CN107417578B - N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-n’-取代苯基脲类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-n’-取代苯基脲类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及N‑(3,5‑二甲基金刚烷‑1‑基)‑N'‑取代苯基脲类化合物及其制备方法和用途。该类化合物具有式Ⅰ所示结构，通过大鼠的新物体辨别实验、Y迷宫实验、定位航行和空间探索实验证明该类化合物可以提高模型大鼠的形象辨别记忆、工作学习记忆、空间学习记忆能力，具有良好的抗老年痴呆的效果。
Figure DDA0001386525290000011

Description

N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N’-取代苯基脲类化合物及其 制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物，以及为活性成分的药物组合物，它们的制备方法及其在治疗阿尔茨海默病中的应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍，导致患者不能独立生活。据不完全统计，到2025年，世界范围内人老年性痴呆的患病人口将达到220万。在我国，老年痴呆症多发生于65岁以上老人，约占4％～5％，75岁以上的约占10％，85岁以上约占20％。因此，抗阿尔茨海默病药物的研究与开发已成为人们关注的热点。
然而，由于阿尔茨海默病的发病机制复杂，到目前为止，阿尔茨海默病的发病病因和机制尚未完全阐明。对阿尔茨海默病已有的治疗药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂如他克林，加兰他敏，多奈哌齐，石杉碱甲等，这些药物在一定程度上缓解了阿尔茨海默病的发病进程，并不能根治该病，同时这些药物也伴随着严重的肝毒性和胃肠反应等副作用。因此，寻找针对AD病因的新的有效治疗药物和方法，成为当今研究的热点。
本发明的N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物，通过药理活性测试，期望得到更好抗阿尔茨海默病的药物。迄今为止，还没有关于N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物治疗阿尔茨海默病的报道。本发明首次公开其治疗阿尔茨海默病以及它的制备方法和用途。
发明内容
本发明目的是提供一种N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物及其药学上可接受的盐，本发明能用于制备尔茨海默病的药物。
采用的技术方案是：
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物结构通式如下：
Figure BDA0001386525270000021
其特征在于：
式中R为：
Figure BDA0001386525270000022
Figure BDA0001386525270000031
即R为5～6元含氮杂环、氨基酸残基、取代或无取代的苯胺基，取代或无取代的芳杂环胺基。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物的合成方法，包括以下步骤：
Figure BDA0001386525270000051
反应式1为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺的合成
Figure BDA0001386525270000052
反应式2为脂肪胺系列N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物的合成方法。
Figure BDA0001386525270000053
反应式3为芳香胺系列N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物的合成方法。
具体是：
一种N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)反应式1中a的合成：
将1-溴-3,5-二甲基金刚烷，甲酰胺按1：3加入三颈瓶中，120℃下反应3h，冷却至室温，加入5倍量冷水搅拌，抽滤，用少量水分两次洗涤滤饼，干燥，得白色固体。
2)反应式1中b的合成：
将N-3,5-二甲基金刚烷基甲酰胺，浓盐酸按1：10加入到三颈瓶中，回流反应3h，冷却，溶液中有大量白色固体析出，抽滤。滤饼用少量冷水洗涤，干燥，得粗品。将上述粗品，5倍量丙酮加入到三颈瓶中，0℃下打浆3h，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤，干燥，得白色固体。
3)反应式1中C的合成：
将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐、水按1:20加入到烧杯中，搅拌溶解，向溶液中滴加5％氢氧化钠溶液，调节pH至12左右，溶液变浑浊，用5倍量环己烷分批萃取水层，合并有机相，干燥过夜，蒸干溶剂，得到白色固体。
4)反应式2中d的合成：
将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺、无水碳酸钾、干燥的二氯甲烷按1:1.5:5加入到三颈瓶中，搅拌，在0～5℃下滴加1.3倍量氯甲酸苯酯的二氯甲烷(2倍量)溶液，30min滴加完毕，转移至室温反应3h，TLC监测原料反应完全，加入水，搅拌，分出有机层，用水洗涤有机相，干燥过夜，蒸干溶剂，用1.5倍量乙醇重结晶，得白色固体，即得。
5)反应式3中e的合成：
将取代芳香胺、无水碳酸钾、干燥的二氯甲烷按1:1.5:5加入到三颈瓶中，搅拌，在0～5℃下滴加1.3倍量氯甲酸苯酯的二氯甲烷(2 倍量)溶液，滴加完毕，转移至室温反应3h，TLC监测原料反应完全，加入水，抽滤，少量二氯甲烷洗涤滤饼，干燥，得白色固体。
6)反应式3中f的合成：
将d、哌啶4-二甲氨基吡啶和乙醇按1:1.1:0.25：5加入到三颈瓶中，回流反应8h，TLC监测原料反应完全，柱层析得到白色固体。
7、反应式3中g的合成：
将e、1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺和三乙胺、干燥的四氢呋喃按1:1.1:0.25:5加入到三颈瓶中，回流反应3h，TLC监测原料反应完全，室温放置过夜，析出大量固体，抽滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，干燥，得白色固体，即得。
本发明所述的N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对模型动物表现出较好的抗阿尔茨海默病活性。
本发明具有以下优点：本发明反应过程基本上十分稳定，各步反应步骤的独立性较好，而且操作简单，原料易得，便利于工业化。改造后的N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物药理特性良好。
本发明还提供了一种含有本发明化合物为活性成分药物组合物，以及可药用的辅料、稀释剂或载体。
含有本发明化合物的药物组合物可以是常规的剂型，如片剂、胶囊剂、溶液、混悬液、糖浆剂、气溶胶等。也可以制成注射液或混悬液。该组合物可以含有5～20％(优选0.5～10％)重量的活性化合物，余量为可药用的载体、赋型剂、稀释剂、溶剂等。组合物可以通过常规方法制备。
载体为水、盐溶、醇、聚乙二醇、聚羟基乙氧基化蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素的低级烷醚、硅酸、脂肪、脂肪酸铵，脂肪酸甘油单酯和甘油二酯，季成四醇脂肪酸酯、聚氧乙烯，如硬脂酸单甘油酯或硬脂酸二甘油酯。羟基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
该药物组合物给药途径包括：口服，鼻腔，经皮给药等；或肠胃外给药，如直肠、皮下、静脉、肌肉、鼻内、眼用等。优选口服给药。
本发明的药物组合能用于治疗阿尔茨海默病，且疗效好。
附图说明
图1是Morris水迷宫示意图。
图2、图3是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Y迷宫实验进臂总次数的影响 (n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比， *P<0.05。
图4、图5是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Y迷宫实验自发交替反应率的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，#P<0.05；与模型组相比，*P<0.05。
