CN103923040A - 一种制备呋喃肟酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备呋喃肟酸的方法，（1）将2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、盐酸混合发生肟化反应生成酮肟，酮肟在BrΦnsted酸离子液体催化剂催化下发生Beckmann重排反应生成酰胺，酰胺酸性条件下水解、分离提纯得到2-氧代-2-呋喃基乙酸；（2）将2-氧代-2-呋喃基乙酸在溶剂中的酸性条件（pH值2.0～6.0）下与甲氧胺盐酸盐反应，分离、提纯得到呋喃肟酸。本发明产品收率高，反应步骤少，无“三废”污染产生。

Description

一种制备呋喃肟酸的方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成方法，特别涉及一种制备呋喃肟酸的方法，属于化学合成技术领域。 
背景技术
呋喃肟酸，化学名称是（(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亚胺基乙酸），它是重要的医药中间体。主要用作生产第三代头孢类抗生素-头孢呋辛酸的应用。其在制备头孢呋辛酸的应用中原主要以呋喃肟酸胺盐的形式进行使用。其传统的制备工艺主要是2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧基胺发生肟化反应制得。室温下,2-氧代-2-呋喃基乙酸用50%乙醇作溶剂与甲氧基胺反应生成呋喃肟酸，收率仅为61%。由于呋喃肟酸熔点较低，酸性强，晶形不好，在生产、存放及使用过程中易吸潮结块，特别是在制备过程中不易纯化，需要使用毒性大的苯作溶剂进行精制，因此开发环保高效的工艺意义重大。 
合成呋喃肟酸的关键是合成主要原料2-氧代-2-呋喃基乙酸,目前多数企业采用以2-乙酰基呋喃为原料，经肟化、重排、水解多个步骤来制备2-氧代-2-呋喃基乙酸。主要的三条合成路线如下所示: 
(1)以2-呋喃乙酸为原料,经氯代、氰代、水解、肟化制备2-氧代-2-呋喃基乙酸反应路线； 
(2)以乙酰呋喃为原料经羟醛缩合、氧化合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的路线； 
(3)以1-(2-呋喃基)-2-硝基乙醇为原料,在乙醇和甲醇的混合溶剂中利用铜盐做催化剂氧化合成而得2-氧代-2-呋喃基乙酸的反应路线。 
路线(1)使用强腐蚀性的氯化亚砜和剧毒的氰化物，不适合工业化生产；路线(2)和路线(3)都因反应条件较难实现，收率都较低。 
发明内容
本发明的目的是克服上述不足而提供一种制备呋喃肟酸的方法，反应简洁、污染小、收率高。 
本发明采取的技术方案为： 
一种制备呋喃肟酸的方法，包括步骤如下： 
（1）将2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、盐酸在水中混合发生肟化反应生成酮肟，酮肟在Br Φnsted酸离子液体催化剂催化下发生Beckmann重排反应生成酰胺，酰胺酸性条件下水解、分离提纯得到2-氧代-2-呋喃基乙酸； 
（2）将2-氧代-2-呋喃基乙酸在溶剂中酸性条件下与甲氧胺盐酸盐反应，分离、提纯得到呋喃肟酸。 
上述制备呋喃肟酸的方法中： 
步骤（1）所述的2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、HCl的摩尔比为1:1～2.5:1.5～2.0，优选1:1.5:2.0。水的用量为每摩尔2-乙酰基呋喃加300-500ml水。盐酸质量浓度在30%-40%。所述的盐酸优选滴加。 
步骤（1）所述的肟化反应温度在20～50℃，反应2-6h；优选40℃反应6h，因为试验得20℃、30℃产品收率很低，温度升高反应速度加快，产品收率明显提高，由于较高温度下副反应发生几率大，反应温度优化为40℃。 
步骤（1）所述的BrΦnsted酸离子液体为咪唑型的离子液体、吡啶型的离子液体、吡咯烷型的离子液体或季膦型的离子液体。 
所述的咪唑型的离子液体为1,3-二甲基咪唑硫酸氢盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、1,3-二甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-乙烯基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-2,3-二甲基咪唑甲磺酸盐或1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐；所述的吡啶型的离子液体为1-丁基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐、N-己基-3-甲基吡啶甲磺酸盐或N-辛基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐；所述的吡咯烷型的离子液体为N-甲基-丁基吡咯烷对甲苯磺酸盐、N-甲基-乙基吡咯烷甲磺酸盐或N-甲基 -丁基吡咯烷四氟硼酸盐；所述的季膦型的离子液体为甲基三丁基膦四氟硼酸盐、丁基三苯基膦四氟硼酸盐或磺酸丁基三磺酸苯基硫酸盐。 
2-乙酰呋喃与离子液体催化剂的质量比为1:0.02～0.08。加入离子液体催化后，可明显提高产品的收率，而且可减少反应时间，提高产品的质量。2-乙酰呋喃与 离子液体的质量比例优选为1:0.05。 
