CN108440523A - 一种合成6-溴-3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶-2-酮的新方法 - Google Patents

一种合成6-溴-3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶-2-酮的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成6‑溴‑3,4‑二氢‑1H‑[1,8]萘啶‑2‑酮的新方法，涉及化学合成领域，采用四步合成法，运用溴素进行2‑氨基‑3‑羟甲基吡啶中苯环上的氢取代，生成2‑氨基‑3‑羟甲基‑5‑溴吡啶；随后，运用二氯亚砜中的氯取代2‑氨基‑3‑羟甲基‑5‑溴吡啶中的羟基，生成2‑氨基‑3‑甲基氯‑5‑溴吡啶盐酸盐；然后，运用丙二酸二乙酯进行2‑氨基‑3‑甲基氯‑5‑溴吡啶盐酸盐的成环反应，生成6‑溴‑3‑羧酸乙酯‑1,2,3,4‑四氢1,8‑萘啶‑2‑酮；最后，在碱性条件下使6‑溴‑3‑羧酸乙酯‑1,2,3,4‑四氢1,8‑萘啶‑2‑酮脱去羧酸乙酯基，得到终产物6‑溴‑3,4‑二氢‑1H‑[1,8]萘啶‑2‑酮。这种方法原料成本低，合成工艺简单，反应条件不苛刻，操作安全、方便且终产物收率高，适于大规模工业化生产。

Description

一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法。
背景技术
病原体的耐药性是全世界最关注的问题，尤其是随着甲氧西林金黄色葡萄球菌和万古霉素对病原体的治疗能力越来越差，使得研究抗生素耐药性成为了一项具有战略性意义的事情。研究发现,抑制病原体脂肪酸的生物合成可以有效抑制病原体的生长。目前，萘啶酮类衍生物是抑制病原体脂肪酸合成最有效的物质之一。6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮作为合成萘啶酮类衍生物最重要的中间体，其合成有很多种方法。
2003年，Mark A.Seefeld等人在文献“Indole Naphthyridinones as Inhibitorsof Bacterial Enoyl-ACP Reductases FabI and FabK”J.Med.Chem. 2003,46,1627-1635”中报道了一种以2-氨基-3-羟甲基吡啶为原料，经过四步反应得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的方法，此方法虽然简单，但在第三步成环时，由于苄溴的活性过高，导致关环时会有很多的副产物产生，且不易把控，导致6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的收率低，产生的废水量多。反应式如下：
2013年，Jun Zhou等人在文献“Rhodium(III)-Catalyzed OxidativeOlefination of Pyridines an Quinolines:Multigram-Scale Synthesis ofNaphthyridinones”Org.Lett.,Vol.15,No.13,2013”中报道了一种通过四步反应来制得6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的方法，但此方法用到的辅料价格昂贵，导致合成成本过高。反应式如下：
发明内容
本发明的目的在于：针对上述存在的问题，提供一种合成6-溴-3,4-二氢 -1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，此方法采用常见试剂，原料成本低，合成工艺短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，包括如下步骤：
S1.室温下，将2-氨基3-羟甲基吡啶加入到酸性有机溶剂中，降温至 5-10℃，在该温度下缓慢滴加溴素，滴加完毕后，保温反应2-3h，待反应完毕后，后处理，抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶；反应式为：
S2.室温下，将步骤S1中得到的2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶溶于有机溶剂中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，控制温度在15-25℃，反应2-3h；待反应结束后，直接抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐；反应式为：
S3.室温下，将氢化钠分散于溶剂中，降温至0-5℃，丙二酸二乙酯缓慢滴加到体系中，加料完毕后，保持该温度,分批将步骤S2中得到的2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐加到体系中；加料完毕后，回温到20-25℃反应6-8h，送检中控，待原料全部反应完毕后，淬灭，直接抽滤，得到6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4- 四氢1,8-萘啶-2-酮；反应式为：
S4.室温下，将步骤S3中得到的6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮和碱溶于水中，升温至100-105℃，反应2-3h，送检中控；原料全部反应完毕后，降温至20-25℃，用盐酸调至pH＝2，再次升温至100℃反应4h，待反应结束后，降温至20-25℃，用氢氧化钠调酸至pH＝6，直接将体系抽滤，得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮；反应式为:
进一步地，所述S1中所述酸性有机溶剂与2-氨基3-羟甲基吡啶的质量比为5-6:1，所述酸性有机溶剂为乙酸和丙酸中的一种；所述S1中所述2-氨基3- 羟甲基吡啶与溴素的摩尔比为1︰1.1-1.3。
具体地，所述酸性有机溶剂优选乙酸。
进一步地，所述S2中所述有机溶剂与2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶的质量比为5-6:1，所述有机溶剂为甲苯和苯中的一种；所述S2中所述2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶与二氯亚砜的摩尔比为1︰2.0-3.0。
具体地，所述有机溶剂优选甲苯。