图6、图8、图10、图11是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'- 取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠新物体辨别实验1h优先指数的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，##P <0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图7、图9、图12、图13是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N' -取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠新物体辨别实验1h辨别系数的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，## P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图14、图15是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫定向航行实验游泳速度的影响(n＝5～6，mean±SEM)。
图16、图17是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫定向航行实验逃避潜伏期的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，#P<0.05，###P<0.001；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图18、图19是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫定向航行实验游泳总路程的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，###P<0.001；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
图20、图21是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫空间探索实验目标象限游泳时间的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，###P<0.001；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图22、图23是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫空间探索实验目标象限游泳路程百分比的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，###P<0.001；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01。
图24、图25是N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物对喹啉酸损毁NBM致痴呆模型大鼠Morris水迷宫空间探索实验穿台次数的影响(n＝5～6，mean±SEM)。与假手术组相比，##P<0.01；与模型组相比，*P<0.05。
具体实施方式：
实施例1：N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-哌啶-1-甲酰胺 (ZCY-01)的合成：
于50ml三颈瓶中加d(2g,0.0067mol)、哌啶(1.0g)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)、乙醇(10ml)，回流反应8h，TLC监测原料反应完全，柱层析得到白色固体0.6g，收率29.0％。mp136.6-137.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s,6H,CH3), 1.07(s,2H,CH2),1.225-1.294(m,4H,CH2),1.35-1.40(m,4H,CH2), 1.46-1.60(m,6H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.09(s,1H,CH),3.18(t, 4H,CH2),5.55(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 291.2431[M+H]+,313.2249[M+Na]+.
实施例2：N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-吗啉-4-甲酰胺 (ZCY-02)的合成
以吗啉为原料，合成方法同(ZCY-01)，得到白色固体0.5g，收率25.6％。mp 134.8-135.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s, 6H,CH3),1.07(s,2H,CH2),1.212-1.286(m,4H,CH2), 1.500-1.590(m,4H,CH2),1.73-1.76(m,6H,CH2),1.74(s,2H,CH2), 2.04(s,1H,CH),3.17(t,4H,CH2),3.49(t,4H,CH2),5.70(s,1H, CONH)；HR-ESIMS m/z 293.2219[M+H]+,315.2018[M+Na]+.
实施例3：N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-吡咯烷-1-甲酰胺 (ZCY-03)的合成
以吡咯烷为原料，合成方法同(ZCY-01)，得到白色固体0.3g，收率16.3％。mp127.1-127.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s, 6H,CH3),1.08(s,2H,CH2),1.210-1.296(m,4H,CH2), 1.508-1.622(m,4H,CH2),1.73-1.76(m,6H,CH2),2.05(s,1H, CH),3.15(t,4H,CH2),5.02(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 299.2099[M+Na]+.
实施例4：N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-哌嗪-1-甲酰胺 (ZCY-04)的合成
以哌嗪为原料，合成方法同(ZCY-01)，得到白色固体0.5g，收率25.7％。mp 129.2-130.0℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s, 6H,CH3),1.07(s,2H,CH2),1.207-1.294(m,4H,CH2), 1.510-1.594(m,4H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.04(s,1H,CH), 2.30(s,1H,NH),2.57(t,4H,CH2),3.11(t,4H,CH2),5.55(s,1H, CONH)；HR-ESIMS m/z 292,.2380[M+H]+,314.2196[M+Na]+.
实施例5：2-(3-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)乙酸乙酯 (ZCY-05)的合成
于50ml三颈瓶中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.0g,0.0096mol)、三乙胺(1ml)、乙醇(10ml)，室温搅拌30min，加入(3,5-二甲基金刚烷基)氨基甲酸苯酯(2g,0.0067mol)、4-二甲氨基吡啶(0.1g)，回流反应12h，TLC监测原料反应完全，柱层析得到白色固体0.4g，收率19.4％。mp 104.8-105.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s,6H, CH3),1.08(s,2H,CH2),1.49(t,4H,CH2),1.67(s,2H,CH2),2.04(s, 1H,CH),3.70(d,2H,J＝6.1Hz,COCH2),4.07(q,2H,OCH2),5.02(s, 1H,CONH),5.94(t,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 331.2008[M+Na]+.
实施例6：2-(3-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)丙酸乙酯 (ZCY-06)的合成
以β-丙氨酸乙酯盐酸盐为原料，合成方法同(ZCY-05)，得到白色固体0.6g，收率27.9％。mp 100.0-101.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO -d6)δ0.83(s,6H,CH3),1.085-1.163(m,2H,CH2),1.58(s, 4H,CH2),1.76(s,2H,CH2),2.11(s,1H,CH),2.49(t,2H,CH 2),3.39(t,2H,CH2),4.13(dd,2H,OCH2)；HR-ESIMS m/z 323.2 304[M+H]+,345.2133[M+Na]+.
