CN104341309A - 一种盐酸美金刚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸美金刚的合成方法，将式（II）化合物在氢氧化钾的醇溶液中加热，与氯化氢成盐得到化合物（I）。该方法收率达到90%，纯度达到99.9%（GC），能源消耗低，反应溶剂精馏回收，避免了环境污染，是一种绿色制备盐酸美金刚的工艺。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸美金刚的合成方法，特别是碱解法高收率制备盐酸美金刚的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
阿尔茨海默氏症（AD）是一种神经退行性疾病，又称早老性痴呆症，发病机制尚不明确，是老年人的常见病。这种疾病对老年人的记忆、定位、判断和推理产生影响，是其表现出记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等临床症状。该类疾病发病后l0～20年因并发症而死亡，严重影响了人类生命后期的生活质量。
盐酸美金刚因对 N-甲基-D-天冬氨酸受体具有非竞争性的拮抗作用，临床用于治疗中重度阿尔茨海默氏症（AD）。随着社会的发展，人口老龄化速度的加快，阿尔茨海默氏症的发病率逐年提升，发病形势十分严峻，因此，高收率的制备盐酸美金刚具有广泛的经济效益和社会效应。
盐酸美金刚工业化生产常用的合成路线由卤化、Ritter 反应、水解（醇解）和成盐四步反应组成。常用盐酸水解成盐得到盐酸美金刚粗品，但酸解需要较高的反应温度和较长的反应时间，能耗大，收率不高。
任会学（Scheme 1），周杏琴（Scheme 2）等以醇做溶剂，NaOH碱解合成金刚胺，该方法提高了水解的收率，降低了污染，但反应时间长，反应温度高，对设备要求高，能源消耗大，不适宜工业化生产。
Scheme 1
Scheme 2
发明内容
本发明目的是提供一种高收率、低能耗、低污染的水解方法，制备盐酸美金刚。
本发明提供式（I）化合物的制备方法，包括以下步骤：
（I） （II）
（a）将式（II）化合物加入到氢氧化钾的醇溶液中；
（b）加热至反应完全，降温；
（c）通入氯化氢气体；
（d）加入乙酸乙酯，抽滤得到式（I）化合物的纯品；
（e）滤液精馏回收溶剂。
本发明提供式（I）化合物的制备方法，步骤（a）中将式（II）化合物加入到氢氧化钾的醇溶液中，优选乙醇溶液。
本发明提供式（I）化合物的制备方法，步骤（a）中氢氧化钾乙醇溶液的浓度为0.1-2mol/L，优选1mol/L。
本发明还进一步提供式（I）化合物的制备方法，步骤（b）中加热至60-100℃，优选80℃，加热时间为4h。
本发明还进一步提供式（I）化合物的制备方法，步骤（b）中反应完成降温至0℃。
本发明还进一步提供式（I）化合物的制备方法，步骤（c）中0℃保温通入氯化氢气体1.5h。
本发明还进一步提供式（I）化合物的制备方法，步骤（d）中加入乙醇5倍量体积的乙酸乙酯，0℃搅拌1h，过滤，烘干得到式（I）化合物。
本发明还进一步提供式（I）化合物制备过程的溶剂回收，节约生产成本。
本发明的优点和效果是：
1、通过氢氧化钾的乙醇溶液进行水解，反应温度低，收率高，降低了生产成本；
2、 通入氯化氢气体成盐后，加入乙酸乙酯重结晶，既保证了产品的质量，也提高了产品的收率，并通过溶剂的精馏回收溶剂，保证了工艺的绿色环保。
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例：盐酸美金刚的合成
90g 1-甲酰胺基-3,5-二甲基金刚烷（式II化合物）加入至含1M氢氧化钾乙醇溶液900ml的四口瓶中，搅拌，升温至80℃，料液变澄清，继续保温反应4h，停止反应。降温至0℃，通入氯化氢气体1.5h，有白色固体析出，加入9L乙酸乙酯，0℃保温1h，过滤，滤饼烘干得到白色固体式（I）化合物84.4g，收率90%，纯度99.9%（GC）。
Claims (8)
1.一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（I） （II）
（a）将式（II）化合物加入到氢氧化钾的醇溶液中；
（b）加热至反应完全，降温；
（c）通入氯化氢气体；
（d）加入乙酸乙酯，抽滤得到式（I）化合物的纯品；
（e）滤液精馏回收溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（a）中氢氧化钾的醇溶液为氢氧化钾的甲醇、乙醇、异丙醇溶液，优选氢氧化钾的乙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（a）中氢氧化钾的醇溶液浓度为0.1mol/L-2mol/L，优选1mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（b）中加热温度为60-100℃，优选80℃。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（b）中降温至-10℃-10℃，优选0℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（c）中通入氯化氢气体的时间为1-2h，优选1.5h。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（d）中加入乙酸乙酯的量为氢氧化钾醇溶液的5-10倍，优选5倍。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸美金刚（式I化合物）的合成方法，其特征在于步骤（e）中对滤液进行精馏回收溶剂。
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Citations (3)
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| US20110288336A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-11-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method for producing memantine |
| CN102531919A (zh) * | 2011-11-09 | 2012-07-04 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种盐酸美金刚的制备方法 |
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2013
- 2013-07-30 CN CN201310324783.4A patent/CN104341309A/zh active Pending
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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