进一步地，所述S3中所述溶剂与2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐的质量比为6-7:1，所述溶剂为二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种；所述步骤S3中所述2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐、氢化钠与丙二酸二乙酯的摩尔比为1︰4-5︰4-5。
具体地，所述溶剂优选二甲基甲酰胺。
进一步地，所述S4中所述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮与碱的摩尔比为1︰5.5-6.5，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种；所述S4 中所述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮与水的质量比为9-11:1。
具体地，所述碱优选氢氧化钠。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明采用制备6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的方法中均采用常见试剂，原料成本低，合成工艺短，收率高，无苛刻的反应条件，安全、操作方便，且对环境友好，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1
一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法：
S1.室温下，将醋酸(456g)加入到1L的三口瓶中，加入2-氨基-3-羟甲基吡啶(87g，1.0eq)，降温至5-10℃，滴加溴素(123g，1.1eq)，滴加完毕后，保持该温度，体系反应1-2h，反应结束后，将氢氧化钠水溶液加到反应体系中，搅拌数分钟后，加入亚硫酸氢钠，抽滤，将得到的滤饼再次分散在水中，加入氢氧化钠水溶液至pH＝8，再次将体系抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶，收率为63％。
S2.室温下，将2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶(50g，1.0eq)溶于甲苯(267 g)中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(73g，2.5eq)到反应体系中，滴加完毕，回温到15-25℃反应2h，待反应完毕后，直接将体系抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐，收率为95％。
S3.室温下，将氢化钠(200g，4.5eq)分散于二甲基甲酰胺(338g)中，降温至0℃，缓慢滴加丙二酸二乙酯(168g，4.8eq)，滴加完毕后，继续分批加入2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐(50g，1.0eq)，加料完毕后，反应体系回温到25℃反应6h，待原料全部反应完毕后，将反应体系加到配好的氯化铵溶液中，搅拌0.5h后，直接抽滤，得到6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8- 萘啶-2-酮，收率为100％。
S4.室温下，将上述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮(69.5 g，1.0eq)和氢氧化钠(55.8g，6.0eq)加到水中，升温至100℃反应2h。待反应结束后，降温至20-25℃，缓慢滴加2.5mol/L的盐酸至pH＝2，再次升温至 100℃反应4h，待反应结束后，降温至20-25℃，用氢氧化钠水溶液调节体系pH 至6，直接将体系抽滤，得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮，收率为64％。
实施例2
一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法：
S1.室温下，将醋酸(487.2g)加入到1L的三口瓶中，加入2-氨基-3- 羟甲基吡啶(87g，1.0eq)，降温至5-10℃，滴加溴素(123g，1.3eq)，滴加完毕后，保持该温度，体系反应1-2h，反应结束后，将氢氧化钠水溶液加到反应体系中，搅拌数分钟后，加入亚硫酸氢钠，抽滤，将得到的滤饼再次分散在水中，加入氢氧化钠水溶液至pH＝8，再次将体系抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基 -5-溴吡啶，收率为62％。
S2.室温下，将2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶(50g，1.0eq)溶于甲苯(290 g)中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(73g，3.0eq)到反应体系中，滴加完毕，回温到15-25℃反应2h，待反应完毕后，直接将体系抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐，收率为96％。
S3.室温下，将氢化钠(213g，4.8eq)分散于二甲基甲酰胺(300g)中，降温至0℃，缓慢滴加丙二酸二乙酯(157.5g，4.5eq)，滴加完毕后，继续分批加入2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐(50g，1.0eq)，加料完毕后，反应体系回温到25℃反应6h，待原料全部反应完毕后，将反应体系加到配好的氯化铵溶液中，搅拌0.5h后，直接抽滤，得到6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8- 萘啶-2-酮，收率为99％。
S4.室温下，将上述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮(69.5 g，1.0eq)和氢氧化钠(60g，6.5eq)加到水中，升温至100℃反应2h。待反应结束后，降温至20-25℃，缓慢滴加2.5mol/L的盐酸至pH＝2，再次升温至100℃反应4h，待反应结束后，降温至20-25℃，用氢氧化钠水溶液调节体系pH至6，直接将体系抽滤，得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮，收率为62％。
对比例1