实施例7：(S)-2-(3-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-4-甲基戊酸乙酯(ZCY-07)的合成
以L-亮氨酸乙酯盐酸盐为原料，合成方法同(ZCY-05)，得到白色固体0.6g，收率24.6％。mp 118.1-119.3℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.79(s,6H,CH3),0.839-0.885(m,6H,CH3),1.07(s,2H,CH2), 1.48(s,4H,CH2),2.04(s,1H,CH),5.70(s,H,CONH),5.97(d, 2H,J＝8.2Hz,CONH)；HR-ESIMS m/z 365.2795[M+H]+,387.2630 [M+Na]+.
实施例8：(S)-2-(3-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)脲基)-3-羟基丙酸乙酯(ZCY-08)的合成
以L-丝氨酸乙酯盐酸盐为原料，合成方法同(ZCY-05)，得到白色固体0.5g，收率22.1％。mp 111.0-111.9℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.79(s,6H,CH3),1.07(s,2H,CH2),1.48(s,4H,CH2),1.66(s, 2H,CH2),2.04(s,1H,CH),3.52(s,1H,OH),3.68(t,1H,CH), 6.04(d,2H,CONH)；ESI-MS m/z 339.2[M+H]+.
实施例9：苯基氨基甲酸苯酯(1)中间体的合成
将苯胺(5g，0.107mol)、无水碳酸钾(11.0g，0.081mol)、干燥的二氯甲烷50ml加入到100ml三颈瓶中，搅拌，在0～5℃下滴加氯甲酸苯酯的二氯甲烷(10ml)溶液，15min滴加完毕，转移至室温反应3h，TLC监测原料反应完全，加入水，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，干燥，得白色固体7.1g，收率61.5％，mp 134.7-136.5℃。ESI-MS m/z 214.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-苯基脲(ZCY-09)的合成
于50ml三颈瓶中加入苯基氨基甲酸苯酯(1g，0.005mol)、1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺(1.1g，0.006mol)、三乙胺(1ml)、干燥的四氢呋喃(5ml)，回流反应3h，TLC监测原料反应完全，室温放置过夜，析出大量固体，抽滤，四氢呋喃洗涤滤饼，干燥，得白色固体 0.96g，收率68.6％，mp 191.0-192.7℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.235-1.336(m,4H,CH2), 1.57(t,4H,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),5.96(s,1H, CONH),6.84(t,1H,J＝7.1,Ar-H),7.18(t,2H,Ar-H),7.32(d, 2H,J＝7.5,Ar-H),8.31(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 321.1926 [M+Na]+.
实施例10：4-氟苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-氟苯胺为原料，合成方法同(1)，得灰色固体(6.5g，63.4％)。 mp 174.1-174.8℃。ESI-MS m/z 232.4[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-氟苯基)脲(ZCY-10)的合成
以4-氟苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.66g，48.5％)。mp 187.2-188.6℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.83(s,6H,CH3),1.13(s,2H,CH2),1.261-1.366(m,4H,CH2), 1.61(t,4H,J＝12.7Hz,CH2),1.80(s,2H,CH2),2.18(s,1H,CH),7.18(d,2H,J＝8.3Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J＝8.1Hz,Ar-H)； HR-ESIMS m/z 317.2023[M+H]+,339.1833[M+Na]+.
实施例11：4-氯苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-氯苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.0g，51.5％)。 mp 183.3-184.9℃。ESI-MS m/z 248.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-氯苯基)脲(ZCY-11)的合成
以4-氯苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.84g，64.6％)。mp 186.7-188.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.81(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.227-1.325(m,4H,CH2), 1.56(t,4H,J＝11.8Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.07(s,1H,CH), 6.03(s,1H,CONH),7.21(d,2H,J＝9.1Hz,Ar-H),7.35(d, 2H,J＝9.0Hz,Ar-H),8.52(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 333.1725 [M+H]+,355.1530[M+Na]+.
实施例12：4-溴苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-溴苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.1g，59.1％)。 mp 152.7-154.2℃。ESI-MS m/z 292.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-溴苯基)脲(ZCY-12)的合成
以4-溴苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.78g，60.9％)。mp 197.5-198.9℃；1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ0.84(s,6H,CH3),1.14(s,2H,CH2),1.265-1.370(m,4H,CH2), 1.69(t,4H,J＝13.4Hz,CH2),1.81(s,2H,CH2),2.13(s,1H,CH), 7.19(d,2H,J＝8.6Hz,Ar-H),7.36(d,2H,J＝8.2Hz,Ar-H)； HR-ESIMS m/z 377.1202[M+H]+.
实施例13：4-甲氧基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-甲氧基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.7g， 53.2％)。mp 152.2-153.8℃。ESI-MS m/z 244.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-甲氧基苯基)脲(ZCY-13) 的合成
以4-甲氧基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.9g，67.2％)。mp 176.5-177.9℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.226-1.328(m, 4H,CH2),1.56(t,4H,J＝13.1Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),3.67(s,3H,OCH3),5.75(s,1H,CONH),6.77(d,2H, J＝9.1Hz,Ar-H),7.21(d,2H,J＝9.1Hz,Ar-H),8.01(s,1H, CONH)；HR-ESIMS m/z 329.2223[M+H]+,351.2028[M+Na]+.