步骤（1）所述的Beckmann重排反应为20～50℃反应3～7小时。 
步骤（1）所述的酸性条件下水解为用盐酸酸化水相至pH<0.5。 
步骤（2）中2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1.5，优选1：1.2。 
步骤（2）反应体系的pH值为2.0～6.0，反应温度控制40-50℃反应8-10h。 
所述的溶剂为乙醇。 
本发明的合成路线，分为两个步骤如图1、2所示，制得的呋喃肟酸产品（实施例1）的物化及波谱性质的数据如下： 
m.p.87℃～89℃;1H NMRδ:14.10(s,1H,CO2H),6.64～7.86(s,3H,呋喃2H),3.95(s,3H,CH3);IRν:3300～2500,2837(OCH3),1.732(CO2H),1.607,1.562,1.482(呋喃环)cm-1;Anal.calcd for C7H7O4N:C49.70,H4.14,N8.28;found C49.64,H4.08,N8.16。 
相关的红外光谱和1H NMR的谱图见附图3、4。 
本发明的有益效果是： 
（1）产品收率高，2-氧代-2-呋喃乙酸收率≥83%，呋喃肟酸收率≥85%； 
（2）2-氧代-2-呋喃基乙酸的合成过程将肟化反应与Beckmann重排反应以及最后酸化水解反应的三个反应步骤，用“一锅合成法”一步完成得到重要的原料2-氧代-2-呋喃基乙酸，不需要分离中间体，减少了反应步骤； 
（3）选用BrΦnsted酸离子液体做为Beckmann重排的反应催化剂，极大地提高了反应的效率，同时取代了原有的强酸催化剂，并可以重复利用，无“三废”污染产生。 
附图说明
图1合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的反应路线； 
图2制备呋喃肟酸的合成反应路线； 
图3呋喃肟酸的IR红外光谱图； 
图4呋喃肟酸1H-NMR图 
图5为图4中圆圈部分的放大图； 
图6为以2-呋喃乙酸为原料,经氯代、氰代、水解、肟化制备2-氧代-2-呋喃基乙酸反应路线图； 
图7为以乙酰呋喃为原料经羟醛缩合、氧化合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的路线图； 
图8为以1-(2-呋喃基)-2-硝基乙醇为原料,在乙醇和甲醇的混合溶剂中利用铜盐做催化剂氧化合成而得2-氧代-2-呋喃基乙酸的反应路线图。 
具体实施方式
下面结合具体的实施例进一步说明。 
实施例1： 
（1）2-氧代-2-呋喃基乙酸的制备： 
110g（1.0mol,M=110g/mol）2-乙酰呋喃、400mL水、93.5g亚硝酸钠(1.5mol,M=69g/mol)加入装有搅拌器、冷凝管、温度计的三口瓶中，搅拌溶解并升温至30℃，开始滴加150g36%盐酸(M=37.5g/mol)，随着盐酸的加入，反应温度逐渐升高，冷却水冷却控制反应温度4℃，并控制3h将盐酸均匀加入反应瓶中，滴加完毕保温反应2h，此时反应液的pH值为4.0左右，加入离子液体1,3-二甲基咪唑硫酸氢盐催化剂4.4g，反应1小时，加入二氯甲烷，搅拌萃取0.5h，静置分层。蒸馏有机相回收二氯甲烷，未反应的2-乙酰呋喃可循环使用。用盐酸酸化水相至pH<0.5，加入萃取剂乙酸丁酯，分三次萃取，合并萃取剂减压蒸馏，回收乙酸乙丁得粗产品。 
上述粗品中加入二氯甲烷，加热溶解后加入活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液经冷却析出结晶，过滤、真空干燥，得2-氧代-2-呋喃乙酸，为无色或浅黄色结晶，产品收率84.8%。 
（2）呋喃肟酸—（(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亚胺基乙酸）的合成 
将70g(0.5mol)2-氧代-2-呋喃基乙酸（M=140g/mol）、500mL乙醇加入反应瓶中，搅拌溶解后加入50.1g(0.6mol)甲氧胺盐酸盐(M=83.5g/mol)，搅拌溶解，滴加300mL15%氢氧化钠溶液，反应温度控制40℃左右，约8h滴完，再保温反应2h，此时反应液的pH为6.0左右。反应液减压蒸馏回收乙醇后用盐酸酸化至pH≤1.0，至无油状物析出为止。再用乙酸丁酯分三次萃取，合并萃取液减压蒸馏回收乙酸丁酯得粗品。粗品中加入甲苯,加热溶解后加入适量活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液冷却后析出结晶，过滤，真空干燥，得浅黄色结晶，HPLC测定样品纯度大于99.0%，产品收率≥86.9%。所述的萃取剂也可为:乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸己酯等。 
实施例2: 
（1）2-氧代-2-呋喃基乙酸的制备： 
110g（1.0mol,M=110g/mol）2-乙酰呋喃、400mL水、93.5g亚硝酸钠(1.5mol,M=69g/mol)加入装有搅拌器、冷凝管、温度计的三口瓶中，搅拌溶解并升温至30℃，开始滴加120g36%盐酸(1.15mol,M=37.5g/mol)，随着盐酸的加入，反应温度逐渐升高，冷却水冷却控制反应温度4℃，并控制3h将盐酸均匀加入反应瓶中，滴加完毕保温反应2h，此时反应液的pH值为4.0左右，加入离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐催化剂5.5g，反应1小时，加入二氯甲烷，搅拌萃取0.5h，静置分层。蒸馏有机相回收二氯甲烷，未反应的2-乙酰呋喃可循环使用。用盐酸酸化水相至pH<0.5，加入萃取剂乙酸乙酯，分三次萃取，合并 萃取剂减压蒸馏，回收乙酸乙丁得粗产品。 
