36％-38％的浓盐酸中，加热到100℃回流7h，后反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.4g)纯度(99.85％GC)，总收率76.8％。
7.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(10g，0.05mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和(51mL，1.30mol)甲酰胺混合，加热至150℃反应8小时，降温至室温，加入0℃的冰水30ml，氯仿70mL，萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩产生白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(9.9g)。收率95％，纯度(99.7％GC)。将其继续加入到80mL浓盐酸中，加热100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(8.3g)纯度(99.8％GC)总收率76.5％。
8.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在150℃反应8小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20.2g)。收率97.1％，纯度(98.9％GC)。将其加入到190mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.85％GC)，总收率77.6％。
9.根据权利要求1所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：将(20g，0.10mol)1-氯-3，5-二甲基金刚烷和甲酰胺(100mL，2.50mol)混合，加热，在100℃反应10小时，后加入0℃的冰水70ml，氯仿100mL萃取，分离出有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体，真空35℃干燥得1-甲酰胺基-3，5-二甲基金刚烷(20g)。收率96％，纯度(98.％GC)。将其加入到160mL浓盐酸中，加热到100℃回流7h，反应溶液冷却，室温搅拌2h，有白色固体产生，抽滤，真空50℃干燥得盐酸美金刚(16.8g)纯度(99.8％GC)，总收率77％。
10.根据权利要求1或9所述盐酸美金刚的合成，其特征在于：胺化反应温度为100℃-150℃之间，反应时间为6-8小时。
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| JAMBULA MUKUNDA REDDY等: "An Improved Synthesis of Memantine Hydrochloride: Anti-Alzheimer’s Drug", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
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