实施例14：4-甲基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.0g，57.0％)。 mp 106.3-108.1℃。ESI-MS m/z 228.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-甲基苯基)脲(ZCY-14)的合成
以4-甲基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.98g，71.0％)。mp 182.0-183.8℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.230-1.329(m, 4H,CH2),1.56(t,4H,J＝12.1Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),2.19(s,3H,CH3),5.81(s,1H,CONH),6.98(d,2H, J＝8.3Hz,Ar-H),7.19(d,2H,J＝8.5Hz,Ar-H),8.09(s,1H, CONH)；HR-ESIMS m/z 313.2289[M+H]+,335.2091[M+Na]+.
实施例15：3-甲基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.9g，55.6％)。 mp 103.3-105.2℃。ESI-MS m/z 228.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-甲基苯基)脲(ZCY-15)的合成
以3-甲基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.98g，65.2％)。mp 177.5-179.1℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.239-1.337(m, 4H,CH2),1.57(t,4H,J＝12.2Hz,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.09(s,1H,CH),2.22(s,3H,CH3),5.95(s,1H,CONH),6.67(t,1H, J＝4.6Hz,Ar-H),7.06(d,2H,J＝5.2Hz,Ar-H),7.22(s, 1H,J＝8.5Hz,Ar-H),8.24(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 313.2284[M+H]+,335.2090[M+Na]+.
实施例16：2-甲基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2-甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.5g， 51.4％)。mp 93.0-94.3℃。ESI-MS m/z 228.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2-甲基苯基)脲(ZCY-16)的合成
以2-甲基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.94g，68.1％)。mp 201.1-202.5℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.233-1.336(m, 4H,CH2),1.58(t,4H,J＝11.3Hz,CH2),1.76(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),2.13(s,3H,CH3),6.39(s,1H,CONH),6.80(t,1H, J＝7.2Hz,Ar-H),7.01-7.08(m,2H,Ar-H),7.42(s,1H,CONH), 7.83(s,1H,J＝7.9Hz,Ar-H)；HR-ESIMS m/z 313.2276[M+H]+,335.2087[M+Na]+.
实施例17：3,4-二甲氧基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3,4-二甲氧基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(4.8g， 53.4％)。mp154.1-155.9℃。ESI-MS m/z 274.4[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3，4-二甲氧基苯基)脲 (ZCY-17)的合成
以3,4-二甲氧基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.92g，69.7％)。mp 177.0-178.3℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2), 1.226-1.328(m,4H,CH2),1.56(s,4H,CH2),1.73(s,2H,CH2), 2.06(s,1H,CH),3.67(d,6H,OCH3),5.76(s,1H,CONH),6.63 (d,1H,J＝6.8Hz,Ar-H),6.77(d,1H,J＝8.6Hz,Ar-H), 7.19(s,1H,Ar-H),8.06(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 359.2322 [M+H]+,381.2134[M+Na]+
实施例18：2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2,6-二氯苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(4.5g， 52.2％)。mp 184.9-187.6℃。ESI-MS m/z 282.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2,6-二氯苯基)脲(ZCY-18) 的合成
以2,6-二氯苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.8g，61.5％)。mp 194.6-196.4℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81(s,6H,CH3),1.09(s,2H,CH2),1.222-1.323(m, 4H,CH2),1.56(s,4H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH), 6.10(s,1H,CONH),6.98(t,1H,J＝7.7Hz,Ar-H),7.45(d, 2H,J＝8.2Hz,Ar-H),7.70(s,1H,CONH)；ESI-MS m/z 367.1[M+H]+.
实施例19：4-硝基苯基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-硝基苯胺为原料，合成方法同(1)，得黄色固体(5.0g，54.0％)。 mp 163.9-165.7℃。ESI-MS m/z 259.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-硝基苯基)脲(ZCY-19)的合成
以4-硝基苯基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得黄色固体(0.82g，62.1％)。mp 182.0-182.9℃；1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83(s,6H,CH3),1.12(s,2H,CH2),1.250-1.352(m, 4H,CH2),1.59(t,4H,J＝11.8Hz,CH2),1.77(s,2H,CH2),2.10(s,1H,CH),6.20(s,1H,CONH),7.56(d,2H,J＝9.3Hz,Ar-H), 8.11(d,2H,J＝9.3Hz,Ar-H),9.23(s,1H,CONH)；HR-ESIMS m/z 344.1969[M+H]+,366.1771[M+Na]+.
实施例20：烟酸苯酯中间体的合成
以3-氨基吡啶为原料，合成方法同(1)，得白色固体(7.1g，62.1％)。 mp 160.2-162.5℃ESI-MS m/z 215.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(吡啶-3-基)脲(ZCY-20)的合成
以烟酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(1.02g， 73.9％)。mp190.0-191.5℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(s, 6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.242-1.341(m,4H,CH2),1.58(t,J ＝12.0Hz,4H,CH2),1.77(s,2H,CH2),2.09(s,1H,CH),6.04(s,1H,CONH),7.22(dd,1H,J1＝4.7Hz and J2＝8.3Hz,Ar-H), 7.83(d,1H,J＝4.5Hz,Ar-H),8.08(s,1H,CONH),8.42(d, 2H,J＝3.8Hz Ar-H)；ESI-MS m/z 300.2[M+H]+.
实施例21：吡啶甲酸苯酯中间体的合成
以2-氨基吡啶为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.8g，59.9％)。直接用于下一步反应。mp 153.1-154.9℃。ESI-MS m/z 215.2[M+H]+。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(吡啶-2-基)脲(ZCY-21)的合成
以吡啶甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体 (0.98g，71.0％)。mp180.0-181.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.234-1.349(m,4H,CH2), 1.556-1.651(m,4H,CH2),1.80(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),6.87 (d,1H,J＝4.1Hz,Ar-H),7.27(d,1H,J＝4.5Hz,Ar-H), 7.61(dd,1H,J1＝3.8Hz and J2＝8.1Hz,Ar-H),8.12(dd,1H, J1＝4.7Hz and J2＝8.3Hz,Ar-H),8.96(s,1H,CONH)；HR-ESIMSm/z 300.2078[M+H]+,322.1849[M+Na]+.
