CN103467326A - 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：（1）缩合反应：丙二酸酯在非质子性有机溶剂中，在碱性条件下发生缩合反应，得到有机相油状物；（2）亚硝化及还原反应：将步骤（1）中制得的油状物溶于溶剂中，加入亚硝化试剂中进行亚硝化反应，然后加入还原试剂，反应完全后，分液浓缩得到油状产物；（3）水解反应：将步骤（2）中得到的油状产物在盐酸水溶液中水解、脱色、浓缩、分散后得到最终产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。本发明就是提供一种新的合成5-ALA的方法，选用价格低廉的丙二酸酯为起始原料，只经过缩合，亚硝化，还原保护，水解脱羧4步反应得到5-ALA，比现有的工艺路线更短，原料更便宜易得，总收率高。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法。
背景技术
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-aminolevulinic acid，简称5-ALA)，分子式C5H9NO3。5-ALA是四氢吡咯的前缀化合物，是生物体合成叶绿素、血红素、维生素B12等必不可少的物质。5-ALA作为一种环境相容性及选择性很高的新型光活化农药，可以在农业领域广泛应用。可以作为植物生长调节剂，绿色除草剂，杀虫剂。医学上5-ALA作为一种新型光动力药物，不仅用于局部或全身的皮肤癌的治疗，还可用于膀胱癌、消化道癌、肺癌等的诊断。5-ALA也是一种重要的有机合成中间体。由于其具有广泛、安全的作用效果，且天然无污染，备受国内外学者及产业界的关注，在饲料行业和化妆品行业也具有广阔的应用前景和市场开发前景。可以预测，5-ALA将来的市场需求非常巨大。
5-ALA市场前景广阔，虽结构简单，合成确不易，尤其是没有适合工业化生产的工艺，造成目前合成成本居高不下，大大限制了其在很多领域内的应用。国内外学者研究报道的合成线路很多，例如：
1.以呋喃甲胺为原料，经过还原、邻苯二甲酰胺化、钌和铑试剂催化氧化、水解后得产物5-ALA。（EP483,714）：
2.以呋喃甲胺为原料，经过邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解，最终得到产物5-ALA。（EP607，952）：
3.以丁二酸酐为原料，经过单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取代、还原后得到5-ALA。（syn.(1999,568)）:
4.以甘氨酸为原料，经过邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解后得到5-ALA。（J.CHEM.SOC.(1954，1820)）：
5.以米氏酸为起始原料，经过缩合、酯交换、亚硝化、还原保护、水解脱羧得到5-ALA。(CN101462974A)：
6.以乙酰丙酸为原料，经过溴化、叠氮化、氢解反应后，最终得到产物5-ALA。（syn.Commun.(1994,2557)）:
总结目前所报道的工艺，主要有以下缺陷：如方法1、2、3中所用试剂原料昂贵，大规模工业生产的成本较高；如方法3、5的反应步骤长，收率低，也不利于工业生产；如方法2、4，反应过程的操作条件苛刻，不易于控制，且设备要求高、投入大，工业化生产成本较高；如方法6，在反应过程中存在安全问题，安全系数低，有潜在风险。因此，行业内需要一种新的工艺路线短、生产成本低的合成5-ALA的方法。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种工艺路线短、生产成本 低的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法。
本发明的技术方案为：一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
（1）缩合反应：丙二酸酯在非质子性有机溶剂中，在碱性条件下与4-卤代乙酰乙酸酯发生缩合反应，得到有机相油状的缩合中间体；
（2）亚硝化及还原反应：将步骤（1）中制得的油状缩合中间体溶于溶剂中，加入亚硝化试剂中进行亚硝化反应，然后加入还原试剂，反应完全后，分液浓缩得到油状的中间体；
（3）水解反应：将步骤（2）中得到的油状中间体在盐酸水溶液中水解、脱色、浓缩、分散后得到最终产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
优选地，步骤（1）中所述的丙二酸酯为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
优选地，步骤（1）中所述卤代乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸甲酯或4-溴乙酰乙酸乙酯。
优选地，步骤（1）中所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，步骤（1）中所述的碱为氢化纳、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述碱在反应体系中的浓度为0.1～10mol/l。
优选地，步骤（2）中所述的亚硝化试剂为亚硝酸钠。
优选地，步骤（2）中所述的还原反应溶剂为醋酸、盐酸或碳原子数小于3的醇。
优选地，步骤（2）中所述的还原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳。
优选地，步骤（2）中所述的还原性金属粉末为铁粉或锌粉。
本发明的反应路线如下：
其中，R1或者R2为1-4个碳的烷基或者取代苄基或者苄基；X为卤素或者OTs或者OMs等较容易离去的基团。
本发明相对于现有技术的有益效果为：
1.本发明只经过缩合、亚硝化、还原保护、水解脱羧4步反应，路线短，中间产物不经纯化直接用于下步反应，操作简单，所得产品质量优异。
2.本发明选用价格低廉的丙二酸酯为起始原料，易购得，中间产物稳定，反应总收率高，有利于工业化生产。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明，并使本发明的上述优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