一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法：
S1.室温下，将醋酸(487.2g)加入到1L的三口瓶中，加入2-氨基-3- 羟甲基吡啶(87g，1.0eq)，降温至5-10℃，滴加溴素(111.8g，1.0eq)，滴加完毕后，保持该温度，体系反应1-2h，反应结束后，将氢氧化钠水溶液加到反应体系中，搅拌数分钟后，加入亚硫酸氢钠，抽滤，将得到的滤饼再次分散在水中，加入氢氧化钠水溶液至pH＝8，再次将体系抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶，收率为50％。
S2.室温下，将2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶(50g，1.0eq)溶于甲苯(290 g)中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜(53g，1.8eq)到反应体系中，滴加完毕，回温到15-25℃反应2h，待反应完毕后，直接将体系抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐，收率为75％。
S3.室温下，将氢化钠(133g，3.0eq)分散于二甲基甲酰胺(300g)中，降温至0℃，缓慢滴加丙二酸二乙酯(105g，3.0eq)，滴加完毕后，继续分批加入2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐(50g，1.0eq)，加料完毕后，反应体系回温到25℃反应6h，待原料全部反应完毕后，将反应体系加到配好的氯化铵溶液中，搅拌0.5h后，直接抽滤，得到6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8- 萘啶-2-酮，收率为50％。
S4.室温下，将上述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮(69.5 g，1.0eq)和氢氧化钠(18.5g，2.0eq)加到水中，升温至100℃反应2h。待反应结束后，降温至20-25℃，缓慢滴加2.5mol/L的盐酸至pH＝2，再次升温至 100℃反应4h，待反应结束后，降温至20-25℃，用氢氧化钠水溶液调节体系pH 至6，直接将体系抽滤，得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮，收率为40％。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (5)

1.一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.室温下，将2-氨基3-羟甲基吡啶加入到酸性有机溶剂中，降温至5-10℃，在该温度下缓慢滴加溴素，滴加完毕后，保温反应2-3h，待反应完毕后，后处理，抽滤，得到2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶；反应式为：
S2.室温下，将步骤S1中得到的2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶溶于有机溶剂中，降温至5-10℃，缓慢滴加二氯亚砜，滴加完毕后，控制温度在15-25℃，反应2-3h；待反应结束后，直接抽滤，得到2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐；反应式为：
S3.室温下，将氢化钠分散于溶剂中，降温至0-5℃，丙二酸二乙酯缓慢滴加到体系中，加料完毕后，保持该温度,分批将步骤S2中得到的2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐加到体系中；加料完毕后，回温到20-25℃反应6-8h，送检中控，待原料全部反应完毕后，淬灭，直接抽滤，得到6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮；反应式为：
S4.室温下，将步骤S3中得到的6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮和碱溶于水中，升温至100-105℃，反应2-3h，送检中控；原料全部反应完毕后，降温至20-25℃，用盐酸调至pH＝2，再次升温至100℃反应4h，待反应结束后，降温至20-25℃，用氢氧化钠调酸至pH＝6，直接将体系抽滤，得到6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮；反应式为:
2.如权利要求1所述的一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，其特征在于，所述S1中所述酸性有机溶剂与2-氨基3-羟甲基吡啶的质量比为5-6:1，所述酸性有机溶剂为乙酸和丙酸中的一种；所述S1中所述2-氨基3-羟甲基吡啶与溴素的摩尔比为1︰1.1-1.3。
3.如权利要求1所述的一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，其特征在于，所述S2中所述有机溶剂与2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶的质量比为5-6:1，所述有机溶剂为甲苯和苯中的一种；所述S2中所述2-氨基-3-羟甲基-5-溴吡啶与二氯亚砜的摩尔比为1︰2.0-3.0。
4.如权利要求1所述的一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，其特征在于，所述S3中所述溶剂与2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐的质量比为6-7:1，所述溶剂为二甲基甲酰胺和甲苯中的至少一种；所述步骤S3中所述2-氨基-3-甲基氯-5-溴吡啶盐酸盐、氢化钠与丙二酸二乙酯的摩尔比为1︰4-5︰4-5。
5.如权利要求1所述的一种合成6-溴-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮的新方法，其特征在于，所述S4中所述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮与碱的摩尔比为1︰5.5-6.5，所述碱为氢氧化钠和氢氧化钾中的一种；所述S4中所述6-溴-3-羧酸乙酯-1,2,3,4-四氢1,8-萘啶-2-酮与水的质量比为9-11:1。
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