实施例22：N-(3-氟苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-氟苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.6g,65.4％)。 ESI-MS:m/z232.0[M+H]+,
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟苯基)脲(JCC-01)的合成
以N-(3-氟苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，所得粗品用5倍量甲醇重结晶得纯品白色固体(0.98g，71.6％),mp 197.8-198.9℃；ESI-MS:m/z 317.2020[M+H]+,339.1817[M+Na]+. IR(KBr):cm-13360.7,2945.4,1652.1,1226.9.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H, J＝12.23Hz,CH2),1.57(t,4H,J＝11.71Hz,CH2),1.75(s, 2H,CH2),2.08(t,1H,J＝3.20Hz,CH),5.96(s,1H,CONH), 6.65(t,1H,J＝8.35Hz,Ar-H)),6.91(d,1H,J＝7.21Hz,Ar-H), 7.20(q,1H,J＝7.34Hz,Ar-H),7.47(d,1H,J＝8.11Hz,Ar-H), 8.46(s,1H,CONH).
实施例23：N-(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-氯苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.3g,64.7％)。 ESI-MS:m/z248.0[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氯苯基)脲(JCC-02)的合成
以N-(3-氯苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.95g,70.7％)。mp 160.1-161.8℃；ESI-MS:m/z 333.1721[M+H]+,355.1525[M+Na]+.IR(KBr):cm-13339.5,2944.4, 1651.7,1224.3.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3), 1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.97Hz,CH2),1.57(t,4H, J＝11.45Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(t,1H,J＝3.13Hz, CH),5.96(s,1H,CONH),6.89(d,1H,J＝7.86Hz,Ar-H),7.05 (d,1H,J＝8.20Hz,Ar-H),7.20(t,1H,J＝8.10Hz,Ar-H), 7.66(s,1H,Ar-H),8.44(s,1H,CONH).
实施例24：N-(3-溴苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-溴苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.6g,65.4％)。 ESI-MS:m/z292.0[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-溴苯基)脲(JCC-03)的合成
以N-(3-溴苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.96g,74.1％)。mp 169.0-170.4℃；ESI-MS:m/z 377.1190[M+H]+,399.1012[M+Na]+.IR(KBr):cm-13337.2,2944.5, 1651.1,1224.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3), 1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.59Hz,CH2),1.57(t,4H, J＝11.58Hz,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.08(t,1H,J＝2.93Hz, CH),5.95(s,1H,CONH),7.02(d,2H,J＝7.73Hz,Ar-H),7.08 (d,1H,J＝8.54Hz,Ar-H)),7.14(t,1H,J＝7.79Hz,Ar-H), 7.81(s,1H,Ar-H),8.42(s,1H,CONH).
实施例25：N-(3-氰基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
将3-氰基苯胺(5g，0.107mol)、吡啶(11.0g，0.081mol)、甲苯 50ml加入到100ml三口瓶中，搅拌，在0～5℃下滴加氯甲酸苯酯的甲苯(10ml)溶液，15min滴加完毕，转移至室温反应3h，TLC监测原料反应完全，加入水，抽滤，少量甲苯洗涤滤饼，干燥，得白色固体(6.7g,66.5％)。ESI-MS:m/z 232.4[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氰基苯基)脲(JCC-04)的合成
以N-(3-氰基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.97g，71.5％)。mp 170.9-173.2℃；ESI-MS:m/z 324.2072[M+H]+,346.1876[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.40Hz, CH2),1.57(t,4H,J＝11.77Hz,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.08 (t,1H,J＝2.93Hz,CH),6.06(s,1H,CONH),7.29(d,2H,J ＝7.51Hz,Ar-H),7.39(t,1H,J＝7.65Hz,Ar-H),7.46(d,1H, J＝8.41Hz,Ar-H),7.91(s,1H,Ar-H),8.59(s,1H,CONH).
实施例26：N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-三氟甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.4g, 61.8％)。ESI-MS:m/z 282.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-三氟甲基苯基)脲(JCC-05) 的合成
以N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.98g，75.2％)。mp 73.6-75.6℃；ESI-MS:m/z 367.1970[M+H]+,389.1771[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.83Hz, CH2),1.58(s,4H,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH), 6.00(s,1H,CONH),7.18(d,2H,J＝7.61Hz,Ar-H),7.32(d, 1H,J＝8.18Hz,Ar-H),7.41(t,1H,J＝7.89Hz,Ar-H),7.99 (s,1H,Ar-H),8.60(s,1H,CONH).
实施例27：N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-甲氧基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.8g, 68.8％)。ESI-MS:m/z 244.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-甲氧基苯基)脲(JCC-06) 的合成
以N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(1.05g，77.8％)。mp 140.1-142.0℃。ESI-MS:m/z 329.2222[M+H]+,351.2020[M+Na]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.44Hz, CH2),1.56(s,4H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH), 3.68(s,3H,CH3),5.87(s,1H,CONH),6.43(dd,1H,J＝8.04 Hz,J＝8.19Hz,Ar-H),6.73(d,1H,J＝8.04Hz,Ar-H),7.07 (t,1H,J＝7.94Hz,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),8.22(s,1H, CONH).