向1000ml四口瓶中，加入300ml甲苯，丙二酸二甲酯75g和氢化纳34g，回流20min后，于60℃滴加4-氯乙酰乙酸甲酯85g，滴加完成后，60℃保温反应20min。用盐酸调节pH=4，静置分层，有机相浓缩得油状物直接用于下一步。
将上一步反应所得油状物溶于489g醋酸中，降温至0℃-5℃,将45g亚硝 酸钠溶于76g水中，缓慢滴加到反应液中，滴毕后室温反应过夜。次日，往该反应液中加入173g醋酸酐，63.6g铁粉，在60℃下反应12h，完毕后过滤掉铁渣，减压浓缩除去醋酸，加入600g乙酸乙酯和200g水搅拌分层，分完后再用200g水洗乙酸乙酯层，20g硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得中间产物，该中间产物直接用于下一步反应。
将上一步得到的产品溶于6mol/l盐酸400g，升温回流反应15h，加入活性炭10g进行脱色，然后浓缩干，得油状物，加入乙醇分散，得到产品5-ALA66g。测得该产品5-ALA的熔点程mp：151-152℃。
实施例1的反应路线如下：
实施例2
在500ml反应瓶中，加入300ml四氢呋喃（THF）,75g丙二酸二乙酯，28g氢化钠，回流30min，于60℃加入4-溴乙酰乙酸乙酯98g，60℃反应20min，反应完毕后用盐酸调节pH=4，静置分层，有机相浓缩得油状物直接用于下一步。
将上一步产品溶于500g乙酸中，37g亚硝酸钠的水溶液于0-5℃滴入其中，滴毕后反应12h，反应完毕后，往其中加入92g锌粉，144g醋酸酐，保持温度20-30℃，加毕后反应24h，过滤掉锌渣，浓缩掉醋酸，往其中加入200g水和600g二氯甲烷，分层，再用200g水洗涤二氯甲烷层，浓缩得油状物，留待下一 步使用。
将上一步所得产物溶于6mol/l盐酸500g，回流过夜，活性炭脱色，浓缩干，乙醇分散得最终产品5-ALA61g。测其熔点程mp为151-152℃。核磁确证，重水为溶剂。(δ2.56t，2.65t，3.9s)
实施例2的反应路线如下：
实施例3
向1000ml四口瓶中，加入300ml二氯甲烷，丙二酸二甲酯75g和乙醇钠34g，回流20min后，于60℃滴加4-氯乙酰乙酸甲酯85g，滴加完成后，60℃保温反应20min。用盐酸调节pH=4，静置分层，有机相浓缩得油状物直接用于下一步。
将上一步反应所得油状物溶于489g盐酸中，降温至0℃-5℃,将45g亚硝酸钠溶于76g水中，缓慢滴加到反应液中，滴毕后室温反应过夜。次日，往该反应液中加入173g醋酸酐，63.6g钯碳，在60℃下反应12h，完毕后过滤掉碳渣，减压浓缩除去盐酸，加入600g乙酸乙酯和200g水搅拌分层，分完后再用200g水洗乙酸乙酯层，20g硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得中间产物，该中间产物直接用于下一步反应。
将上一步得到的产品溶于6mol/l盐酸400g，升温回流反应15h，加入活性炭10g进行脱色，然后浓缩干，得油状物，加入乙醇分散，得到产品5-ALA63.7g。测得该产品5-ALA的熔点程mp：151-152℃。
实施例3的反应路线如下：
实施例4
在500ml反应瓶中，加入300ml石油醚,75g丙二酸二乙酯，28g氢氧化钾，回流30min，于60℃加入4-溴乙酰乙酸乙酯98g，60℃反应20min，反应完毕后用盐酸调节pH=4，静置分层，有机相浓缩得油状物直接用于下一步。
将上一步产品溶于500g乙酸中，37g亚硝酸钠的水溶液于0-5℃滴入其中，滴毕后反应12h，反应完毕后，往其中加入92g锌粉，144g醋酸酐，保持温度20-30℃，加毕后反应24h，过滤掉锌渣，浓缩掉醋酸，往其中加入200g水和600g二氯甲烷，分层，再用200g水洗涤二氯甲烷层，浓缩得油状物，留待下一步使用。
将上一步所得产物溶于6mol/l盐酸500g，回流过夜，活性炭脱色，浓缩干，乙醇分散得最终产品5-ALA62.4g。测其熔点程mp为151-152℃。核磁确证，重水为溶剂。(δ2.56t，2.65t，3.9s)
实施例4的反应路线如下：
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求所界定的保护范围为准。
Claims (9)
1.一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）缩合反应：丙二酸酯在非质子性有机溶剂中，在碱性条件下与4-卤代乙酰乙酸酯发生缩合反应，得到有机相油状的缩合中间体；
（2）亚硝化及还原反应：将步骤（1）中制得的油状缩合中间体溶于溶剂中，加入亚硝化试剂中进行亚硝化反应，然后加入还原试剂，反应完全后，分液浓缩得到油状的中间体；
（3）水解反应：将步骤（2）中得到的油状中间体在盐酸水溶液中水解、脱色、浓缩、分散后得到最终产品5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的丙二酸酯为丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述卤代乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸甲酯或4-溴乙酰乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯和二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（1）中所述的碱为氢化纳、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种，所述碱在反应体系中的浓度为0.1～10mol/l。
6.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的亚硝化试剂为亚硝酸钠。
7.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的还原反应溶剂为醋酸、盐酸和碳原子数小于3的醇中的其中一种或其混合物。
8.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的还原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳。
9.根据权利要求6所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤（2）中所述的还原性金属粉末为铁粉或锌粉。
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