上述粗品中加入二氯甲烷，加热溶解后加入活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液经冷却析出结晶，过滤、真空干燥，得2-氧代-2-呋喃乙酸，为无色或浅黄色结晶，产品收率83.2%。 
（2）呋喃肟酸—（(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧亚胺基乙酸）的合成 
将70g(0.5mol)2-氧代-2-呋喃基乙酸（M=140g/mol）、500mL乙醇加入反应瓶中，搅拌溶解后加入50.1g(0.6mol)甲氧胺盐酸盐(M=83.5g/mol)，搅拌溶解，滴加300mL15%氢氧化钠溶液，反应温度控制40℃左右，约8h滴完，再保温反应2h，此时反应液的pH为6.0左右。反应液减压蒸馏回收乙醇后用盐酸酸化至pH≤1.0，至无油状物析出为止。再用乙酸乙酯分三次萃取，合并萃取液减压蒸馏回收乙酸丁酯得粗品。粗品中加入甲苯，加热溶解后加入适量活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液冷却后析出结晶，过滤，真空干燥，得浅黄色结晶，HPLC测定样品纯度大于99.0%，产品收率85.7%。所述的萃取剂也可为:乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酸乙酯、丁酸己酯等。 

Claims (10)

1.一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，包括步骤如下：
（1）将2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、盐酸在水中混合发生肟化反应生成酮肟，酮肟在BrΦnsted酸离子液体催化剂催化下发生Beckmann重排反应生成酰胺，酰胺酸性条件下水解、分离提纯得到2-氧代-2-呋喃基乙酸；
（2）将2-氧代-2-呋喃基乙酸在溶剂中酸性条件下与甲氧胺盐酸盐反应，分离、提纯得到呋喃肟酸。
2.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）所述的2-乙酰基呋喃与亚硝酸钠、HCl的摩尔比为1:1～2.5:1.5～2.0。
3.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）所述的肟化反应温度在20～50℃，反应2-6h。
4.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）所述的BrΦnsted酸离子液体为咪唑型的离子液体、吡啶型的离子液体、吡咯烷型的离子液体或季膦型的离子液体。
5.根据权利要求4所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，所述的咪唑型的离子液体为1,3-二甲基咪唑硫酸氢盐、1-乙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、1,3-二甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-乙烯基-3-甲基咪唑对甲苯磺酸盐、1-乙基-2,3-二甲基咪唑甲磺酸盐或1-丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐；所述的吡啶型的离子液体为1-丁基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐、N-己基-3-甲基吡啶甲磺酸盐或N-辛基-3-甲基吡啶四氟硼酸盐；所述的吡咯烷型的离子液体为N-甲基-丁基吡咯烷对甲苯磺酸盐、N-甲基-乙基吡咯烷甲磺酸盐或N-甲基-丁基吡咯烷四氟硼酸盐；所述的季膦型的离子液体为甲基三丁基膦四氟硼酸盐、丁基三苯基膦四氟硼酸盐或磺酸丁基三磺酸苯基硫酸盐。
6.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）2-乙酰呋喃与离子液体催化剂的质量比为1:0.02～0.08。
7.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）所述的Beckmann重排反应为20～50℃反应3～7小时。
8.根据权利要求1所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（1）所述的酸性条件下水解为用盐酸酸化水相至pH<0.5。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（2）中2-氧代-2-呋喃基乙酸与甲氧胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1.5。
10.根据权利要求1-8任一项所述的一种制备呋喃肟酸的方法，其特征是，步骤（2）反应体系的pH值为2.0～6.0，反应温度控制40-50℃反应8-10h。
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