实施例28：N-(3-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-异丙基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.8g, 61.4％)。ESI-MS:m/z 256.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-异丙基苯基)脲(JCC-07) 的合成
以N-(3-异丙基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.97g，72.7％)。mp 197.0-198.2℃；ESI-MS:m/z 341.2573[M+H]+,363.2378[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3-d6)δ 0.83(s,6H,CH3),1.12(t,2H,J＝12.62Hz,CH2),1.20(s,3H, CH3),1.22(s,3H,CH3),1.31(t,4H,J＝12.53Hz,CH2),1.63 (t,4H,J＝12.96Hz,CH2),1.82(s,2H,CH2),2.12(s,1H,CH), 2.85(t,1H,J＝6.86Hz,CH),6.51(s,1H,CONH),6.91(d,1H, J＝7.29Hz,Ar-H),7.03(d,1H,J＝7.86Hz,Ar-H),7.15(s, 1H,Ar-H),7.19(t,1H,J＝7.73Hz,Ar-H),7.21(s,1H,Ar-H).
实施例29:N-(3,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3,4-二甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.7g, 67.3％)。ESI-MS:m/z 242.0[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3,4-二甲基苯基)脲(JCC-08) 的合成
以N-(3,4-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(1.01g，74.7％)。mp 198.2-200.3℃；ESI-MS: m/z 327.2434[M+H]+,349.2216[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.82(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.42 Hz,CH2),1.56(t,4H,J＝11.42Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2), 2.07(t,1H,J＝2.84Hz,CH),2.10(s,3H,CH3),2.13(s,3H, CH3),5.80(s,1H,CONH),6.92(d,1H,J＝8.23Hz,Ar-H),6.99 (d,1H,J＝8.16Hz,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),8.02(s,1H, CONH).
实施例30:N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3,4-二氯苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.3g, 60.4％)。ESI-MS:m/z 279.8[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3,4-二氯苯基)脲(JCC-09) 的合成
以N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.99g，75.8％)。mp 215.3-215.9℃；ESI-MS: m/z 367.1319[M+H]+,389.1116[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.82(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.36 Hz,CH2),1.59(s,4H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH), 6.00(s,1H,CONH),7.11(d,1H,J＝8.80Hz,Ar-H),7.41(d, 1H,J＝8.80Hz,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),8.54(s,1H,CONH).
实施例31:N-(3-氟-4-氯苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-氟-4-氯苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.9g, 64.5％)。ESI-MS:m/z 266.0[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟-4-氯苯基)脲(JCC-10) 的合成
以N-(3-氟-4-氯苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.97g，73.5％)。mp 169.4-170.9℃；ESI-MS: m/z 351.1618[M+H]+,373.1419[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.82(s,6H,CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.79Hz, CH2),1.56(t,4H,J＝11.34Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08 (t,1H,J＝2.56Hz,CH),5.94(s,1H,CONH),7.08(m,1H,J ＝8.88Hz,Ar-H),7.23(t,1H,J＝8.88Hz,Ar-H),7.75(dd, 1H,J＝6.89Hz,J＝6.89Hz,Ar-H),8.43(s,1H,CONH).
实施例32:N-(2,6-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2,6-二甲基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体 (6.7g,67.3％)。ESI-MS:m/z 242.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2,6-二甲基苯基)脲(JCC-11) 的合成
以N-(2,6-二甲基苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.93g，68.7％)。mp 223.0-224.8℃；ESI-MS: m/z 327.2432[M+H]+,349.2207[M+Na]+.IR(KBr):cm-13364.0, 2943.1,1631.7,1233.8.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81(s,6H, CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝12.08Hz,CH2),1.52 (m,4H,J＝11.76Hz,CH2),1.73(s,2H,CH2),2.09(s,1H,CH2), 2.28(s,6H,CH3),5.59(s,1H,CONH),7.10(s,3H,Ar-H).
实施例33:N-(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2-氨基-6-甲氧基吡啶为原料，合成方法同(1)，得白色固体 (5.9g,60.0％)。ESI-MS:m/z 245.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲(JCC-12)的合成
以N-(6-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.92g，68.2％)。mp 162.4-165.1℃；ESI-MS: m/z 330.2164[M+H]+,352.1967[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ0.82(s,6H,CH3),1.11(s,2H,CH2),1.29(m,4H,J＝11.76 Hz,CH2),1.61(t,4H,J＝12.24Hz,CH2),1.79(s,2H,CH2), 2.08(s,1H,CH),3.78(s,3H,CH3),6.29(d,1H,J＝8.00Hz, Ar-H),6.86(d,1H,J＝7.81Hz,Ar-H),7.53(t,1H,J＝7.96 Hz,Ar-H),7.79(s,1H,CONH),8.89(s,1H,CONH).
实施例34:N-(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-氨基-2-甲氧基吡啶为原料，合成方法同(1)，得白色固体 (6.1g,62.0％)。ESI-MS:m/z 245.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲 (JCC-13)的合成
以N-(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.91g，67.5％)。mp 158.0-160.2℃；ESI-MS: m/z 330.2158[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(s,6H, CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝12.07Hz,CH2),1.56 (s,4H,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.08(s,1H,CH),3.77(s,3H, CH3),6.08(s,1H,CONH),6.78(d,1H,J＝5.37Hz,Ar-H),6.85 (s,1H,Ar-H),7.85(d,1H,J＝5.72Hz,Ar-H),8.62(s,1H, CONH).
实施例35:N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2-氨基-4-甲基噻唑为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.7g, 65.3％)。ESI-MS:m/z 235.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-甲基噻唑-2-基)脲 (JCC-14)的合成
以N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.84g，61.6％)。mp 79.3-80.1℃；ESI-MS:m/z 320.1779[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.82(s,6H,CH3), 1.11(s,2H,CH2),1.28(m,4H,J＝11.95Hz,CH2),1.56(t,4H, J＝12.21Hz,CH2),1.75(s,2H,CH2),2.08(t,1H,J＝2.83Hz, CH),2.16(s,3H,CH3),6.35(s,1H,CONH),6.51(s,1H,CH), 9.90(s,1H,CONH).
实施例36:N-(苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以2-氨基苯并噻唑为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.6g, 62.3％)。ESI-MS:m/z 271.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(苯并噻唑-2-基)脲(JCC-15) 的合成
以N-(苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得白色固体(0.82g，62.4％)。mp>245℃；ESI-MS:m/z 356.1762[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(s,6H,CH3), 1.12(s,2H,CH2),1.30(m,4H,J＝12.13Hz,CH2),1.60(t,4H, J＝12.30Hz,CH2),1.78(s,2H,CH2),2.10(s,1H,CH),6.54 (s,1H,CONH),7.19(t,1H,J＝7.13Hz,Ar-H),7.34(t,1H, J＝7.14Hz,Ar-H),7.59(d,1H,J＝7.98Hz,Ar-H),7.84(d, 1H,J＝7.61Hz,Ar-H),10.30(s,1H,CONH).
实施例37:N-苄基氨基甲酸苯酯中间体的合成
以苄胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.4g,60.3％)。 ESI-MS:m/z 228.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N-苄基脲(JCC-16)的合成
以N-苄基氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.87g，63.3％)。mp 185.0-185.6℃；ESI-MS:m/z 313.2269 [M+H]+,335.2093[M+Na]+.IR(KBr):cm-13330.4,2943.0,1627.9, 1566.7,1236.4.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s,6H,CH3),1.08(s,2H,CH2),1.26(m,4H,J＝11.79Hz,CH2),1.52(t,4H, J＝12.23Hz,CH2),1.70(s,2H,CH2),2.05(s,1H,CH),4.13 (d,2H,J＝5.80Hz,CH2),5.64(s,1H,CONH),6.08(t,1H,J ＝5.92Hz,CONH),7.21(d,3H,J＝6.72Hz,Ar-H),7.30(t, 2H,J＝7.07Hz,Ar-H).
实施例38:N-(3-氟苄基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-氟苄胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.0g,61.2％)。 ESI-MS:m/z246.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟苄基)脲(JCC-17)的合成
以N-(3-氟苄基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.91g，67.6％)。mp 149.5-151.2℃；ESI-MS:m/z 331.2189[M+H]+,353.1987[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.80(s,6H,CH3),1.08(s,2H,CH2),1.25(m,4H,J＝11.71Hz, CH2),1.51(t,4H,J＝12.53Hz,CH2),1.69(s,2H,CH2),2.05 (s,1H,CH),4.14(d,2H,J＝5.88Hz,CH2),5.69(s,1H,CONH), 6.15(t,1H,J＝5.84Hz,CONH),7.03(m,3H,J＝7.10Hz,Ar-H),7.34(m,H,J＝7.49Hz,Ar-H).
实施例39:N-(3-氯苄基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以3-氯苄胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(5.6g,60.5％)。 ESI-MS:m/z262.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氯苄基)脲(JCC-18)的合成
以N-(3-氯苄基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同(ZCY-09)，得白色固体(0.81g，63.4％)。mp 147.5-148.6℃；ESI-MS:m/z 347.1878[M+H]+,369.1688[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.79(s,6H,CH3),1.07(s,2H,CH2),1.25(m,4H,J＝11.93Hz, CH2),1.51(t,4H,J＝12.29Hz,CH2),1.69(s,2H,CH2),2.05 (s,1H,CH),4.14(d,2H,J＝5.89Hz,CH2),5.69(s,1H,CONH) 6.16(t,1H,J＝5.91Hz,CONH),7.17(d,1H,J＝7.47Hz,Ar-H),7.26(d,2H,J＝8.77Hz,Ar-H),7.33(t,H,J＝7.59Hz,Ar-H).
实施例40:N-(4-乙氧基苯基)氨基甲酸苯酯中间体的合成
以4-乙氧基苯胺为原料，合成方法同(1)，得白色固体(6.9g, 74.2％)。ESI-MS:m/z 258.1[M+H]+.
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-乙氧基-苯基)脲(JCC-19) 的合成
以N-(4-乙氧基-苯基)氨基甲酸苯酯为原料，合成方法同 (ZCY-09)，得粉红色固体(1.0g，75.2％)。mp 189.6-190.7℃；ESI-MS: m/z 343.2369[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ0.81(s,6H, CH3),1.10(s,2H,CH2),1.28(m,7H,J＝7.02Hz,J＝12.37Hz, CH2),1.56(t,4H,J＝12.30Hz,CH2),1.74(s,2H,CH2),2.07 (t,1H,J＝2.78Hz,CH),3.93(m,2H,J＝7.02Hz,CH2),5.75 (s,1H,CONH),6.75(d,2H,J＝8.88Hz,Ar-H),7.20(d,2H, J＝8.97Hz,Ar-H).
实施例41:N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(1-(2-嘧啶基)哌嗪)脲(JCC-20)的合成
以1-(2-嘧啶基)哌嗪为原料，合成方法同(ZCY-01)，得白色固体(0.73g，59.2％)。mp 169.9-171.5℃；ESI-MS:m/z 370.2561 [M+H]+,392.2384[M+Na]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(s,6H, CH3),1.08(s,2H,CH2),1.25(m,4H,J＝11.97Hz,CH2),1.58 (m,4H,J＝11.74Hz,CH2),1.76(s,2H,CH2),2.05(s,1H,CH), 3.30(t,4H,J＝4.99Hz,CH2),3.66(t,4H,J＝4.79Hz,CH2), 5.78(s,1H,CONH),6.63(t,1H,J＝4.73Hz,Ar-H),8.35(d, 2H,J＝4.74Hz,Ar-H).
实施例42:N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲化合物抗阿尔茨海默病活性测试
1)实验材料
实验动物：SPF级的SD雄性大鼠
试剂：喹啉酸，注射用青霉素钠，水合氯醛，碘伏，火棉胶，氯化钠注射液，羧甲基纤维素钠
仪器：动物脑立体定位仪，微量进样器，万分之一天平，Morris 水迷宫视频分析系统：Y迷宫、新物体辨别装置，-80℃低温冰箱。
2)实验原理
大鼠Y迷宫实验
用自发交替反应率来反映大鼠的空间工作记忆功能。
自发交替反应率(％)＝正确交替反应次数/(进臂总次数-2)×100
大鼠新物体辨别实验
用新物体的1h优先指数和1h辨别系数反映大鼠的辨别记忆功能。
1h优先指数计算公式如下：
1h优先指数＝tB/(tA1+tB) 公式(1)
1h辨别系数计算公式如下：
1h辨别系数＝(tB-tA1)/(tA1+tB) 公式(2)
水迷宫实验
(1)定向航行实验：指标为逃避潜伏期。
(2)空间探索实验：第四象限游泳的时间、路程及穿台次数等指标。
3)实验结果
在Y迷宫实验中，各组大鼠进臂总次数未见显著性差异(见图 2～图3)，提示Meynert基底核注射喹啉酸和药物处理未对大鼠大脑皮层兴奋性产生影响。自发交替反应率结果表明，与假手术组相比，模型组大鼠自发交替反应率显著降低，提示模型组大鼠工作记忆能力下降。与模型组相比，JCC-12以及JCC-13组自发交替反应率显著增高见附图4、图5。
在新物体辨别实验中，ZCY-02显示出改善形象辨别记忆障碍的趋势，ZCY-15能显著改善痴呆模型大鼠的形象辨别记忆障碍(见图7、 8和9)。与假手术组相比，模型组大鼠1h优先指数和辨别系数显著降低；与模型组相比，JCC-02组、JCC-06组、JCC-11组以及JCC-15组大鼠1h优先指数显著增加(见图10和11)；与模型组相比，JCC-06 组、JCC-11组以及JCC-15组大鼠1h辨别系数显著增加(见图12和 13)。
水迷宫实验结果表明，各组之间游泳速度没有显著差异，可以排除游泳速度不一致对逃避潜伏期的影响(见图2-18～2-19)；与假手术组相比，模型组大鼠定向航行训练第三天、第四天、第五天的逃避潜伏期及游泳总路程均显著增加(见图2-22～2-23)，提示模型组大鼠出现空间学习记忆障碍。与模型组相比，JCC-12组大鼠第三天逃避潜伏期显著降低，JCC-05、JCC-06、JCC-11、JCC-12、JCC-15 以及JCC-16组大鼠第三天游泳总路程均显著降低；JCC-04、JCC-06、 JCC-07、JCC-09以及JCC-12组大鼠第四天逃避潜伏期显著降低， JCC-04、JCC-05、JCC-06、JCC-07、JCC-09、JCC-10、JCC-11以及 JCC-12组大鼠第四天游泳总路程均显著降低；JCC-02、JCC-04、 JCC-05、JCC-06、JCC-07、JCC-09、JCC-11以及JCC-12组大鼠第五天逃避潜伏期显著降低，JCC-02、JCC-04、JCC-05、JCC-07、JCC-09、 JCC-11、JCC-12、JCC-15以及JCC-17组大鼠第五天游泳总路程均显著降低(见图16、17和18)。
Figure BDA0001386525270000261
Figure BDA0001386525270000271
Figure BDA0001386525270000281
Figure BDA0001386525270000291
Figure BDA0001386525270000301
实施例43.N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物片剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0001386525270000302
Figure BDA0001386525270000311
工艺：
将已过100目筛的辅料与主药过60目筛混合，以95％乙醇制软材，以18目筛制粒，60℃通风干燥，以16目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，以Φ6mm浅凹冲打片。
包衣溶液的配制：在容器中加入适量的95％乙醇，开动搅拌机，将处方量的欧巴代(03B28796)固体粉末均匀的加入到旋涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时可提高转速以保持适当的旋涡，待所有的欧巴代全部加入后，降低搅拌速度，使旋涡消失，继续搅拌45min，即得。
薄膜包衣的制备：将片芯置包衣锅内，保持温度60±5℃，进行包衣，即得。
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物胶囊剂的制备
处方组成及含量：
Figure BDA0001386525270000321
工艺：
取处方量N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物，加入PEG-400、吐温-80及1,2-丙二醇，在40℃左右搅拌使药物完全溶解，冷至室温后加工成胶囊。
上述实施只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：它们选自如下化合物：
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-氟苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-溴苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-甲氧基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-甲基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-甲基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2-甲基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3,4-二甲氧基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2,6-二氯苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-硝基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(吡啶-3-基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(吡啶-2-基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-溴苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氰基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-甲氧基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-异丙基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3,4-二甲基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟-4-氯苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2,6-二甲基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(6-甲氧基吡啶-2-基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(2-甲氧基吡啶-4-基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(苯并噻唑-2-基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氟苄基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(3-氯苄基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(4-乙氧基苯基)脲
N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-(1-(2-嘧啶基)哌嗪)脲。
2.一种可用于治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：含有权利要求1中所述的N-(3,5-二甲基金刚烷-1-基)-N'-取代苯基脲类化合物及其药效学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的一种可用于治疗阿尔茨海默病的药物，其特征在于：含有0.5-20％重量的活性化合物，剂型可为片剂和胶囊剂。
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